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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.141 no.11 Santiago nov. 2013

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872013001100016 

CASOS CLÍNICOS

 

Síndrome hemofagocítico secundario: reporte de 5 casos

Secondary hemophagocytic syndrome: report of 5 cases

 

Camila Peña1, Ximena Valladares2, María Elena Cabrera1

1Sección Hematología, Hospital del Salvador, Santiago de Chile. 
2
Residente de Hematología, Universidad de Chile, Hospital del Salvador.

Correspondencia a:


Secondary hemophagocytic syndrome (HFS) is an uncommon entity with a high mortality rate in adults, if no therapy is given. It is characterized by a severe hipercytokinemia due to a highly stimulated but ineffective immune system. The principal causes are infections, malignancy or autoimmune diseases. It appears as a serious illness, similar to a multiorgan failure. Treatment is not well defined. We report five patients with HFS, aged 17 to 51 years (three females). The etiology was onco-hematological in three patients. In two patients, the diagnosis was performed during necropsy. One case was due to cytomegalovirus (CMV) infection in a hepatic transplant patient and the other, due to parenteral lipid administration. All presented fever, cytopenia, hepatosplenomegaly and hemophagocytosis. Four of them required admission in an Intensive Care Unit. All received different treatment modalities. Only one survived. Median survival time was 75 days. In conclusion, HFS has different etiologies and a high mortality in adults.

(Rev Med Chile 2013; 141: 1475-1479)

Key words: Lymphohistiocytosis, hemophagocytic; Lymphoma; Pancytopenia.


 

El síndrome hemofagocítico (SHF) secundario, también conocido como linfohistiocitosis hemofagocítica1 es una entidad infrecuente, fatal sin tratamiento. Se debe a una descontrolada hipercitoquinemia debida a la proliferación de linfocitos y macrófagos activados. Se asocia con enfermedades subyacentes, siendo las principales algunas infecciones, enfermedades autoinmunes o neoplasias hematológicas2.

La clínica es inespecífica, destacando la fiebre, hepatoesplenomegalia, citopenias, hipertrigliceridemia, ferritina elevada, hemofagocitosis y coagulopatía. Para homogeneizar el diagnóstico comenzaron a desarrollarse criterios específicos por Henter en 1991, y luego fueron actualizados en 20043. Es imprescindible la sospecha precoz de esta patología, ya que la evolución depende de un manejo adecuado y a tiempo. El objetivo de esta publicación es presentar y describir 5 casos de SHF secundario manejados en nuestro centro.

Casos clínicos

Se identificaron 5 pacientes, tres mujeres y dos varones, entre 17 y 51 años, con una mediana de 29 años. Las causas fueron hemato-oncológicas en 3 pacientes: linfoma T subcutáneo paniculitis like, linfoma del manto y linfoma anaplástico de células grandes ALK (+). En los dos primeros, el diagnóstico se realizó postmortem. En otro caso, la causa fue infección por citomegalovirus (CMV) en una paciente con trasplante hepático y en otro se atribuyó a la administración de lípidos parenterales, durante la quimioterapia de inducción de una leucemia linfoblástica aguda (LLA) de estirpe B. Con respecto a la clínica y laboratorio, todos los pacientes presentaron fiebre, citopenias, hepatoesplenomegalia y hemofagocitosis en médula ósea (Figura 1). En la Tabla 1 se resumen los parámetros estudiados en los 5 pacientes. Cuatro casos requirieron ingreso a unidad de paciente crítico, por requerimiento de drogas vasoactivas (DVA) y ventilación mecánica invasiva (VMI). Todos recibieron tratamiento de soporte. En cuanto al tratamiento específico de la patología subyacente del SHF en los casos que ésta se diagnosticó a tiempo: el linfoma anaplástico ALK (+) se manejó con quimioterapia CHOEP, la infección por CMV con ganciclovir, y se procedió a la suspensión de los lípidos parenterales, en otro caso. El manejo del SHF propiamente tal fue heterogéneo, observándose diferentes criterios en todos los pacientes. El paciente con linfoma anaplástico fue tratado con el protocolo del Hemophagocytic lymphohistiocytosis Study Group (HLH 04), simultáneamente con la quimioterapia con buena respuesta inicial, pero luego recaída del linfoma. La paciente con trasplante hepático e infección por CMV recibió ciclosporina, corticoides e inmunoglobulina endovenosa, sin respuesta. La paciente del SHF por linfoma T subcutáneo paniculitis like recibió corticoides y ciclosporina, sin respuesta. El otro paciente requirió sólo corticoides y suspensión de los lípidos parenterales, con buena respuesta. Sólo este último paciente sobrevivió. Cabe mencionar que en el paciente 4 de la Tabla 1, tanto el diagnóstico de SHF como el de linfoma se realizaron postmortem. El tiempo de sobrevida fue 75 días.

