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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.141 no.12 Santiago dez. 2013

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872013001200010 

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Utilidad de los biomarcadores en insuficiencia cardiaca en la práctica clínica

Clinical usefulness of biomarkers in cardiac failure

 

Alejandro Paredes C., Julián Vega, Ana de León, Andrés Kanacri, Pablo Castro, Ricardo Baeza

Departamento de Enfermedades Cardiovasculares, Pontificia Universidad Católica de Chile.

Correspondencia a:


The assessment of patients with a suspected cardiac failure aims to an early and precise diagnosis and risk stratification. Only natriuretic peptides have demonstrated to be clinically useful. Brain natriuretic peptide stands out due to its diagnostic and prognostic value. However its results should be cautiously interpreted in the clinical context, bearing in mind possible confounders. The combination of markers can provide a better risk stratification and compensates the limitations of individual markers. Each new marker gives a new insight on the underlying physiopathology of cardiac failure and proposes new therapeutic approaches.

Key words: Biological markers; Heart failure; Prognosis; Troponin.


 

La insuficiencia cardiaca (IC) es una condición altamente prevalente, presentando ciertas limitaciones en el diagnóstico, tratamiento y estratificación pronóstica. Sigue siendo una de las causas más importantes de hospitalización, morbilidad y mortalidad a nivel mundial1.

Se estima que 5 millones de personas en Estados Unidos de Norteamérica son portadores de IC, y que aproximadamente 550.000 casos nuevos son diagnosticados cada año. Las hospitalizaciones por este motivo han aumentado de 402.000 en 1979 a 1.101.000 en 2004 (National Hospital Discharge Survey), y el costo anual se estima en 56 billones de dólares, 70% de los cuales se debe a hospitalizaciones2.

Muchos pacientes con disnea aguda tienen múltiples trastornos médicos coexistentes que pueden complicar el enfrentamiento clínico. La incertidumbre en el diagnóstico provoca una mayor estadía hospitalaria, costos en salud y peor pronóstico, aumentando las posibilidades de reingreso o incluso muerte3.

La IC es vista como un fenómeno complejo resultante de alteraciones locales a nivel del cardiomiocito/intersticio y alteraciones sistémicas resultantes de respuestas compensadoras desadaptativas (activación simpática y neurohumoral) o secundarias a la incapacidad del miocardio de suplir las demandas metabólicas de los tejidos (estrés oxidativo e inflamación)4.

Existe un conjunto cada vez más amplio de sustancias bioquímicas circulantes que reflejan distintos aspectos de la fisiopatología de la IC, son los llamados biomarcadores.

En la práctica clínica, pueden ser usados para diagnosticar un problema médico, como herramienta en la estratificación de enfermedad o un indicador de diagnóstico diferencial.

El presente artículo se centra en la utilidad en la práctica clínica habitual de los marcadores bioquímicos de la IC, tratando de destacar sus debilidades y fortalezas, poniendo hincapié en aquellos con mayor evidencia científica demostrada a la fecha con proyección clínica.

Definición

En el año 2001, el National Institutes of Health (NIH), estableció la definición de biomarcador como una característica objetivamente medida y evaluada como indicador de procesos normales o patológicos, o una respuesta farmacológica a una intervención terapéutica. Puede ser una sustancia bioquímica a partir de una muestra biológica o un registro (presión arterial, electrocardiograma, Holter) o un examen de imagen (ecocardiografía, tomografía computarizada).

Es indicador de factor de riesgo, estado (pre-clínica/clínica) o tasa de enfermedad (progresión) convirtiéndose en una característica que se puede medir y evaluar objetivamente5.

Clasificación de los biomarcadores

Los biomarcadores de interés en la IC pueden agruparse de forma general, según el conocimiento actual de su papel en la fisiopatología del trastorno subyacente (Tabla 1).

Tabla 1. Clasificación de los biomarcadores
 
 
BNP: péptido natriurético tipo B; NT-pro BNP: fragmento del BNP; pro BNP: precursor del BNP; ANP: péptido natriurético tipo A; CNP: péptido natriurético tipo C; AVP: Arginina-vasopresina u hormona antidiurética (ADH); LDL: low density lipoprotein; CK MB: creatincinasa isoenzima MB o creatine kinase-myocardial band; NGAL: lipocalina la gelatinasa de neutrófilos, también conocida como lipocalina-2 Lcn2).

