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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.141 no.1 Santiago ene. 2013

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872013000100013 

Rev Med Chile 2013; 141: 95-103

SALUD PÚBLICA

 

Aproximación al patrón de normalidad de TSH para la población chilena según Encuesta Nacional de Salud 2009-2010

Thyroid stimulating hormone reference values derived from the 2009-2010 Chilean National Health Survey

 

Lorena Mosso1, Paula Margozzini2, Pamela Trejo1, Angélica Domínguez2, Sandra Solari3, Gonzalo Valdivia2, Eugenio Arteaga1

Escuela de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile, Chile.
1Departamento de Endocrinología.
2Departamento de Salud Pública.
3Laboratorios Clínicos.

Correspondencia a:


Background: The determination ofthyroid stimulating hormone (TSH) reference values is critical for the diagnosis ofthyroid diseases. Aim: To explore and discuss different definitions to establish TSH reference values using a Chilean national survey sample. Material and Methods: The 2009-2010 Chilean National Health Survey recruited 5,416participants between the ages of 15 and 96years, from all geographic regions of Chile, including urban and rural zones. TSH was measured in a random subsample of 2,785 adults. Median value, 2.5 and 97.5 percentiles were described in three different populations: total survey population, "disease-free population" and the "laboratory kit disease free population". Results: TSH values were higher among women, the elderly and the less educated population. The 97.5 percentile value in the disease-free population was 7.46 uUl/ml. Using this value as a cut-off, hypothyroidism prevalence would be 4.8% in Chile and estimated pharmacological treatment coverage would be 58%. When laboratory kit cut-offs are used, prevalence rises to 22% and treatment coverage drops to 12%. The 2.5 percentile value in the disease-free population was 0.83 uUl/ml, which yields an estimated hyperthyroidism prevalence of3.89%. Conclusions: Median TSH concentration values in the Chilean "disease-free population" are higher than those proposed by laboratory kits and those of developed countries. TSH values in the general population of Chile are also higher in women, the elderly and the less educated population.

(Rev Med Chile 2013; 141: 95-103).

Key words: Hypothyroidism; Thyroid gland; Thyrotropin.


La determinación de los valores normales de distintos parámetros médicos es un tema de gran discusión a nivel mundial. El rango de referencia normal de TSH no escapa a lo anterior y es crítico a la hora de determinar el estado de salud tiroideo de los individuos1.

La mayor parte de los laboratorios clínicos utiliza rangos de normalidad basados en los valores entregados por el fabricante de kit, al cual se le exige, de acuerdo a normativas internacionales como la de la National Academy of Clinical Biochemistry (NACB), incluir al menos 120 sujetos sanos para dicha estandarización2. El punto en discusión es el criterio utilizado para definir un sujeto sano, en términos de selección de la población de referencia, y el número mínimo de sujetos a analizar para ser representativo de la población estudiada.

A nivel poblacional el tema es aún más controversial. Se ha recomendado que el mejor método para definir normalidad poblacional son las encuestas nacionales de salud. Existe acuerdo de considerar normal hasta el percentil 97,5 de los sujetos sanos de referencia2. La población de referencia de la encuesta nacional de salud norteamericana (NHANES), por ejemplo, se definió como aquella población libre de antecedentes de patología tiroidea, bocio, medicamentos que alteren la función tiroidea, anticuerpos anti tiroperoxidasa (AcTPO) e hipotiroidismo o hipertiroidismo bioquímico predefinido por laboratorio; este último punto es controversial dado que establece a priori un sesgo dado por el valor previo del kit3,4.

La Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE) planteó la necesidad de utilizar un rango más estrecho de normalidad de TSH (0,3 a 3,0 uUI/mL) privilegiando valores más cercanos a la media de la población sana. A su vez, la NACB, planteó en el año 2002 la necesidad de bajar el rango superior de normalidad de TSH a 2,5 uUI/mL, correspondiente al percentil 95 de una población que consideran sana y que descarta aquellos con antecedentes personales y familiares de patología tiroidea, con AcTPO positivos y bocio palpable2.

