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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.140 no.1 Santiago ene. 2012

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872012000100002 

Rev Med Chile 2012; 140: 10-18

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

 

Etiología y biomarcadores de inflamación sistémica en las exacerbaciones leves a moderadas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Etiology and biomarkers of systemic inflammation in mild to moderate COPD exacerbations

 

Fernando Saldías P.1, Orlando Díaz P1, Jorge Dreyse D.2, Aldo Gaggero B.3, Christian Sandoval A.a, Carmen Lisboa B.1

1Departamento de Enfermedades Respiratorias, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.

2Servicio de Medicina Interna, Hospital San Juan de Dios, Universidad de Chile.

3Programa de Virología. Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

aAlumno de Sexto Año de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.

Correspondencia a:


Background: The etiology of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is heterogeneous and still under discussion. Inflammation increases during exacerbation of COPD. The identification of inflammatory changes will increase our knowledge and potentially guide therapy. Aim: To identify which inflammatory parameters increase during COPD exacerbations compared to stable disease, and to compare bacterial and viral exacerbations. Material and Methods: In 85 COPD patients (45 males, mean age 68 ± 8 years, FEV1 46 ± 17% of predicted) sputum, nasopharyngeal swabs and blood samples were collected to identify the causative organism, during a mild to moderate exacerbation. Serum ultrasensitive C reactive protein (CRP), fibrinogen and interleukin 6 (IL 6), neutrophil and leukocyte counts were measured in stable conditions, during a COPD exacerbation, 15 and 30 days post exacerbation. Results: A total of 120 mild to moderate COPD exacerbations were included. In 74 (61.7%), a microbial etiology could be identified, most commonly Mycoplasma pneumoniae (15.8%), Rhinovirus (15%), Haemophilus influenzae (14.2%), Chlamydia pneumoniae (11.7%), Streptococcus pneumoniae (5.8%) and Gram negative bacilli (5.8%). Serum CRP, fibrinogen and IL 6, and neutrophil and leukocyte counts significantly increased during exacerbation and recovered at 30 days post exacerbation. Compared to viral exacerbations, bacterial aggravations were associated with a systemic inflammation of higher magnitude. Conclusions: Biomarkers of systemic inflammation increase during mild to moderate COPD exacerbations. The increase in systemic inflammation seems to be limited to exacerbations caused by bacterial infections.

Key words: C-reactive protein; Inflammation; Pulmonary disease chronic obstructive.


 

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad prevenible y tratable, con repercusión sistémica, de evolución progresiva, que se caracteriza por la presencia de obstrucción crónica al flujo aéreo, asociada a una reacción inflamatoria anómala de la vía aérea frente a partículas o gases irritantes1,2. Esta condición afecta a una fracción importante de la población chilena según el estudio PLATINO3, siendo los principales factores de riesgo el tabaquismo y la exposición a contaminantes ambientales4. Es la cuarta causa de muerte en los países desarrollados y se cree que su frecuencia y mortalidad aumentarán significativamente en los próximos años, debido a la persistencia del hábito tabáquico en los varones, a su incremento en las mujeres y a factores demográficos como el aumento de la esperanza de vida1,2,5.

La EPOC es considerada una enfermedad inflamatoria de las vías aéreas y el parénquima pulmonar, caracterizada por aumento de la cantidad de neutrófilos, macrófagos y linfocitos CD86. Existiría una relación entre la inflamación local y la gravedad de la limitación al flujo aéreo y la evolución de la enfermedad7. Además, se ha demostrado que la inflamación pulmonar se extiende a otros territorios tisulares fuera del sistema respiratorio8.

La enfermedad tiene un curso crónico, lentamente progresivo, que puede conducir a la incapacidad e incluso a la muerte9. Sobre este curso crónico aparecen episodios agudos de exacerbación, con un aumento de los síntomas habituales (disnea y limitación de la actividad física). Las exacerbaciones constituyen un problema frecuente en los pacientes con EPOC y se han asociado a disminución de la capacidad funcional, declinación acelerada de la función pulmonar, menoscabo del estado de salud y calidad de vida, siendo responsables de muchas admisiones hospitalarias, y de este modo incrementarían los costos de la atención de salud y el riesgo de muerte10-15. Las infecciones bacterianas y virales son la principal causa de las exacerbaciones de la EPOC, seguidas de la pobre adherencia al tratamiento, la contaminación ambiental, embolia pulmonar y otras causas menos prevalentes16.