Marcadores neurohormonales

Los utilizados en la práctica clínica habitual son los péptidos natriuréticos (PN) tipo B (BNP y NT-proBNP)2. Los PN facilitan el filtrado glomerular y la excreción de sodio, inhiben la vasoconstricción/ retención de sodio del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y ejercen un efecto tónico antitrófico que atenúa la fibrosis intersticial y la hipertrofia cardiaca. El estímulo secretor clave es la distensión de los miocardiocitos y el aumento de las presiones intracardiacas.

El nivel de los PN se relaciona con la severidad y el pronóstico. De esta manera, valores promedios son mayores a peor clase funcional (CF), mayor deterioro de la función ventricular y peor condición clínica.

En una revisión de 19 estudios, Doust y cols. demostraron que el BNP es un potente predictor de riesgo en todas las etapas de la IC, siendo mejor marcador que la CF (NYHA), creatinina y fracción de eyección de ventrículo izquierdo (FEVI). Por cada 100 pg/mL de aumento, el riesgo de muerte aumenta 35% en pacientes con IC. En pacientes sin IC, el riesgo relativo de desarrollarla se duplica con un valor > de 20 pg/mL6. Diversos trabajos señalan que niveles de BNP menores de 100 pg/ ml se asocian a baja probabilidad de diagnóstico de IC con un valor predictivo negativo de 90%, y cuando son mayores de 400 pg/ml la probabilidad aumenta de manera significativa. Niveles mayores de 700 pg/ml implican requerimientos de tratamiento intensivo según algunas series7.

En el caso de NT pro-BNP los puntos de corte se establecen en 300 ng/l como límite inferior (valor predictivo negativo de 99%) y 900 ng/l como límite superior8.

Han demostrado su utilidad en el control y ajuste terapéutico de la IC, lo que sugiere su importancia en el seguimiento de la enfermedad en hospitalizados y programas médicos ambulatorios9. El futuro de los PN se encuentra en la estratificación del riesgo en otras enfermedades cardiacas, como el síndrome coronario agudo y posiblemente, para determinar la gravedad de las enfermedades valvulares10,11.

Recientes datos de Richards y cols. Indican que el ajuste del tratamiento en la IC crónica mediante la medición seriada de estos péptidos, en conjunto con métodos clínicos establecidos, es probable que reduzca la mortalidad cardiaca y el ingreso hospitalario por descompensación, por lo menos en aquellos con falla sistólica, menores de 75 años y con escaso número de comorbilidades12.

La endotelina es una sustancia producida por el endotelio vascular, y contribuye a la regulación de la función miocárdica, tono vascular y resistencia periférica. Las concentraciones plasmáticas son mayores en pacientes con IC; estudios experimentales sugieren que la endotelina se libera en parte de los miocitos cardiacos y endotelio vascular coronario, y que la angiotensina II puede contribuir a los altos niveles circulantes en IC13. A largo plazo, altos niveles de endotelina (como de angiotensina II) pueden ser perjudiciales a la remodelación miocárdica; esto ha llevado a la evaluación de la inhibición de la endotelina como una terapia para la falla cardiaca14. Sin embargo, los resultados no han sido favorables y la determinación de sus niveles no se realiza en la práctica clínica habitual.

Vasopresina es liberada desde la neurohipófisis en respuesta a cambios de osmolaridad, aumentando su concentración plasmática en la IC y asociándose a disfunción ventricular izquierda. Su liberación también es estimulada a través de barorreceptores atriales y arteriales en respuesta a la hipotensión o depleción de volumen. Este estímulo no osmótico es el motivo principal de la secreción de vasopresina en condiciones patológicas como la IC congestiva. Sin embargo, como tal, no es útil como marcador por su rápida degradación plasmática. Copeptina, un fragmento del precursor de la vasopresina (Pre-pro-vasopresina), no tiene este inconveniente, demostrando ser un importante predictor de mortalidad15 y correlacionándose con un aumento del riesgo de muerte por todas las causas en la cohorte de pacientes mayores con síntomas de IC estudiada por Alehagen16.

Actualmente, se investiga su utilidad en el "screening" del síndrome coronario agudo en combinación con troponinas, destacando su gran valor predictivo negativo17.

Adrenomedulina es una prohormona producida y secretada por el endotelio vascular, posee una secuencia de aminoácidos similar al péptido relacionado al gen de la calcitonina humana. Tiene efecto vasodilatador, inhibe la proliferación y migración del músculo liso, disminuyendo el estrés oxidativo18. Mejora la contractilidad miocárdica a través de un mecanismo independiente del AMP cíclico. El fragmento regional medio de adrenomedulina es más estable y fácil de medir, demostrando su utilidad en el diagnóstico de la IC aguda en el estudio BACH ("Biomarkers in Acute Heart Failure")19 y ser un predictor independiente de mortalidad, lo cual agrega información pronóstica complementaria a otros biomarcadores como NT-proBNP20.