Recientemente se ha planteado que también debiera excluirse de esta población a los que presenten alteraciones en el patrón ecográfico tiroideo, situación que haría más dificultosa la determinación de la normalidad poblacional5-7.

La discusión actual requiere de más estudios poblacionales que determinen la distribución normal de TSH en población general representativa. Hasta ahora los países en desarrollo como el nuestro han utilizado los valores entregados por los kits de laboratorio para definir normalidad de distintos parámetros. Estos kits han sido producidos en países con otras realidades sociodemográficas y de salud, y pueden no representar la nuestra.

Recientemente, se ha demostrado que los rangos de referencia de TSH de los laboratorios no reflejan necesariamente las diferencias existentes en edad, etnia, genética, influencias del ambiente y alimentación. Se ha planteado la necesidad de establecer rangos de referencia específicos para cada población y así evitar una clasificación errónea de un sujeto como enfermo o sano8-10. Un pequeño descenso del valor de corte TSH para definir hipotiroidismo sube en forma exponencial el diagnóstico de la enfermedad, con el consecuente impacto en el costo de salud11,12.

Durante los años 2009 y 2010 se desarrolló en Chile la segunda Encuesta Nacional de Salud (ENS), cuya primera versión fue realizada el año 2003. La ENS 2009-2010, constituía una inmejorable oportunidad para determinar los rangos de referencia de TSH para nuestra población y poder así determinar la prevalencia de enfermedad funcional tiroidea13, por lo que a diferencia de lo ocurrido en 2003, se logró esta vez conseguir recursos para incluir la medición de TSH en dicho estudio.

Pacientes y Métodos

La ENS 2009-2010 es un estudio de prevalencia (transversal) nacional en hogares. La muestra de 5.412 personas adultas de 15 o más años es representativa de la población general chilena (no consultante, no institucionalizada), de ambos sexos, zonas urbanas y rurales y todas las regiones de nuestro país. El estudio excluye sólo a personas menores a 15 años y mujeres embarazadas.

La muestra de hogares es aleatoria, multietápica, por conglomerados y estratificada por zona y región. Se sobre representó adicionalmente a adultos mayores, regiones distintas a la metropolitana y zonas rurales del norte para homogeneizar la precisión de los estimadores en estos grupos, aumentando la eficiencia de la muestra. Los factores de expansión utilizados en el análisis devuelven sus características originales a la muestra haciéndola representativa de adultos chilenos según las proyecciones a enero de 2010 del último Censo Nacional. Así, los resultados de un sujeto con factor de expansión igual a 300, pesan 10 veces menos que los de uno con factor de expansión 3.000.

El estudio se desarrolló en los hogares mediante la visita de un encuestador donde se seleccionó un adulto al azar al interior del hogar y se preguntó por antecedentes de salud general, diagnósticos médicos auto reportados y se aplicaron algunos cuestionarios de síntomas. En una segunda visita, una enfermera realizó mediciones antropométricas, presión arterial, pulso y toma de muestras de sangre y orina junto con la aplicación de cuestionarios específicos adicionales. De los 7.200 hogares seleccionados, 12% rechazó participar, y 16% no logró ser contactado. Todos los restantes accedieron a la visita de la enfermera y 95% de ellos aceptaron entregar una muestra de sangre y orina.

La medición de TSH se realizó en una submuestra aleatoria de 2.795 sujetos, representativa del país y de cada una de sus regiones, y cuyas características se describen en la Tabla.1; a esta población se le llamará en adelante "población total TSH".

Tabla 1. Características demográficas de la población ENS 2009-2010 y la submuestra con determinación de TSH. Chile 2009-2010

El cuestionario de tiroides está detallado en la Tabla.2. Se consideró que el sujeto no tenía antecedente de patología tiroidea si no reportaba un diagnóstico médico personal de patología tiroidea ni tratamiento farmacológico en las últimas dos semanas. A este grupo lo llamaremos en adelante "población sin antecedentes".

