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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.141 no.3 Santiago mar. 2013

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872013000300013 

 

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Terapia endocrina neoadyuvante en cáncer de mama, una alternativa de tratamiento e investigación

Neoadyuvant endocrine therapy in breast cancer

Francisco Acevedoa, María Elisa Herrera, Jorge Madrid, César Sánchez

Departamento de Hematología-Oncología, Oncología Médica. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago. Chile.
aBecado de Subespecialidad.

Correspondencia a:


Neoadjuvant chemotherapy is an accepted strategyforpatients with locally advanced breast cáncer. This approach increases the possibilities ofconservative treatment and improves the resectability rates ofinitially unresectable tumors. In addition, preoperative systemic therapy allows the evaluation of prognostic and predictive factors, dynamically and in vivo. Since over 80% ofthese tumors express estrogen receptors (ER), endocrine therapy seems a logical treatment to employ in the neoadjuvant setting. The advent ofnew drugs that regúlate the ERfunction, along with the results of severa! clinical studies with the use of neoadjuvant endocrine therapy, support the feasibility and safety of utilizing this strategy before surgery. We herein analyze the available clinical evidence about the use of neoadjuvant therapy aiming to regúlate the activity ofthe ER. We also discuss the valué of predictive factors that could help the oncologist to select those patients most likely to benefit from this approach and the role of endocrine therapy as a research instrument.

Key words: Breast neoplasms; Chemotherapy, adjuvant; Receptors, estrogen.


El cáncer de mama (CM) es la primera causa de muerte por neoplasias en mujeres chilenas1. El amplio uso de métodos de scree-ning, con el consiguiente aumento en las tasas de diagnóstico precoz, ha mejorado su pronóstico2. Nuevos esquemas y drogas de quimioterapia (QT) citotóxica, además del uso de anticuerpos mono-clonales en tumores que expresan el receptor del factor de crecimiento epidérmico tipo 2 (HER2+), han contribuido también a esta mejoría, especialmente en tumores RE negativos y HER2+3. Sin embargo, la resistencia al tratamiento y recaídas de la enfermedad son frecuentes.

La búsqueda de mejores terapias se basa finalmente en resultados obtenidos de estudios clínicos fase III, los que comparan distintos tipos de tratamiento adyuvante (postoperatorio), teniendo como objetivo primario la sobrevida global (SG). Otra alternativa es medir los efectos de la terapia sistémica en el ámbito preoperatorio (neoadyuvancia), evaluando cambios inducidos por el tratamiento en el corto plazo sobre biomarcadores predefinidos que están relacionados con la SG. De estos, la respuesta patológica (PR) obtenida luego de terapia neoadyuvante ha sido utilizada para predecir la SG de pacientes con CM4. Varios estudios utilizando QT preoperatoria en pacientes con tumores localmente avanzados han demostrado que el tratamiento neoadyuvante aumenta la posibilidad de conservación de la mama y mejora los resultados quirúrgicos, sin detrimento en la sobrevida, en relación al tratamiento con QTposoperatoria4,6.

Dado que más del 80% de los CM expresan el receptor estrogénico (RE), tratamientos destinados a modular su actividad son parte fundamental en su manejo. La terapia endocrina (TE) adyuvante logra disminuir la recurrencia de la enfermedad y mejorar la SG de tumores RE+; parece lógico, por tanto, que la TE orientada molecularmente al RE y que ha demostrado beneficio en adyuvancia, se utilice también en el escenario preoperatorio en tumores RE+7.

El tamoxifeno fue inicialmente indicado en adultos mayores frágiles, con tumores localmente avanzados y contraindicaciones para el uso de tratamiento cito tóxico, logrando excelente respuesta clínica y baja morbilidad8. Sin embargo, 1/3 de los pacientes con tumores localizados al diagnóstico sufrirán una recurrencia de la enfermedad y hasta 50% de los pacientes con tumores avanzados RE+ serán resistentes a la TE inicial. Es necesario por tanto, descubrir nuevas formas de modulación del RE, mecanismos de resistencia y factores predictivos.

La posibilidad de PR está asociada al subtipo tumoral. Tumores RE- logran tasas de respuesta patológica completa (cPR: complete pathologic response) tras QT neoadyuvante mayores que tumores RE+, siendo esta respuesta un marcador pronóstico para tumores RE- y HER2+. Por el contrario, la frecuencia de cPR en tumores RE+ es menor al 10%, por lo que en ellos son necesarios otros marcadores9.