Marcadores inflamatorios

Proteína C reactiva (PCR) es un reactante de fase aguda sintetizado en los hepatocitos y células del músculo liso de las arterias ateroscleróticas en respuesta a citoquinas proinflamatorias como IL-621.

Desempeña un rol trascendental en la respuesta inmune, aterogénesis y vulnerabilidad de la placa. En 1956, se reportó que fue detectable en 30 de 40 pacientes estudiados con falla cardiaca crónica y que esta fue más severa en aquellos con niveles más altos de dicho marcador22.

Análisis multivariados indican que el incremento en el nivel de PCR es un predictor independiente de resultados adversos en pacientes con falla aguda o crónica23. En el Framingham Heart Study, se encontró que la PCR contribuye a identificar pacientes asintomáticos con riesgo de desarrollar IC, correlacionándose directamente con la severidad22,24.

Existe evidencia acerca de los efectos adversos sobre el endotelio vascular por reducción en la liberación de óxido nítrico e incremento en la producción de endotelina-1, así como en la expresión de moléculas de adhesión25.

La hipótesis del rol de las citoquinas en la IC propone la existencia de un evento precipitante, como por ejemplo isquemia miocárdica, gatillando una respuesta innata al estrés, que incluye la elaboración de citoquinas proinflamatorias, y que la expresión de éstas estaría asociada con efectos deletéreos sobre la función del ventrículo izquierdo y aceleraría la progresión de la falla cardiaca26.

Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es una citoquina proinflamatoria producida en monocitos/macrófagos activados. Es creciente la evidencia que implica al TNF-α con la patogenia de la IC. Sabemos que el corazón sano no produce TNF-α, pero sí el miocardio insuficiente, llevando a los miocitos a apoptosis/necrosis, acelerando el curso de la enfermedad27. Concentraciones elevadas tienen directa correlación con la CF en la que estos pacientes se encuentran28; asimismo, existe una relación lineal como factor pronóstico. En 1990, Levine et al describieron su aumento en la falla cardiaca; y junto a IL-6 predicen el desarrollo de síntomas en adultos mayores29. Dichas concentraciones son responsables de la disminución en la expresión de receptores miocárdicos de TNF-α observada en la IC.

ST-2 es un miembro de la familia de receptores IL-1, los cuales se unen a la IL-33, siendo producidos y liberados por la distensión de miocitos. Sus niveles guardan relación con la severidad de la falla de bomba30. La elevación durante un período de 2 semanas es un predictor de muerte o necesidad de trasplante cardiaco31.

Fas (Apo-1) es miembro de la familia del TNF que media la apoptosis celular. En la IC se produce un aumento de la forma soluble de Fas, ayudando a la detección de pacientes asintomáticos y en la estratificación del riesgo32. La inhibición del Fas soluble disminuye la remodelación ventricular después del infarto, mejorando la sobrevida33.

Estudios experimentales con pentoxifilina e inmunoglobulina endovenosa han demostrado disminuir los niveles plasmáticos de PCR y Fas en cardiopatía isquémica y dilatada, mejorando la función ventricular izquierda34.

Marcadores de estrés oxidativo

En la IC se produce aumento del estrés oxidativo debido a la generación de moléculas oxígeno-reactivas y disminución de antioxidantes endógenos, siendo responsables de la disfunción endotelial35 y progresión de la enfermedad.

Las especies oxígeno-reactivas deterioran la función contráctil mediante la modificación de proteínas centrales de acoplamiento excitación-contracción36. Además, activan una amplia variedad de quinasas que median la hipertrofia y factores de transcripción que median la apoptosis celular.

Aunque no exista un marcador directo de estrés oxidativo medible en sangre, existen marcadores indirectos como los niveles plasmáticos de LDL oxidada, malondialdehído, mieloperoxidasa e isoprostano, estos dos últimos con excelente correlación con la gravedad siendo predictores independientes de mortalidad4,37. Sin embargo, su uso se encuentra limitado a estudios de investigación.

Un biomarcador indirecto simple y fácilmente disponible es el ácido úrico, como resultado de una mayor actividad de la xantino-oxidasa. Diversos estudios básicos y clínicos sugieren que participa activamente en la génesis y progresión de la IC -correlacionándose con el deterioro hemodinámico y prediciendo un pronóstico adverso en estos pacientes38- mientras otras investigaciones postulan una acción beneficiosa del ácido úrico a través de su actividad antioxidante39.