Figura 1. Hemofagocitosis en médula ósea en el paciente n° 5.

 

Tabla 1. Características clínicas y laboratorio de los 5 pacientes
 

Discusión

El SHF secundario es una patología infrecuente y probablemente subdiagnosticada, por lo cual no existen registros de incidencia1. Una posible explicación es la semejanza del cuadro con otras situaciones clínicas, especialmente con infecciones severas. En Chile existen escasas descripciones de casos4, siendo una serie pediátrica la más numerosa5.

Se desconoce la fisiopatología de esta enfermedad. La anormalidad principal es una hipercitoquinemia descontrolada, como resultado de una exagerada proliferación de linfocitos T y macrófagos activados en varios órganos6. Se ha encontrado altas concentraciones de interferon gamma, factor de necrosis tumoral, IL-6, IL10, IL12 y del receptor soluble de IL-2 (sCD25)7-8, así como elevación de IL-18, lo que aceleraría la apoptosis de las células NK9.

Existen varias patologías subyacentes que pueden desencadenar el SHF. Las infecciones virales son las más importantes, aunque también se presentan en infecciones bacterianas, parasitarias o fúngicas. Destacan el virus Ebstein-Barr (VEB), el CMV, virus herpes simplex, virus herpes humano-8 y VIH. En nuestra serie describimos un caso de una paciente con trasplante hepático que desarrolló el SHF en relación a infección por CMV. Esta causa da cuenta de 10,5% de SHF en inmunocomprometidos10.

Otro grupo causal importante son las neoplasias, especialmente hematológicas, como linfomas y leucemias. Esto se correlaciona con nuestra serie, ya que el linfoma constituye el diagnóstico hematológico más común. Dentro de los linfomas, el que se asocia con mayor frecuencia es el linfoma T/NK, especialmente en países orientales11. Estos linfomas tienden a responder a la terapia antineoplásica convencional, pero frecuentemente recaen12. Dentro de nuestra casuística, existen dos casos de linfomas T. El tipo paniculitis like, representa sólo 1% de los LNH, pero hasta 20% de éstos presentan SHF, lo que está asociado a peor pronóstico13. Destaca que el SHF en síndromes linfoproliferativos B es extremadamente raro y en nuestra serie existe un caso de linfoma del manto.

En el caso de presentarse en enfermedades autoinmunes, la entidad suele llamarse síndrome de activación macrofágica. La artritis reumatoide juvenil es una causa importante, presentándose en 10-30% de los casos. También destacan la enfermedad de Still, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico o el síndrome de Sjögren6. No encontramos casos reumatológicos en nuestra serie, probablemente por subdiagnóstico.

Entre las causas misceláneas, está la asociación con medicamentos quimioterápicos o la infusión de lípidos parenterales, concordante con uno de los casos descritos, cuyo cuadro de SHF se presentó con clínica más leve.

Para el diagnóstico se usan los criterios propuestos por la "Study Group of the Histiocyte Society", que se revisaron el año 2004 y luego el 200714. Estos se muestran en la Tabla 2. La presencia de estos criterios no han sido evaluados sistemáticamente en adultos y no siempre se cumplen todos, especialmente en los casos de autoinmunidad15. En nuestros casos todos cumplieron con 5 criterios por lo menos.