La EPOC se ha asociado a un estado de inflamación sistémica con aumento de varios biomarcadores séricos, tales como la proteína C reactiva (PCR), interleuquina 6 (IL6) y factor de necrosis tumoral alfa (TNFa); los cuales no serían buenos predictores del riesgo de exacerbación17-20.

La mayoría de los estudios de etiología y evaluación de los marcadores de inflamación sistémi-ca han sido realizados en pacientes hospitalizados por exacerbaciones graves de la EPOC21-26. Sin embargo, gran parte de las exacerbaciones son manejadas en el ámbito ambulatorio debido a su bajo riesgo de complicaciones y muerte1,2. Por lo tanto, el propósito de nuestro estudio fue describir el cuadro clínico, la etiología y los cambios de algunos biomarcadores séricos de inflamación sistémica en las exacerbaciones infecciosas de la EPOC leves y moderadas de manejo ambulatorio.

Pacientes y Métodos

En una cohorte de seguimiento a tres años (enero de 2008 a diciembre de 2010) se evaluaron 85 pacientes ex-fumadores portadores de EPOC tabáquica definida de acuerdo a los criterios de GOLD1, en condiciones estables de su enfermedad y durante el primer o segundo episodio de exacerbación de manejo ambulatorio, quienes aceptaron participar en el protocolo firmando un acta de consentimiento informado aprobada por el comité de ética de nuestra institución. Los criterios de inclusión fueron ser mayores de 40 años, tener una historia de tabaquismo de 10 o más paquetes año, haber dejado de fumar por lo menos 6 meses antes y no tener alguna enfermedad que les impidiera realizar ejercicio físico o que por su gravedad no pudiera completar el período de seguimiento. Se excluyó a los pacientes con historia de asma, portadores de bronquiectasias, secuelas de tuberculosis, enfermedad neoplásica conocida o enfermedades caracterizadas por inflamación sistémica como las enfermedades colágeno vasculares.

Las exacerbaciones fueron definidas según criterios clínicos27 y el uso de recursos sanitarios, de acuerdo a la definición de Burge y Wedzicha28. Desde un punto de vista operacional, se consideró exacerbación leve a aquella tratada en el ámbito ambulatorio que requirió aumentar la terapia broncodilatadora con o sin uso de antibióticos, y exacerbación moderada a aquella que requirió tratamiento con antibióticos y corticoides sistémicos.

Evaluación microbiológica

Se realizó una evaluación microbiológica estandarizada, la cual incluyó los siguientes exámenes:

a) Muestras de expectoración para tinción de Gram y cultivo aeróbico corriente. En los pacientes que no expectoraban espontáneamente (10% de los casos) se obtuvo muestras de esputo inducido mediante nebulización de solución salina al 3% con nebulizador ultrasónico.

b) Muestras pareadas de sangre para serología (fase aguda y a los 30 días) de Mycoplasma pneumoniae (IgM por inmunofluorescencia indirecta e Ig G por técnica de ELISA; Zeus Scientific Inc; Raritan, NJ), Chlamydia pneumoniae y Chlamydia psittaci (IgM e IgG por técnica de microinmu-nofluorescencia; Vircell Inc; Granada, España).

c) Muestras de hisopado nasofaríngeo para la búsqueda de los virus influenza A y B, parainfluenza 1, 2 y 3, adenovirus, virus sincicial respiratorio y metapneumovirus.

d) Muestras de expectoración para detección de Rhinovirus humano (HRV) mediante una técnica de transcripción reversa acoplada a la reacción de polimerasa en cadena (RT-PCR), procesadas en el Programa de Virología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile.

Criterios de diagnóstico etiológico

a) Aislamiento de un patógeno respiratorio en el cultivo de expectoración concordante con la tinción de Gram. Se consideró que la muestra era de buena calidad cuando tenía menos de 10 células epiteliales y más de 25 leucocitos por campo de menor aumento y sólo éstas se sembraron para cultivo.

b) Título de inmunoglobulina M sérica > 1/10 en muestra aislada o aumento > 4 veces del título de IgG (período agudo y convalecencia) para Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci y Mycoplasma pneumoniae.

c) Inmunofluorescencia directa positiva para influenza A y B, parainfluenza 1, 2 y 3, adenovirus, virus sincicial respiratorio y metapneumovirus humano en hisopado nasofaríngeo.

d) Detección de Rhinovirus en muestra de expectoración por técnica de RT-PCR.