Marcadores de remodelado de matriz intersticial

Otro de los hechos estudiados es la mayor degradación de la matriz extracelular debido a la disminución de los inhibidores de las metaloproteinasas, que conducen a un aumento del colágeno, dilatación ventricular y la subsecuente remodelación con los efectos deletéreos ya conocidos. Cicoira et al encontraron que el procolágeno III es un predictor independiente de mal pronóstico en IC, sugiriendo que podría ser la expresión del gran recambio intersticial40.

El estudio RALES ("Randomized Aldactone Evaluation Study") demostró que la espironolactona añadida al tratamiento recomendado de la IC por disfunción sistólica y síntomas severos (NYHA III o IV) reduce la muerte de cualquier causa y el riesgo de hospitalización por causa cardiovascular41. El EPHESUS ("Eplerenone PostAcute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival") demostró que la eplerenona añadido al tratamiento médico de IC reduce la mortalidad de cualquier causa y hospitalización por causa cardiovascular en pacientes con infarto agudo al miocardio complicados con disfunción sistólica e IC42.

El EMPHASIS-HF ("Eplerenone in Mild Patients Hospitalizations and Survival Study in Heart Failure") demostró el efecto beneficioso de añadir eplerenona, al tratamiento recomendado en IC por disfunción sistólica y síntomas leves (NYHA II)43.Estos estudios demostraron la importancia del efecto antialdosterónico en la disminución de la síntesis miocárdica de colágeno y el remodelado ventricular izquierdo posterior al evento isquémico, lo que sugiere su importancia terapéutica y fisiopatológica.

Marcadores de injuria miocitaria

Son liberados como resultado del estrés parietal, aumento de fenómenos inflamatorios, estrés oxidativo y activación neurohormonal. La elevación de troponinas (Tn) identifica individuos con IC estable o admitidos por una descompensación, con mayor incidencia de eventos.

Horwhich et al observaron que la TnI fue mayor de 0,04 ng/ml en aproximadamente la mitad de los pacientes con IC crónica avanzada sin isquemia, siendo considerado un predictor independiente de muerte posterior al ajuste multivariado44.

En IC crónica la TnT con valores mayores de 0,02 ng/ml se asoció con una razón de riesgo mayor de 4 para muerte45. En la supervivencia a largo plazo, tanto en pacientes con edema pulmonar agudo o IC descompensada sin incluir los síndromes coronarios agudos, hay una diferencia claramente marcada en los grupos con aumento en los niveles de troponina, independiente del valor de corte46,47. Este concepto ha generado un cambio en la concepción de estrategias de manejo en la IC descompensada, donde la prevención de la injuria miocítica cumple un rol crucial6.

Otros marcadores como miosina de cadena ligera (MLC-1), proteína transportadora de los ácidos grasos cardiacos (hFABP) y CK-MB también aumentan en IC y son predictores de muerte y rehospitalización48.

Utilidad clínica

Por décadas, los distintos biomarcadores se han utilizado principalmente en pacientes con cardiopatía isquémica aguda. Sin embargo, con el advenimiento de la Tn ultrasensible y la mayor disponibilidad de los PN, se ha ampliado su utilidad en la identificación de pacientes con IC ya sea aguda como crónica.

Dentro del gran número de sustancias estudiadas, es importante considerar una serie de variables que deben cumplir para su aplicabilidad clínica. Estos criterios son: a) análisis accesibles, estandarizados y de costo aceptable; b) asociación consistente de sus valores con el diagnóstico y el pronóstico en la IC, y c) facilitación o guía en el manejo terapéutico en la IC49.

Muchos de estos marcadores brindan información respecto a la patogénesis de la IC, además de permitir la identificación de sujetos en riesgo o la estratificación de los mismos, siendo un complemento para el diagnóstico y monitorización de la terapia médica (Tabla 2).

Tabla 2. Resumen orincipales características de los biomarcadores en IC
 
 
ADH: hormona antidiurética o Vasopresina; ADM: Adrenomedulina, BNP: péptido natriurético tipo B NGAL: lipoca a la gelatinasa de neutrófilios; NT-pro BNP: fragmento N-terminal del BNP; PCR: proteína C reactiva; angiotensina-aldosterona.

