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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.141 no.12 Santiago dic. 2013

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872013001200002 

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

 

Importancia de la tiroglobulina sérica preablativa en la predicción de sobrevida libre de enfermedad en cáncer diferenciado de tiroides

Preablative serum thyroglobulin as predictor of disease-free survival in differentiated thyroid cancer

 

René E. Díaz1, Jesús Véliz1,2, Nelson Wohllk1,2,3

1 Sección de Endocrinología, Hospital del Salvador, Santiago, Chile.
2 Facultad de Medicina, Universidad de Chile División Oriente, Santiago, Chile.
3 Instituto de Estudios Médicos Avanzados, Santiago, Chile.

Correspondencia a:


Background: Serum thyroglobulin (sTg) is an excellent marker of persistence or recurrence of disease in differentiated thyroid cancer (DTC), however its role as prognostic factor has not been fully established. Aim: To assess the value of the preablative thyroglobulin (pTg) as predictor of disease-free survival in DTC. Patients and Methods: Retrospective study of 104 patients with low and intermediate risk DTC subjected to total thyroidectomy and 131iodine ablation. TSH, pTg and thyroglobulin antibodies (AbTg) were determined by chemiluminescence. Patients with distant metastases or presence of AbTg were excluded. Results were analyzed using receiving operating characteristic (ROC) curves. Results: During the 40 ± 29 months of follow-up (range 6-132), 14 of 104 (13%) patients had recurrence of disease. pTg was an independent indicator to predict disease-free survival. Using a pTg cutoff of < 10 ng/ml the negative predictive value was 99%, sensitivity 93%, specificity 82%, positive likelihood ratio (LR) 5.2 and negative LR 0,087. Conclusions: pTg value is useful as a prognostic marker in predicting disease-free survival in DTC patients with low or intermediate risk of recurrence.

Key words: Prognosis; thyroglobulin; Thyroid neoplasms.


 

El cáncer de tiroides comprende alrededor de 1% de todos los cánceres y abarca más de 90% de las neoplasias malignas de origen endocrino. El cáncer diferenciado de tiroides del epitelio folicular (CDT) es el más frecuente (90%) siendo sus principales tipos histológicos: papilar (85%), folicular (10%) y de células de Hürthle (3%)1.

En general, el CDT es de buen pronóstico de sobrevida, pero con una recurrencia global de hasta 30%, existiendo casos descritos de recurrencia después de 30 años de seguimiento, principalmente en pacientes con subtipos histológicos más agresivos y enfermedad más extensa (grandes tumores, compromiso de cápsula tiroidea y metástasis ganglionares cervicales)2-4. Por esta razón, los pacientes requieren seguimiento prolongado una vez realizada la tiroidectomía total (TT) o casi total y en casos seleccionados ablación con 131I.

La tiroglobulina (Tg) es una gran glicoproteína (~ 660 kDa) producida por las células foliculares tiroideas y almacenada en el coloide. La glándula tiroides constituye la única fuente de Tg, de manera que si un paciente con CDT es sometido a TT y ablación del remanente con 131I, su nivel de Tg sérica (sTg) durante el seguimiento, teóricamente debiera ser indetectable en ausencia de anticuerpos antitiroglobulina (AcTg)5. Esta característica constituye la base para el uso de sTg como marcador tumoral en el CDT; por el contrario, un nivel detectable es un excelente marcador de persistencia o recurrencia de enfermedad. Sin embargo, su rol como factor pronóstico cuando se mide sTg preablativa (pTg) (inmediatamente previo a la administración de 131I), no ha sido completamente establecido ya que un remanente tiroideo postquirúrgico podría contribuir de forma variable a incrementar su nivel sérico. Algunos autores consideran que sólo valores postablativos de sTg serían un marcador tumoral confiable, ya que la tiroglobulina producida por el remanente tiroideo es indistinguible de aquella producida por las células tumorales y esta fue la postura que por años se impuso, relegando a la pTg a un nivel secundario como elemento predictor en cáncer de tiroides6. Independientemente de lo anterior, los estudios han sido consistentes en mostrar que los pacientes que presentan recurrencia o persistencia de enfermedad tienen valores de pTg más elevados que aquellos que se mantienen libres de enfermedad7.