Evaluación de la inflamación sistémica

En un subgrupo de pacientes (n: 70) se midieron los biomarcadores de inflamación sistémica durante la fase estable de la enfermedad, al comienzo de la exacerbación, a los 15 y 30 días después de la exacerbación. Se midió la proteína C reactiva ultrasensible (PCRus) utilizando el método de inmunoensayo por nefelometría reforzado con partículas de látex (BN ProSpec analyzer, Dade-Behring®, Deerfield, IL). El nivel mínimo pesquisable fue 0,175 mg/L y el rango varió entre 0,175 y 1.100 mg/L. La interleuquina 6 sérica se determinó con el método de ELISA (Quantikine high sensitive ELISA R&D Systems, Minneapolis, MN) con límite inferior de detección de 0,039 pg/ mL. El fibrinógeno sérico se determinó empleando un analizador de coagulación con el método coagulométrico de Clauss29 en un equipo ACL 9000. El recuento absoluto de neutrófilos y linfocitos se realizó en un frotis sanguíneo con recuento celular diferencial.

Evaluación clínica y funcional

En todos los pacientes incorporados al estudio, durante la fase estable de la enfermedad, se consignó las características sociodemográficas, las comorbilidades, se evaluó la magnitud de la disnea utilizando la escala modificada del Medical Research Council del Reino Unido30 (mMRC), se registró el número de exacerbaciones en los últimos 12 meses y se realizó una espirometría antes y después de la administración de salbutamol, siguiendo las normas de las Sociedades Americana de Tórax (ATS) y Europea de Enfermedades Respiratorias (ERS)31. Los valores se expresaron utilizando los valores de referencia de Hankinson y cols32.

Durante la exacerbación, se registró los síntomas y signos, se midió la SaO2, se tomaron las muestras microbiológicas y los marcadores sistémicos de inflamación antes mencionados y se prescribió el tratamiento correspondiente. Los pacientes fueron controlados clínicamente y con pruebas funcionales a los 15 y 30 días después de la exacerbación.

Análisis estadístico

Los resultados fueron expresados como valores promedio ± desviación estándar para las variables medidas en escala numérica y en porcentaje para las medidas en escala nominal. Las variables cualitativas fueron comparadas mediante la prueba de χ2 y las variables continuas con la prueba t de Student. Para examinar la posible relación entre los biomarcadores séricos se empleó el coeficiente de correlación de Pearson. Para ello se utilizaron los programas Epi-Info 6.0 (CDC, Atlanta) y SPSS 16 (SPSS Inc., Chicago).

Resultados

Se evaluaron 85 pacientes ex-fumadores portadores de EPOC durante la fase estable y una exacerbación leve (35%) o moderada (65%) de la enfermedad. En la Tabla.1 se describen las características sociodemográficas y clínicas de los pacientes. La edad promedio de los pacientes fue 68 ± 8 años (rango: 51-85), 53% varones, 49% etapas III y IV de GOLD, 85% habían recibido la vacuna antiinfluenza y 47% la vacuna antineumocócica.

En esta cohorte de seguimiento a tres años se evaluaron 120 episodios de exacerbación de la EPOC (Tabla.1). Las principales manifestaciones clínicas durante la exacerbación fueron el aumento de la disnea (91%), tos productiva (96%), expectoración purulenta (80%), sibilancias (65%) y síntomas sugerentes de una infección viral: coriza (63%), odinofagia (37%) y mialgias (22%).

Tabla 1. Características clínicas de los pacientes atendidos por una exacerbación leve o moderada de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

Los principales microorganismos aislados fueron Mycoplasma pneumoniae (15,8%), Rhi-novirus (15%), Haemophilus influenzae (14,2%), Chlamydia pneumoniae (11,7%), Streptococcus pneumoniae (5,8%) y bacilos Gramnegativos aeróbicos (5,8%), no se logró identificar el agente causal en 38,3% de los casos (Tabla.2 y 3). El cuadro clínico fue similar en los pacientes con exacerbaciones de origen viral, bacteriano o infección mixta. En la Tabla.4 se describe el rendimiento de los exámenes microbiológicos y en la Tabla.5 el tratamiento prescripto a los pacientes exacerbados. Dos tercios de los pacientes estaban siendo tratados con agonistas β2 adrenérgicos de acción larga y corticoides inhalatorios en dosis bajas, y el 45% con anticolinérgicos de acción larga.