Tabla 2. Cuestionario sobre antecedentes de enfermedad tiroidea personal y familiar aplicado en la ENS 2009-2010. Resultados en la población total ENS 2009-10 y en la submuestra con determinación de TSH

Con el fin de comparar nuestros resultados con NHANESIII generamos un tercer grupo de análisis denominado "población de referencia de laboratorio". Este grupo se genera considerando los sujetos de la población "sin antecedentes", excluyendo todos los individuos cuya TSH estuviera por sobre o debajo del rango de referencia del kit de laboratorio utilizado (Figura.1).


Figura 1. Relación entre población total TSH, población sin antecedentes y población de referencia laboratorio.

Para la determinación de TSH se utilizó muestras de suero que fueron analizadas en forma centralizada por un único laboratorio (laboratorio central de la Pontificia Universidad Católica de Chile en Santiago) a través del ensayo electroquimioluminiscente de ROCHE cuya sensibilidad funcional es de 0,014 uUI/mL, y cuyo margen de normalidad es de 0,3 a 4,2 uUI/mL. El coeficiente de variación analítico interensayo es de 2,20% para concentraciones de 0,66 uUI/mL y de 1,99% para valores de 6,75 uUI/mL.

Según las normas internacionales, el hipertiroidismo queda definido operacionalmente como aquellos sujetos con TSH bajo el percentil 2,5 de la población; y el hipotiroidismo, por aquellos sujetos con TSH superior al percentil 97,5. Dado que está en discusión la definición de "población sana" para establecer estos límites, en nuestro estudio se calcularon estos percentiles para las tres subpoblaciones detalladas anteriormente. Se presenta la mediana de TSH, y los percentiles 2,5 y 97,5 separados por sexo y grupos etarios.

Para el cálculo de percentiles, se excluyeron los sujetos con valores de TSH considerados como outliers matemáticos (3 veces la caja intercuartil, TSH > 10,29 uUI/mL). Sin embargo, los reportes de prevalencia de patología funcional tiroidea incluyen a todos los sujetos.

Al determinar los percentiles, cuando no se obtuvo exactamente el percentil buscado, se promediaron los dos valores más cercanos.

Los resultados se presentan con sus valores expandidos, representativos de la población general chilena.

Resultados

La población general chilena reporta 5,6% de antecedentes personales de patología tiroidea y 11,5% de antecedente familiar. En cuanto a cáncer tiroideo, 0,3% reporta antecedente personal y 2,7% antecedente familiar. El 2,7% de los adultos chilenos reportan estar recibiendo fármacos por patología tiroidea (Tabla.2). Este último dato es coincidente con el análisis del módulo de medicamentos en uso actual de ENS 2009 (dato no en tabla), ya que la enfermera pudo constatar que el 2,8% de los adultos chilenos se encontraban recibiendo levotiroxina de sodio.

Los sujetos de la submuestra de TSH son representativos de la muestra total ENS en cuanto a sus antecedentes de enfermedad tiroidea (Tabla.2) y en todos los factores poblacionales, a excepción de zona urbana/rural, dado que existe una mayor proporción de sujetos de zonas urbanas en la submuestra con TSH (Tabla.1).

En la muestra de población total con TSH medida (n = 2785), 299 sujetos reportaron enfermedad personal tiroidea, por lo que la población "sin antecedentes" personales de enfermedad tiroidea se reduce a 2.496 participantes. De éstos, 502 presentaban rangos de hipotiroidismo o hipertiroidismo según el valor proporcionado por el kit de laboratorio; al excluirlos la muestra se reduce a 1.994 pacientes que constituyen nuestra tercera población de estudio llamada "referencia de laboratorio" (Figura.1).

En la Tabla.3b , se observa que, para ambos sexos, el percentil 97,5 aumenta conforme aumenta la edad. Este fenómeno es menos claro en la población total ENS (Tabla.3a) y desaparece en la población de referencia de laboratorio (Tabla.3c).