Las guías clínicas otorgan distinta relevancia a la determinación de pTg; en las guías de la American Thyroid Association (ATA), se menciona que valores bajos de pTg tienen un excelente valor predictivo negativo (VPN) para enfermedad residual, sin especificar punto de corte ni incluirla en alguna de las recomendaciones; por el contrario la Sociedad Latinoamericana de Tiroides (LATS) sugiere su determinación en ausencia de administración de hormona tiroidea, otorgándole un alto valor predictivo positivo (VPP) y el consenso europeo recomienda su medición, incluso cuando la estimulación ha sido realizada con TSH recombinante humana (rhTSH), señalando que valores bajos se asocian a un pronóstico favorable1,8,9.

Presentamos un estudio diseñado para evaluar el valor de la pTg como predictor de sobrevida libre de enfermedad en CDT en una población hospitalaria chilena.

Pacientes y Métodos

Este estudio se basó en los registros retrospectivos de pacientes portadores de CDT controlados en el policlínico de Endocrinología del Hospital del Salvador, Santiago, Chile entre los años 2000 y 2010.

En nuestro estudio se incluyeron todos los pacientes con diagnóstico histológico de CDT (papilar y folicular) tratados con TT y ablación con 131I que tuvieron medición de tiroglobulina sérica estimulada (con TSH > 35 mIU/L) en el momento previo a la administración de 131I, además de seguimiento de al menos un año posterior a la ablación,

Se excluyeron pacientes con carcinomas menores a 1 cm unifocales, los cuales no son tratados con 131I en nuestro centro, pacientes con presencia de AcT g (cualquier valor sobre la sensibilidad analítica fue considerado positivo) y aquellos que tenían evidencia imagenológica de metástasis a distancia al momento del tratamiento con 131I.

De 200 pacientes con CDT se excluyeron 56 microcarcinomas, 8 pacientes fueron excluidos por presencia de metástasis al momento del diagnóstico y 32 por presencia de AcT g, quedando 104 pacientes disponibles para el análisis.

Todos los pacientes luego del tratamiento con 131I fueron seguidos de acuerdo a las recomendaciones ATA (rastreo sistémico post tratamiento con 131I, seguimiento clínico, TSH, T4 libre, ultrasonografía cervical, medición de sTg y AcTg y en casos seleccionados rastreo sistémico con dosis bajas de 131I)1.

Enfermedad persistente o recurrente se definió por niveles detectables de sTg asociado a valores elevados de Tg en el lavado de la aguja de punción de adenopatías cervicales, confirmación histológica de metástasis ganglionares o evidencia imagenológica de metástasis a distancia.

Sobrevida libre de enfermedad se definió como ausencia de enfermedad estructural (ausencia imagenológica o histopatológica de recidiva) y sTg suprimida < 1 ng/ml y sTg estimulada con suspensión de hormona tiroidea < 2 ng/ml, en ausencia de AcTg10.

Los niveles de TSH, T4 libre, sTg y AcTg fueron determinados a través de un ensayo inmunométrico (immulite, DPC-Siemens) con una sensibilidad funcional y analítica de 0,36 ng/mL y 0,2 ng/mL respectivamente para el ensayo de sTg, y de 20 UI/ mL y 18 UI/mL respectivamente para el ensayo de AcTg.

Con respecto al análisis estadístico, las variables continuas se describieron mediante promedio y desviación estándar, se compararon por condición de recidiva mediante el test de Mann-Whitney. Las variables categóricas se describieron mediante sus frecuencias y se asociaron con la condición de recidiva mediante el test exacto de Fisher. La discriminación de la condición de recidiva mediante la tiroglobulina se realizó con regresión logística, la capacidad de discriminación se midió con el área bajo la curva ROC.

Resultados

Las características de los pacientes se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1. Características de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides
 

La mayoría de los pacientes correspondieron a cáncer papilar y todos fueron sometidos a TT y recibieron 131I en dosis promedio de 121,8 ± 26,98 mCi (rango 50-150), realizándose rastreo sistémico posterior al tratamiento con 131I en todos ellos. No se dispuso de este examen en 7 pacientes. No hubo relación entre recidiva y captación fuera del lecho tiroideo.

Poco más de la mitad de los pacientes fueron clasificados como estadío I TNM.