Tabla 2. Etiología de las exacerbaciones infecciosas de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica manejadas en el ámbito ambulatorio

Tabla 3. Etiología de las exacerbaciones leve a moderadas de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica manejadas en el ámbito ambulatorio

Tabla 4. Rendimiento diagnóstico de los exámenes microbiológicos en pacientes atendidos por una exacerbación leve a moderada de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

Tabla 5. Tratamiento de los pacientes atendidos por exacerbaciones infecciosas de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica en el ámbito ambulatorio

En el subgrupo que se midieron los marcadores de inflamación sistémica (PCRus, fibrinógeno e IL 6 séricos, recuento de leucocitos y neutrófilos), estos se elevaron significativamente durante la exacerbación y tendieron a retornar a sus valores basales a los 30 días (Tabla.6). Este aumento de los marcadores inflamatorios se observó en las infecciones bacterianas, pero no en las infecciones virales (Figura.1). Los cambios en los niveles séricos de IL 6 se correlacionaron moderadamente con los valores de PCR ultrasensible (Figura.2).

Discusión

Los hallazgos más importantes del presente estudio fueron: 1) Los principales microorganismos aislados en las exacerbaciones leve y moderadas de la EPOC de manejo ambulatorio fueron Mycoplasma pneumoniae, Rhinovirus, Haemophilus influenzae, Chlamydia pneumoniae y Streptococcus pneumoniae; 2) Los virus respiratorios fueron aislados en 22% y las bacterias clásicas en 45% de los pacientes exacerbados; 3) El cuadro clínico de la exacerbación no permitió predecir el agente causal; 4) Los biomarcadores de inflamación sistémica (PCRus, fibrinógeno e IL 6 séricos, recuento de leucocitos y neutrófilos) se elevaron en las exacerbaciones infecciosas de origen bacteriano.

Las infecciones bacterianas y virales, la contaminación ambiental y la pobre adherencia al tratamiento constituyen las principales causas de las exacerbaciones de la EPOC1,2,8-13. Similar a lo descrito en otros estudios1,14,22-27, los principales microorganismos involucrados en las exacerbaciones infecciosas de la EPOC fueron Rhinovirus, Haemophilus influenzae, bacterias atípicas, Streptococcus pneumoniae, bacilos Gramnegativos, virus influenza, parainfluenza y sincicial respiratorio. El cuadro clínico fue similar en las infecciones bacterianas, virales y de etiología desconocida. Las infecciones bacterianas se han asociado a esputo purulento y aumento de los neutrófilos en la vía aérea, retornando a la condición basal con el tratamiento antibiótico33. Sin embargo, el tratamiento antibiótico ha demostrado ser beneficioso sólo en el manejo de las exacerbaciones graves, especialmente en pacientes con EPOC avanzado y múltiples síntomas de exacerbación34.

Tabla 6. Evolución de los biomarcadores de inflamación sistémica en 70 pacientes atendidos por exacerbaciones infecciosas de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica en el ámbito ambulatorio

Figura 1. Evolución de los biomarcadores de inflamación sistémica en pacientes atendidos por exacerbaciones infecciosas virales y bacterianas de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. *p < 0,05 y ***p < 0,001 vs condición basal.

Figura 2. Correlación entre los niveles séricos de interleuquina 6 (IL 6) y proteína C reactiva ultrasensible (PCRus) en pacientes atendidos por exacerbaciones infecciosas de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica.

Las infecciones virales de la vía aérea superior pueden precipitar exacerbaciones de la EPOC, especialmente Rhinovirus, virus sincicial respiratorio y virus influenza35. El 60% de las exacerbaciones de la EPOC se asocian a síntomas de resfrío común, tales como congestión nasal, coriza y odinofagia36, los cuales estuvieron presentes en nuestros enfermos y explicarían la alta tasa de detección de Rhinovirus. Se ha planteado que las exacerbaciones virales serían de mayor gravedad y más prolongadas, afectando negativamente la calidad de vida de los enfermos37. Los pacientes con EPOC avanzado y exacerbaciones frecuentes tendrían mayor susceptibilidad a las infecciones virales por mecanismos sólo parcialmente esclarecidos. Uno de ellos sería el aumento de la expresión de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) en las células epiteliales de la vía aérea, el cual actúa como receptor de Rhinovirus, ocasionado por la infección viral mediante la activación del factor de transcripción nuclear kappa β (NF Κβ)38. Los diferentes tipos de Rhinovirus pueden ser detectados con mayor facilidad de muestras de esputo que de la vía aérea superior, lo cual pone en evidencia su rol patogénico en las infecciones del tracto respiratorio inferior39. Las infecciones virales, al igual que las bacterianas, están asociadas a aumento del recuento de neutrófilos en el esputo, sin embargo, también aumenta el número de eosinófilos en la vía aérea, lo que sugiere la participación de otros mediadores de la inflamación25.