Revisaremos los resultados de estudios clínicos recientes utilizando TE neoadyuvante, su rol como herramienta de investigación y la determinación de factores predictivos.

Deprivación estrogénica en mujeres posmenopáusicas

La mayoría de los factores de riesgo clínico asociados al desarrollo de CM RE+ están asociados a niveles persistentemente altos de estrógenos (E2) (Tabla 1)10. Debido a esto la TE tiene como objetivo bloquear la función del RE siendo hasta el momento el tratamiento más efectivo para el CM RE+, combinando eficacia, baja toxicidad y buena calidad de vida.

Tabla 1. Factores de riesgo clásicos en cáncer de mama10

El tamoxifeno logra respuestas en hasta 80% de los pacientes con RE/RP+7. Recientemente los inhibidores de aromatasa (IA) de tercera generación han mostrado niveles de efectividad similar o superior al tamoxifeno en mujeres postmeno-páusicas; sin embargo, y a pesar de mostrar una mejoría discreta en la sobrevida libre de enfermedad, los beneficios en SG no han sido consistentes, excepto en pacientes seleccionadas de alto riesgo o con linfonodos positivo1113.

TE neoadyuvante: estudios clínicos

TE versus QT neoadyuvante

Semiglazov, en un estudio aleatorio fase II estudió el efecto de la QT (doxorrubicina y paclitaxel) versus TE (anastrozol o exemestane) neoadyuvante en 239 pacientes posmenopáusicas RE y/o RP+14. Luego de 3 meses de tratamiento la respuesta clínica, cPR y la sobrevida libre de progresión no fueron diferentes en ambas ramas. Tampoco hubo diferencias en resultados preliminares del GEICAM 2006-03 comparando QT vs TE neoadyuvante en pacientes postmenopáusicas (46% de las pacientes reclutadas), con tumores de tipo luminal definidos por inmuno-histoquímica (IHQ) (Tabla 2)15. En un análisis no planificado, tumores con Ki67 mayor al 10% presentaron mejor respuesta clínica a la QT (67% vs 42%; p = 0,07). La toxicidad grado III-IV fue significativamente mayor para el grupo que recibió QT.

Saigal y cois analizaron una cohorte de 145 pacientes postmenopáusicas con tumores RE+19. La TE neoadyuvante logró niveles de cPR similares a la QT (5% en promedio para ambas ramas), sin diferencias en el nivel de recurrencias a 49 meses.

Así, la evidencia clínica sugiere que la TE neoadyuvante no es inferior a la QT en pacientes seleccionadas, con menor toxicidad (Tabla 3).

IA versus tamoxifeno

Tras la demostración de que los IA logran mayores niveles de supresión estrogénica y mayor tasa de respuestas clínicas que el tamoxifeno, se han realizado varios estudios aleatorios en mujeres jóvenes posmenopáusicas comparando estas dos drogas (Tabla 4).

Seo y cois, en un análisis combinado de estos trabajos (1.160 pacientes), confirma que los IA obtiene mayores tasas de respuesta clínica (RR, 1,29; 95% CI, 1,14-1,47; p < 0,001), ecográfica (RR, 1,29; 95% CI, 1,10-1,51; P = 0,002) y de cirugía conservadora (RR, 1,36; 95% CI, 1,16-1,59; p<0,001)26.

Tabla 2. Subtipos moleculares en cáncer de mama16,18

Tabla 3. Estudios clínicos de neoadyuvancia. Terapia endocrina versus quimioterapia

Tabla 4. Estudios randomizados de neoadyuvancia comparando distintas terapias endocrinas

Otros estudios fase II han confirmado estos hallazgos con respuestas clínicas de 37 a 100%, sin embargo, los niveles de cPR con TE rara vez superan el 5%27~30.

Marcadores de respuesta a terapia endocrina neoadyuvante: factores predictivos

Clásicamente la elección de tratamiento sistémico en pacientes con CM no metastásico se ha basado en la evaluación de perfiles de riesgo básales, combinando factores tales como la edad, comorbilidades, TN (tamaño tumoral (T) y compromiso nodal axilar(N)), además de parámetros histopatológicos: presencia de RE y/o receptor de progesterona (RP), HER2, invasión vascular y/o linfática, y grado de diferenciación del tumor. Sin embargo, pacientes con la misma etapa según la clasificación TNM y un perfil de IHQ similar no responden uniformemente al tratamiento y cursan con variadas evoluciones a largo plazo18.