Recientemente, Januzzi et al demostraron la utilidad clínica de las determinaciones seriadas de NT-proBNP para monitorizar el tratamiento ambulatorio de los pacientes con IC y fracción de eyección disminuida. Según este estudio, la terapia guiada mediante NT-proBNP se asoció a una reducción de la incidencia de eventos clínicos adversos, mejoría en los parámetros de calidad de vida y efecto beneficioso sobre el remodelado ventricular9.

Importante es la influencia de la función renal sobre los niveles de estos biomarcadores. El NT-proBNP es eliminado principalmente vía renal, mientras el BNP principalmente por endopeptidasas y aclaramiento por parte de receptores específicos. Esto implica que la disfunción renal adquiere mayor relevancia en el NT-proBNP que sobre BNP50.

Dentro de los biomarcadores más recientes y que ha generado mayor interés, se encuentra la co-peptina, la que demostró ser un potente predictor de mortalidad en pacientes con IC, especialmente aquellos con síntomas leves o moderados, que son más difíciles de evaluar en forma ambulatoria, en el trabajo de Neuhold et al51; lo que la transforma en una nueva herramienta de trabajo52, con la idea de identificar a los pacientes que se podrían beneficiar de un tratamiento con drogas antagonistas de los receptores renales de la vasopresina.

Los péptidos de tipo B son los únicos bio-marcadores realmente establecidos en la práctica clínica en la IC53. Actualmente, se recomienda su utilización para excluir otras alternativas como causa de disnea y para obtener información pronóstica (Recomendación Clase IIa - Nivel de Evidencia C)54. Debe tenerse en cuenta que la afección de sus niveles guardan relación con la edad, sexo, hábito corporal, función renal y tiroidea, anemia, alteraciones del ritmo y cirugía cardiaca reciente. También se ve aumento de sus niveles con el tratamiento a largo plazo con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores de los receptores de angiotensina y espironolactona55. Los niveles pueden ser inicialmente normales en las etapas agudas de la IC e insuficiencia mitral.

Bettencourt et al observaron que la falta de normalización en los niveles de BNP durante la hospitalización predecía mayor riesgo de muerte y rehospitalización, con una mayor sobrevida libre de eventos con niveles inferiores a 250 pg/ml al momento del alta56.

A modo de resumen, para los pacientes que presentan aparición aguda de síntomas o empeoramiento de estos, el punto de corte óptimo de exclusión es de 300 pg/mL para NT-proBNP y 100 pg/ml para BNP. Para aquellos que se presentan en una forma no aguda, el punto de corte es de 125 pg/mL para el NT-proBNP y 35 pg ml/para BNP. La sensibilidad y especificidad de BNP y NT-proBNP para el diagnóstico de IC son más bajos en pacientes no agudos54.

El tratamiento de la IC guiado por biomarcadores parece mejorar la calidad de vida de los pacientes, particularmente en aquellos que logran reducciones sustanciales en los niveles de PN57. En pacientes con fracción de eyección deprimida son buenos marcadores pronósticos, algo que no está tan claro en pacientes con insuficiencia cardiaca con función ventricular conservada58.

El papel etiológico clave del SRAA y nervioso simpático en la progresión de la IC son claros, pero no se ha observado beneficio alguno con la determinación sistemática de renina, angiotensina II, aldosterona o catecolaminas plasmáticas para el diagnóstico, introducción del tratamiento o seguimiento de la IC5.

La combinación de dos o más biomarcadores circulantes que reflejan aspectos diferentes de la fisiopatología de la IC, tienen relación independiente con el resultado clínico, y pueden mejorar la capacidad pronóstica16,59. A modo de ejemplos, el fragmento medio de la pro-adrenomedulina agrega información pronóstica al NT-proBNP20. Januzzi et al estudiaron las concentraciones de NT-proBNP y ST2 en pacientes con IC aguda que acudieron a Urgencias observando que la elevación simultánea de ambos biomarcadores comportaba un riesgo de mortalidad muy superior al asociado a la elevación de uno solo de ellos60.

Hay marcadores emergentes en estudio que aportarán información pronóstica y mejorarán la estratificación de riesgo en IC.

 

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Recibido el 23 de marzo de 2012, aceptado el 18 de diciembre de 2012.

Correspondencia a: Dr. Pablo Castro.
Pontificia Universidad Católica de Chile.
Teléfono: 56-2-3543624.
E-mail: pcastro@med.puc.cl

Conflictos de Intereses:

Alejandro Paredes C.

Julián Vega

Andrés Kanacri

Ricardo Baeza

2062-25103-2-SP

2062-25104-2-SP

2062-41398-1-SP

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