Se estima que 25% de los pacientes hospitalizados por una exacerbación grave tendrían una coinfección entre virus y bacterias, las cuales seasociarían a cuadros de mayor severidad y estadía hospitalaria más prolongada. Así, la infección concomitante de H. influenzae y Rhinovirus se ha asociado a mayor caída del VEF1 e incremento de CXCL8 en esputo e IL 6 sérica40. En las muestras obtenidas de pacientes ambulatorios encontramos coinfección en 5% de los casos.

La inflamación es una condición patológica importante asociada a la EPOC41 y las manifestaciones clínicas de las exacerbaciones son atribuidas a un aumento de la inflamación local y sistémica gatilladas por las infecciones bacterianas o virales y estímulos no infecciosos tales como la contaminación ambiental14,17-20,35,36. Se observa un aumento en el recuento de neutrófilos, que explica el esputo purulento, y en la liberación de citoquinas proinflamatorias en la vía aérea (TNFa, IL 6, IL 8, LT B )14,42. Similar a lo descrito en nuestro estudio17-20,35, varios biomarcadores de inflamación sistémica (PCRus, fibrinógeno, TNFa, IL 6) que están discretamente elevados en pacientes con EPOC estable, se incrementan significativamente durante las exacerbaciones y tienden a retornar a la condición basal después de 2-4 semanas (Tabla.6). Se ha planteado que este incremento reflejaría la sobreproducción de citoquinas en el pulmón que pasarían a la circulación sistémica14,43. Hurst y cols44 examinaron 36 biomarcadores séricos durante los episodios de exacerbación de 90 pacientes con EPOC, encontrando que la elevación de la proteína C reactiva sérica sería el biomarcador sistémico más selectivo, aunque inespecífico, presente durante una exacerbación. Este hallazgo concuerda con la elevación significativa de la PCRus reportada en nuestro estudio.

Sin embargo, la utilidad de los biomarcadores sistémicos para predecir el riesgo de desarrollar exacerbaciones no ha sido claramente establecida y no se correlaciona con su gravedad o pronóstico14,17-20. En el estudio de Perera y cols45, la persistencia de niveles de PCR sérica elevados a las dos semanas de una exacerbación permitía predecir una nueva exacerbación, y Groenewegen y cols46 demostraron que el fibrinógeno sérico elevado es un factor de riesgo independiente de exacerbaciones en pacientes con EPOC.

En nuestro estudio, el aumento de los bio-marcadores de inflamación sistémica (PCRus, fibrinógeno e IL 6 sérica, recuento de leucocitos y neutrófilos) estuvo limitado a las exacerbaciones de origen bacteriano, lo cual ya había sido descrito por Bathoorn y cols en una cohorte similar de pacientes con exacerbaciones leves y moderadas de la EPOC de manejo ambulatorio47. De hecho, se ha planteado el uso de biomarcadores sistémicos específicos de infección bacteriana que pudieran orientar a los médicos clínicos en el uso racional de los antimicrobianos.

En resumen, en este estudio describimos el cuadro clínico y los principales agentes virales y bacterianos involucrados en las exacerbaciones leves y moderadas de la EPOC de manejo ambulatorio en nuestro medio. Las infecciones bacterianas se asociaron a elevación significativa de los biomarcadores séricos, los cuales podrían ser considerados junto a la evaluación clínica en la prescripción racional de los antibióticos en los servicios de atención primaria.

 

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Financiamiento: Proyecto Fondecyt N° 1085268.

Recibido el 16 de junio de 2011, aceptado el 21 de septiembre de 2011.

Correspondencia: Dr. Fernando Saldías Peñafiel

Departamento de Enfermedades Respiratorias Pontificia Universidad Católica de Chile Marcoleta 350, Santiago,Chile.

Teléfonos: (562) 6331541 (562) 3543242

Fax: (562) 6335255

E-mail: fsaldias@med.puc.cl

Conflicto de Intereses

FERNANDO SALDIAS PEÑAFIEL

ORLANDO DIAZ PATIÑO

JORGE DREYSE D.

ALDO GAGGERO B.

CHRISTIAN SANDOVAL A.

CARMEN LISBOA BASUALTO

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