Es necesario, por tanto el descubrimiento de nuevos biomarcadores que permitan personalizar el tratamiento del CM. Estos biomarcadores (perfiles moleculares o IHQ, vías de señalización, proteínas, imágenes, etc.) pueden ser categorizados como pronósticos (Tabla 5) o predictivos (Tabla 6)18.

Analizaremos marcadores predictivos clásicos de TE, aquellos que han sido obtenidos del análisis de perfiles genéticos y del modelo de TE neoadyuvante.

Bio-marcadores clásicos en CM

Receptor estrogénico. La presencia del RE es el factor clínico-patológico más importante para predecir la respuesta a TE. El EBCTCG (Early Breast Cáncer Trialists' Collaborative Group) ha actualizado los datos de un meta-análisis que incluye 21.457 mujeres con CM precoz, provenientes de estudios aleatorios comparando el uso de tamoxifeno adyuvante por 5 años versus placebo8. Este estudio demuestra que el tamoxifeno reduce el riesgo de mortalidad en 30%, manteniendo su beneficio más allá de los 10 años desde el diagnóstico, (RR 0,70; p < 0,00001). Pacientes con tumores RE negativos no se beneficiaron del uso de TE, pero tumores con valores de RE tan bajos como 10 fmol/mg de proteína aun mostraron mejor sobrevida con el uso de TE.

Receptor de progesterona. Dado que la expresión del RP depende del RE, en pacientes con RE- y RP+ positivo, se sugiere repetir el examen y tratar del mismo modo que tumores con RE+. En el meta-análisis citado previamente el beneficio de la TE adyuvante fue similar en pacientes con RE+ versus aquellos con RE- y RP+8. Tumores RE+/ RP- pueden reflejar la activación de vías de señales de crecimiento y los IA podrían ser más efectivos que el tamoxifeno en esta población31.

HER2 neu. La presencia de HER2 es un marcador de resistencia endocrina. Pacientes tratados con IA, con tumores RE+HER2+, tienen peor evolución que aquellos RE+HER2-3,2.

KI67. La expresión de Ki67 refleja la proporción de células en proliferación. En el IMPACT, un valor elevado de Ki67 fue asociado a una peor sobrevida en tumores tratados con IA, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa21. En el BIG 1-98, el Ki67 elevado fue el único factor que predijo el beneficio de los IA por sobre el tamoxifeno12. En el mismo estudio un score compuesto que utilizó el estatus del RE, RP, HER2, grado nuclear (GN) y Ki67 fue capaz de predecir el beneficio de IA o tamoxifeno como terapia adyuvante en pacientes con CM RE+. Un análisis posterior del estudio P024, el letrozol demostró ser significativamente más efectivo que el tamoxifeno en reducir la proliferación tumoral33.

Tabla 5. Factores pronósticos en cáncer de mama18

Tabla 6. Factores predictivos en cáncer de mama18

Valor predictivo de perfiles genéticos en CM

Perou describió cuatro clases moleculares de CM, llamadas subtipos intrínsecos (Tabla 2), que se corresponden con la clasificación clínico-patológica clásica16. Utilizando diferentes métodos para el estudio y clasificación de perfiles genéticos se han definido varios perfiles de riesgo. Aunque originalmente diseñados para evaluar el pronóstico del CM, podrían también predecir la respuesta a TE.

Algunos de estos perfiles genéticos (Tabla 5) han sido validados en estudios clínicos y están disponibles comercialmente34,36. Aquellos que requieren tejido fijado en parafina son factibles de usar en la práctica clínica habitual. Uno de los más utilizados es el Oncotype DX que calcula un score de recurrencia basado en la expresión de 16 genes relacionados a CM RE+. En un análisis retrospectivo del NSABP-14, este score logró predecir la sobrevida libre de recurrencia a 10 años36.

Pacientes con score de riesgo alto cursan con un riesgo de recurrencia de 30% cuando reciben sólo tamoxifeno. Mientras este hallazgo podría indicar resistencia a la terapia, también puede estar determinado por el mal pronóstico basal, independiente del tratamiento. Si bien este test es ampliamente utilizado en la toma de decisiones, especialmente en pacientes RE+, sin compromiso nodal, existe evidencia de que variables clínicas y patológicas más clásicas proveen información pronostica independiente del score37,38.

El TAILORx está analizando prospectivamente el valor del Oncotype DX en la decisión de tratamiento sistémico en tumores RE+39.