El valor promedio de pTg fue de 15,42 ± 39,55 ng/mL (rango < 0,2-315 ng/mL), siendo indetectable en 7 de los 104 pacientes (6,73%) y entre 0,2 y 6,8 ng/mL en 58 pacientes (55,77%), es importante recalcar que nuestro estudio excluyó a pacientes con metástasis a distancia al momento de la medición de pTg. El seguimiento se realizó de acuerdo a lo antes señalado.

Durante los 39,98 ± 29,04 meses de seguimiento (rango 6-132), 14 de 104 (13,46%) pacientes presentaron recurrencia de enfermedad, en 13 de ellos la recidiva fue ganglionar cervical y un paciente portador de cáncer folicular presentó una metástasis ósea en pelvis. La presencia de persistencia/recidiva se constató a los 24 ± 18,38 meses post cirugía, con un rango de 6-60 meses (2 pacientes presentaron persistencia/recidiva de enfermedad precoz, detectada a los 6 meses).

De los 90 pacientes considerados libres de enfermedad se realizó sTg estimulada en 71 pacientes, siendo < 2 ng/mL en 59 pacientes, 2-10 ng/mL en 7 pacientes y > 10 ng/mL en 5 pacientes. Con respecto al grupo que presenta sTg 2-10 ng/ mL, todos ellos se encuentran libre de enfermedad estructural al momento del estudio, pero sabemos que tienen un riesgo de recurrencia que puede alcanzar 20%10. El grupo con sTg > 10 ng/mL poseen rastreo sistémico post 131I y ultrasonografía cervical negativa; en estos 5 pacientes no se logró identificar lesión durante seguimiento prolongado, incluido 18-FDG PET-CT Todos estos pacientes actualmente tienen sTg < 1 ng/mL bajo tratamiento con levotiroxina y fueron considerados libres de enfermedad estructural para efectos del análisis estadístico.

A 19 pacientes no se les realizó sTg estimulada por ser considerados de bajo riesgo de recidiva; todos ellos tienen sTg bajo supresión de TSH < 1 ng/mL, 7 de ellos tienen 24 meses de seguimiento, 7 de ellos 36 meses y los otros 5 pacientes tienen seguimiento prolongado de hasta 11 años, todos sin evidencia de enfermedad clínica, bioquímica ni imagenológica.

Los valores de pTg en los pacientes con y sin recurrencia de enfermedad fueron de 73,05 ± 88,18 ng/mL y 6,45 ± 8,4 ng/ml respectivamente (p < 0,0001).

La pTg fue un indicador independiente para predecir sobrevida libre de enfermedad (valor de corte pTg de < 10 ng/mL), VPN 98,65%, sensibilidad 92,86%, especificidad 82,22%, LR (+) 5,22 y LR (-) 0,0869 (Figura 1).


 
Figura 1. Curva ROC para valor de corte pTg de < 10 ng/mL (sensibilidad 92,86%, especificidad 82,22%)

Sólo un paciente recidivó con pTg < 10 ng/mL (6,3 ng/mL en ausencia de AcTg), el cual presento recidiva ganglionar a los 6 meses postcirugía.

Discusión

En patología neoplásica existe una búsqueda permanente de marcadores precoces de persistencia y progresión de enfermedad y el CDT no es la excepción, más aun considerando que en algunas ocasiones los primeros indicios de enfermedad persistente aparecen tardíamente4.

Como se señaló en la introducción, en el desarrollo de marcadores en CDT el valor de pTg ha tenido un rol incierto, no siendo considerado hasta los últimos años, principalmente por el hecho que remanentes tiroideos postquirúrgicos pueden contribuir de forma variable a incrementar dichos niveles.

El manejo de los pacientes portadores de CDT ha cambiado en los últimos años, pasando de un esquema de tratamiento estandarizado para todos los pacientes a un enfoque basado en la categorización del riesgo de recurrencia, que incluye la respuesta al tratamiento inicial. Dos tercios de los pacientes portadores de CDT pertenecen al grupo de bajo riesgo de recurrencia, siendo necesario identificar elementos que puedan ser utilizados como predictores y que permitan adaptar el tratamiento y seguimiento de los pacientes de acuerdo a su riesgo individual de recurrencia/persistencia de enfermedad. En este contexto la determinación de pTg adquiere gran relevancia10.