 

Tabla 2. Criterios diagnósticos para síndrome hemofagocítico. Deben estar presentes al menos 5 de ellos
 

La ausencia de un cuadro febril prolongado hace muy poco probable el diagnóstico. Aproximadamente 60% de los pacientes presentan hepatoesplenomegalia. La mitad puede presentar adenopatías. También presentan eritema maculopapular, alteración de pruebas hepáticas y de coagulación. Las anormalidades neurológicas son más frecuentes en niños y se presentan en alrededor de 30%6. Todos estos síntomas y signos se pueden explicar por el aumento de las citoquinas y la infiltración macrofágica. Es así como la fiebre se debe a la IL1 y a IL6. La hepatoesplenomegalia, la alteración de las pruebas hepáticas (que se presenta en 60-90%) y los síntomas neurológicos son la consecuencia de infiltración de órganos por linfocitos y macrófagos16.

En cuanto al laboratorio, se encuentra citopenias, generalmente trombocitopenia y anemia, consecuencia del aumento del factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α). La hipertrigliceridemia se debe a la inhibición de la lipasa lipoproteica por el FNT-α. El aumento de la ferritina y de sCD25 se debe a que forman parte de las proteínas de fase aguda y podría significar severidad de la enfermedad17. La hipofibrinogenemia se describe en la mayoría de los pacientes, debido a la liberación de activador del plasminógeno por macrófagos estimulados5.Todos nuestros casos presentaron fiebre, esplenomegalia, citopenias y hemofagocitosis. Cabe destacar que esta última no es necesaria para el diagnóstico, dado que al comienzo de la enfermedad puede ser inexistente. Destaca además que en algunos casos se demostró hemofagocitosis en otros órganos, como hígado, bazo, ganglios y líquido ascítico (Tabla 1).

Tal como se describe en la literatura, los casos descritos se presentaron como cuadros clínicos graves, con falla multiorgánica, por lo que cuatro requirieron ingreso a unidad de cuidados intensivos.

La mortalidad es elevada, entre 20 y 80%, dependiendo de la causa desencadenante: 20-40%, cuando se asocia a infección y de casi 100%, cuando se asocia a patologías malignas. En nuestra serie, la mortalidad de 80%, puede explicarse por la alta incidencia de causas neoplásicas.

El tratamiento se basa en suprimir la activación exagerada del sistema inmune. En los casos de SHF familiar se basa en el protocolo HLH 043, un protocolo pediátrico, que se usa como puente para trasplante alogénico. En el sistema público chileno, esta alternativa terapéutica parece poco factible en adultos, ya que el síndrome hemofagocítico no constituye una indicación para ello. El tratamiento del SHF secundario en adultos no está claro. Se basa en discusión caso a caso. Se utiliza dexametasona basado en su habilidad se cruzar la barrera hematoencefálica y su indicación principal es en linfomas y enfermedades autoinmunes. El uso de etopósido ha sido efectivo en casos de SHF asociado a VEB18. La ciclosporina ha sido efectiva en casos de infecciones virales y autoinmunes. La inmunoglobulina (Ig) iv se ha usado en SHF por CMV con buenos resultados19-20. Actualmente, se investiga terapias target como anticuerpos anticitoquinas y terapia génica6.

Lamentablemente el tratamiento de los 5 pacientes fue diferente, por lo que no podemos sacar conclusiones. El único paciente que sobrevive, fue el que se asoció a la administración de lípidos parenterales y que respondió rápidamente a corticoides y la suspensión de los lípidos.

Se requieren estudios con mayor número de pacientes para evaluar el tratamiento óptimo.

Creemos importante la publicación de estos casos, ya que una sospecha precoz junto al inicio del tratamiento respectivo podrían contribuir a un pronóstico favorable, lo cual depende fundamentalmente de la etiología subyacente.

 

Referencias

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Recibido el 7 de marzo de 2013, aceptado el 9 de septiembre de 2013.

Correspondencia a: Dra. Camila Peña Ojeda
E-mail: camipena@gmail.com

Conflictos de intereses:

Camila Peña

Ximena Valladares

María Elena Cabrera

 

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