TE neoadyuvante como modelo para investigar factores predictivos

Mientras los bio-marcadores descritos anteriormente ayudan a determinar sensibilidad a TE, no identifican a tumores con resistencia primaria o adquirida. Los perfiles de expresión génica disponibles en clínica identifican subgrupos pronósticos, pero no están diseñados para evaluar factores predictivos. La clasificación propuesta por Perou no abarca la heterogeneidad del CM dentro de los mismos subtipos y, al ser una evaluación basal del tumor, no da cuenta de cambios inducidos por el tratamiento16.

El modelo de estudio basado en la TE neoadyuvante da cuenta de la sensibilidad in vivo y permite el estudio de bio-marcadores dinámicos (miden la diferencia entre el valor inicial y el observado intra-tratamiento), tal como se evalúa y ajusta la terapia anti-hipertensiva o diabética según los controles de presión arterial y glicemia durante la terapia.

Los estudios de neoadyuvancia parecen ser una solución a la gran cantidad de pacientes, tiempo y costos asociados al desarrollo de estudios clínicos fase III en adyuvancia; en ellos, un marcador substituto medido precozmente, ayudaría a determinar factores predictivos y pronósticos. Interesantemente valores dinámicos resultan de mejor correlación con el pronóstico global que mediciones básales. El NSABP B-27 buscó la relación entre niveles de pCR y mejorías en la SG y libre de enfermedad en el escenario de QT neoadyuvante4. Este estudio confirmó que la pCR es un factor predictivo de SG. Pero, mientras los niveles de pCR luego de QT preoperatoria pueden superar el 50% en pacientes con tumores triple negativos o HER2+, estos niveles distan mucho de los obtenidos en tumores RE+40. Por tanto, otros bio-marcadores han debido ser investigados en tumores RE+.

El índice de proliferación celular se ha establecido como un buen marcador del efecto de la TE neoadyuvante. Este se ha evaluado a través de varias técnicas, incluyendo el índice mitótico, la fracción de fase S, la incorporación de bromo-deoxiuridina y la tinción por IHQ del antígeno nuclear Ki67. La mayoría de los centros utiliza esta última técnica por la facilidad en su medición y utilidad demostrada en varios estudios prospectivos41.

En el IMPACT una reducción en los niveles de Ki67 luego de 2 a 12 semanas de TE neoadyuvante con anastrozol, predijo la sobrevida libre de enfermedad observada en el ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination). Mientras el IMPACT analizó datos de pacientes reclutados y seguidos por meses, el ATAC requirió miles de pacientes, seguidos por años1121.

Ellis definió un score pronóstico post-tratamiento utilizando distintos factores obtenidos a través del análisis multivariado del estudio P024 y luego validados en el estudio IMPACT42. Tumores que lograron disminuir el Ki67, reducir su tamaño original (respuesta patológica), con ganglios negativos posterior al tratamiento y que mantuvieron la positividad del RE (versus aquellos que la perdieron) presentaron un riesgo de recurrencia menor al 3%, por lo que pudieran no beneficiarse de QT. Este algoritmo es un buen ejemplo de las ventajas de la TE neoadyuvante y de cómo la presión selectiva inducida por el tratamiento puede seleccionar, precozmente, pacientes con resistencia al tratamiento; sin embargo, aun es necesario mayor seguimiento para determinar su utilidad a largo plazo, debido al patrón de recaídas tardías de los tumores luminales.

Conclusiones

Estudios recientes en mujeres posmenopáusicas muestran que la TE neoadyuvante logra respuestas similares o superiores a la QT en tumores RE+, sin la toxicidad derivada de esta última.

La TE neoadyuvante posibilita la evaluación dinámica de los efectos inducidos por la deprivación estrogénica y permite individualizar y ajustar el tratamiento basado en la evaluación clínica, patológica, guiada por imágenes o molecular durante la terapia.

La TE preoperatoria parece una atractiva y eficaz forma de manejo para nuestro medio. Permite iniciar el tratamiento sistémico precoz de tumores RE+ durante el lapso previo a la cirugía y además es una herramienta de bajo costo para el estudio de factores predictivos y pronósticos en tumores RE+.

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Recibido el 9 de abril de 2012, aceptado el 29 de mayo de 2012.

Correspondencia: Dr. César Sánchez, Departamento de Hematología Oncología Centro de Cáncer. Pontificia Universidad Católica de Chile. Diagonal Paraguay 319. Teléfono: 2-3546919 Fax: 2-2472327 Celular: 96898431. E-mail: csanchez@med.puc.cl

Conflictos de Intereses:

Elisa Herrera
Jorge Madrid
Cesar Sanchez
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