Tabla 3. Medianas y percentiles 2,5 y 97,5 de TSH (UI/ml) en población total de TSH (a), sin antecedentes tiroideos (b) y de referencia de laboratorio (c). ENS 2009-2010, Chile

Tabla 3a
Tabla 3b
Tabla 3c

La prevalencia de hipertiroidismo e hipotiroidismo para las tres poblaciones consideradas presenta valores mayores en mujeres y a mayor edad (Tabla.4 y 5, respectivamente). Estas tendencias son más puras en la población sin antecedentes tiroideos.

Tabla 4. Prevalencias de hipertiroidismo (%) según género y grupo etario, calculado de acuerdo a percentil 2,5 en diferentes subpoblaciones, ENS 2009-10

Tabla 5. Prevalencias de hipotiroidismo según género y grupo etario según percentil 97,5 extraído de diferentes subpoblaciones, ENS 2009-10

Discusión

Este es el primer estudio epidemiológico de patología tiroidea representativo de la población chilena. La población sin antecedentes de enfermedad tiroidea tiene un percentil 97,5 para TSH más alto que lo publicado para otras poblaciones como la norteamericana de NHANES3, diferencia que es más marcada en los estratos de población joven y desaparece en los mayores de 60 años (Figura.2). Sin embargo, la población "sin antecedentes" del estudio norteamericano excluía adicionalmente a personas con AcTPO positivos.


Figura 2. Percentil 97,5 TSH para los diferentes rangos de edad en las diferentes subpoblaciones de la ENS 2009-2010 Chile y en población libre de enfermedad en NHANES III, Estados Unidos de Norteamérica.

Este hallazgo obliga a analizar con más detalle si efectivamente tenemos más hipotiroidismo en Chile o si sólo nuestro punto de corte de TSH debiera ser superior al reportado por nuestro laboratorio.

Nuestra población y la norteamericana tampoco son estrictamente comparables en lo referente a otras variables que pueden afectar la distribución de TSH (nivel educacional, índice de masa corporal, presencia de dislipidemia, etc)13-16, por lo cual es razonable hacer esfuerzos por generar puntos de corte locales8.

Es especialmente notoria la gran diferencia que hemos encontrado en Chile entre el percentil 97,5 de la población sin antecedentes tiroideos en comparación con el valor máximo de normalidad en el kit de laboratorio, lo que nos hace suponer que el punto de corte chileno puede ser realmente superior al del kit. Por otra parte, el uso de los cortes del kit genera una homogeneización de las medianas por edad y sexo que no parece fisiológicamente razonable.

Al aplicar el percentil 97,5 de nuestra población sin antecedentes, sólo 4,82% de la población tendría hipotiroidismo, valor que es mucho más cercano a los reportes internacionales e implicaría aproximadamente una cobertura actual de tratamiento con levotiroxina de sodio de 58%. Por el contrario, si aplicamos el valor máximo de referencia del kit de laboratorio deberíamos aceptar una prevalencia de hipotiroidismo de 22,05% en Chile, lo que es alarmante y tiene efectos complejos para las políticas de salud ya que implicaría que la cobertura de tratamiento actual del sistema, no superaría el 12%.

En el informe técnico de la ENS se reportó una mayor prevalencia de hipotiroidismo en la población con nivel educacional más bajo, lo que merece mayor estudio en Chile. Es posible que esto se encuentre explicado por la mayor prevalencia de obesidad, factores dietéticos o ambientales13.

Los métodos de laboratorio para determinar TSH más utilizados mundialmente son los de Nichols, Delfia y Roche. Cabe destacar que la NHANES utilizó el kit Nichols3, el estudio HUNT de Finlandia utilizó el kit Delfia4 y nuestro estudio el kit Roche13.