Se ha intentado establecer valores de corte de pTg para predecir recurrencia o persistencia de enfermedad, pero los VPP obtenidos han sido muy variables; esto ha sido atribuido a la presencia del remanente tiroideo, el cual mantiene su capacidad de producir Tg previo a la ablación con 131I11.

Existen pocos estudios que se han enfocado en analizar el VPN de la pTg en pacientes con ausencia de metástasis a distancia, esto es, su capacidad de predecir sobrevida libre de enfermedad. Al incluir pacientes con metástasis a distancia, los valores de pTg se elevan sustancialmente y además son pacientes que ya tienen persistencia de enfermedad.

En un trabajo retrospectivo, Giovanella y cols. analizaron 156 pacientes a 12 meses, obteniendo un VPN y VPP de 99% y 51% respectivamente con un punto de corte de pTg de 4,5 ng/mL. Piccardo y cols., en el año 2010 evaluaron 169 pacientes con seguimiento de 2 años, obteniendo un VPN de 100% para un punto de corte de pTg de 10 ng/mL12,13. Estos serían pacientes en los que eventualmente podría no ser necesario realizar sTg estimulada durante el seguimiento, considerando el bajo riesgo de recurrencia que le otorgaría el tener una pTg baja.

Un metaanálisis publicado en el año 2012 incluyó 3.947 pacientes de 15 estudios publicados entre los años 1996 y 2011; dentro de estos estudios se incluyeron pacientes con metástasis a distancia e incluso uno de los trabajos analizados incluyó pacientes con presencia de AcTg, mostrando un VPN de 94,2% para un punto de corte de pTg de < 10 ng/ml14.

Nuestro estudio, realizado en una población de pacientes hospitalarios, reafirma que la pTg es un excelente predictor de sobrevida libre de enfermedad, con un punto de corte < 10 ng/mL, LR (-) 0,0869, VPN 98,65%, en un seguimiento a 39,98 ± 29,04 meses, lo cual le otorga a esta prueba una gran potencia diagnóstica.

Cabe consignar que en nuestro estudio se excluyeron pacientes con metástasis a distancia, es decir, se trataba de pacientes de riesgo bajo e intermedio, que es precisamente donde la pTg tendría mayor utilidad como factor pronóstico. Setenta y cuatro por ciento de nuestros pacientes tiene pTg < 10 ng/mL, lo cual le otorga a este grupo un excelente pronóstico y permite adaptar su seguimiento, evitando exámenes y controles innecesarios. La pTg tuvo un pobre rendimiento en predecir recurrencia (LR (+) 5,22 para Tg > 10 ng/mL), lo cual está en concordancia con lo que han demostrado otros autores11.

En los últimos años la pTg ha sido evaluada como un elemento más para definir aquel subgrupo de pacientes en los cuales podría no ser necesario realizar ablación con 131I, postulándose que pacientes con pTg < 1 ng/ml y con AcTg negativos podrían manejarse sólo con cirugía, ya que la ablación con 131I no conllevaría un beneficio mayor respecto al pronóstico y sobrevida libre de enfermedad en estos pacientes, lo cual incluso ha sido recomendado por la versión 2013 de la guía NCCN3,15-17.

Cabe consignar que en nuestros pacientes los niveles de pTg fueron obtenidos bajo suspensión de levotiroxina, ya que los tomados con estímulo de rhTSH tienden a ser más bajos y no está claramente definido en qué momento deben ser tomados (tercer o quinto día).

En conclusión, los valores de pTg son de utilidad como marcador pronóstico por si solo de sobrevida libre de enfermedad en pacientes con riesgo de recurrencia bajo e intermedio, con un excelente VPN para un punto de corte < 10 ng/mL en población chilena hospitalaria y en base a esto puede ser utilizado como un elemento más en el momento de definir el tratamiento y seguimiento de pacientes con CDT.

Agradecimientos: Al Dr. Jorge Sapunar y al Sr. Gabriel Cavada por su colaboración en el análisis estadístico de los datos.

 

Referencias

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Recibido el 27 de agosto de 2013, aceptado el 21 de noviembre de 2013.

Correspondencia a: Dr. René E. Díaz. 
Avenida Salvador 364, Providencia, Santiago.
E-mail: diaztorres77@gmail.com

Conflictos de Intereses:

Empleando el formulario universal del ICMJE, los autores declararon no tener conflictos de intereses.

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