Los fabricantes de kits de laboratorio deben cumplir con las normas de la NACB, que exige determinar el valor normal en al menos 120 sujetos voluntarios sanos, eutiroideos, sin anticuerpos antitiroideos, sin historia familiar ni personal de disfunción tiroidea ni bocio y sin uso de fármacos que pudieran interferir con la tiroides, con un intervalo de confianza de 95%2. Esta población no es representativa de la población general.

Se ha planteado que para establecer una población de referencia adecuada en patología tiroidea funcional, se debiese excluir a aquellos sujetos con presencia de AcTPO. Este es un análisis pendiente a realizar en ENS 2009, junto a la exploración del comportamiento de las medianas de TSH al excluir adicionalmente a estos sujetos positivos de la población "sin antecedentes". Sin embargo, el incluir este requisito en la definición de una población "sana" puede ser debatible17,18. La medición de AcTPO a nivel poblacional en estudios de cohorte ha demostrado ser un predictor significativo de riesgo individual de patología funcional tiroidea futura; sin embargo, su impacto poblacional es bajo ya que cerca del 60% de las personas con anticuerpos seguidas a 20 años no desarrollan hipotiroidismo3,4,8,19,20.

La elección del método más válido para establecer valores normales de laboratorio en salud es hoy un tema de creciente debate. Las alternativas fundamentales son dos. En primer lugar se encuentra el criterio estadístico, basado en la distribución y percentiles observados en una población "sana", sin embargo, este método tiene cada día más dificultades en el campo de las enfermedades crónicas ya que la multimorbilidad por estas patologías en la población general es tan alta, que la población "sana" es una minoría. Por otra parte, esta alternativa requiere de estudios locales, con puntos de corte diferenciales en distintas comunidades. En el presente estudio, se intenta avanzar en este esfuerzo, sin embargo, existe aun una segunda alternativa completamente diferente y ligada a la salud pública y los criterios de costo efectividad. Por ejemplo, se podría pensar en establecer aquel punto de corte de TSH que identifique el valor sobre el cual el tratamiento disponible le significa al paciente un beneficio en riesgo cardiovascular o calidad de vida. Es así como, por ejemplo, hay estudios que muestran que en población mayor a 85 años el hipotiroidismo subclínico puede tener un efecto protector21, u otros estudios que muestran que sobretratar a adultos mayores con hormona tiroidea no sería conveniente por el aumento del riesgo de fracturas osteoporóticas22.

En conclusión, este es el primer estudio que analiza la normalidad de los valores de TSH en Chile. A la luz de nuestros resultados se abre la perspectiva de ampliar el rango de normalidad de TSH, evitando así el sobre diagnóstico de hipotiroidismo subclínico. Aún no podemos definir con evidencia suficiente un punto de referencia para TSH que sea aplicable a nuestra población general, pero esperamos que en el futuro podremos aportar más evidencia en este sentido y poder establecer puntos de corte locales, por edad y sexo.

Agradecimientos: La ENS 2009-2010 fue financiada por el MINSAL y ejecutada por el Departamento de Salud Pública de la Pontificia Universidad Católica de Chile (PUC). La PUC recibió un aporte irrestricto y directo de Laboratorio Merk S. A. para financiar la medición de TSH en la ENS.

 

Referencias

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Financiamiento: La Encuesta Nacional de Salud fue financiada por el Ministerio de Salud de Chile; las determinaciones de TSH fueron financiadas por la Pontificia Universidad Católica de Chile, y por un aporte directo e irrestricto de Laboratorio Merck S.A.

Recibido el 25 de abril de 2012, aceptado el 8 de noviembre de 2012.

Correspondencia:

Dra. Lorena Mosso G.
Departamento de Endocrinología Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile
Lira 85, 5° piso Santiago-Chile
Teléfono: 56-02-354 3095. Fax: 056-02-638 5675.
E-mail: mosso@med.puc.cl

 

Conflictos de Intereses:

Eugenio Arteaga.

Gonzálo Valdivia.

Lorena Mosso.

Pamela Trejo.

Sandra Solari.

María Angélica Dominguez.

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