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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.141 no.12 Santiago dic. 2013

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872013001200011 

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Bases epigenéticas del cáncer gástrico: oportunidades para la búsqueda de nuevos biomarcadores*

Epigenetics in the pathogenesis and early detection of gastric cancer

 

Alejandro Corvalán R.1,2

1 Centro UC Investigación en Oncología (CITO).
2 Departamento de Hematología-oncología, Escuela de Medicina, Pontificia universidad católica de Chile.

Correspondencia a:


Gastric cancer is the first cause of death for cancer in Chile. The recently identified genetic alterations in these tumors have not yielded new biomarkers for the disease. Epigenetics or the study of reversible genomic changes that do not affect protein codifying DNA sequences but cause phenotypic disturbances, is identifying new cancer biomarkers. Specifically, the loss of expression caused by the covalent link of a methyl group to carbon 5 of cytosine (DNA hypermethylation) is extensively evaluated. Performing an epigenetic evaluation of 24 genes, we have identified eight genes associated to the aggressive signet ring cell type gastric cancer, the association between APC hypermethylation and worse prognosis and BRCA1 hypermethylation association with early onset of gastric cancer. The most interesting findings are the hypermethylation of Reprimo gene in plasma as a population biomarker and the tissue over expression of p73 gene (as a consequence of hypomethylation) as a high risk indicator of progression to gastric cancer. All these findings are indicating an important role of epigenetics in the pathogenesis and early detection of gastric cancer.

Key words: Biological markers; Epigenomics; Stomach neoplasms.


 

El cáncer gástrico es la primera causa de muerte por enfermedades neoplásicas en Chile y la segunda en el mundo1,2. A pesar de los avances en el tratamiento y una disminución de sus lesiones precursoras3,4, recientes publicaciones sugieren un probable aumento de su mortalidad, particularmente en población joven5. Estas observaciones, en conjunto con proyecciones de la mortalidad global para los próximos 20 años, sugieren que el cáncer gástrico ocupará la décima causa global de muerte para la década del 20306. El cáncer gástrico se puede clasificar según aspectos clínicos, endoscópicos o histológicos7-13. La clasificación más utilizada es la propuesta por Lauren13, la cual, según parámetros histológicos, define dos tipos de cáncer gástrico: el intestinal y el difuso. El primero se caracteriza por la formación de estructuras glandulares que semejan la mucosa colónica y que está precedida por una secuencia de lesiones muy bien caracterizadas por Correa y col.14,15. Por otra parte, el cáncer gástrico de tipo difuso, no forma estructuras histológicas y en consecuencia no tiene lesiones precursoras reconocidas16. Una particularidad importante de la clasificación de Lauren es que ha sido muy útil para estudiar el rol del ambiente, en particular en la variante intestinal15. En este sentido, las lesiones precancerosas han demostrado progresar de forma dinámica, desde la gastritis crónica superficial, gastritis crónica atrófica, metaplasia intestinal y finalmente displasia. Estos eventos constituyen las bases del "modelo humano de cáncer gástrico" postulado por Correa17. Una de las características fundamentales de este modelo es que junto con identificar una secuencia progresiva de lesiones, señala también la existencia de progresión/regresión de estas lesiones.

Bases moleculares del cáncer gástrico

Las bases moleculares del cáncer gástrico y sus lesiones precursoras comenzaron a identificarse con los reportes de la inactivación de genes supresores de tumores, como la proteína supresora tumoral p5318 y activación de oncogenes, como c-erbB219-21. Posteriormente, un número creciente de genes han sido identificados22,23 y algunos de ellos han sido descritos en las lesiones precancerosas ya mencionadas previamente24. Sin embargo, la frecuencia de alteraciones genéticas de cada uno de estos genes es muy baja y no permite construir un modelo molecular del cáncer gástrico. En este sentido, mutaciones en el gen E-caderina se han descrito asociadas al síndrome hereditario de cáncer gástrico difuso (HDGCS)25-28. Sin embargo y en forma paradojal, en las formas no hereditarias del cáncer gástrico difuso, no se han demostrado alteraciones genéticas de E-caderina29,30. Por otra parte, se ha observado con mucha frecuencia la pérdida de heterocigosidad (LOH) y la inestabilidad de microsatélites (MSI) en cáncer gástrico23,31,32. De modo similar, mutaciones en los genes de reparación del ADN, hMSH2 y hMLH1, responsables de la generación de LOH y MSI, no son frecuentes23,33. Tomadas en conjunto, estas observaciones sugieren que las alteraciones genéticas no explican por completo las bases moleculares del cáncer gástrico.

Epigenética y cáncer gástrico

La epigenética estudia los cambios reversibles y heredables en el genoma de una célula que no afectan las secuencias del ADN codificantes para proteínas. Estos cambios reversibles a nivel del epigenotipo, junto con modificaciones en el genotipo e interacciones del medio ambiente, producirán finalmente modificaciones a nivel del fenotipo de una célula34. Esta nueva disciplina asigna un papel relevante a las secuencias del ADN no codificantes para proteínas y ha sido definida como la "materia negra del genoma"35. Los principales mecanismos de la epigenética son: i) la metilación del ADN (hipo e hipermetilación); ii) las modificaciones de histonas y remodelación de la estructura de la cromatina y iii) los micro ARNs. La metilación del ADN implica la adición covalente de un grupo metilo de la S-adenosilmetionina (SAM) en el carbono 5 del anillo de citosina36. Esta modificación genera la base 5-metilcitosina (5mC) o "quinta base" (Figura 1). En mamíferos, 5mC se encuentra en aproximadamente 4% del ADN genómico, principalmente en dinucleótidos citosina-guanina (CpG) y en regiones no codificantes como la región promotora de genes37. Por lo tanto, la metilación del ADN juega un papel importante en regular la expresión de genes asociados a desarrollo, diferenciación, envejecimiento y tumorigénesis. Una de las particularidades de esta regulación es su reversibilidad al tratamiento con la droga desmetilante 5-Azacytidina (5AzaC), lo cual abriría la posibilidad a nuevas estrategias terapéuticas. Por otro lado, la detección de la metilación del ADN, a través del proceso denominado "conversión por bisulfito" genera secuencias únicas, las que pueden ser detectadas con alta sensibilidad y a partir de cualquier tipo de muestras clínicas. Esta última característica convierte a la metilación del ADN en una potencial fuente de biomarcadores asociados a genes relacionados con la patogénesis del cáncer.

 
Figura 1. Metilación del ADN caracterizado por la Incorporación de un grupo metilo (-CH3) en el carbono 5 del anillo de pirimidina de las citosinas. La incorporación de este grupo metilo es realizado por la enzima Di Metil Transferasa (DNMT). Tomado de Chen & Riggs, J Biol Chem 2011; 286: 18347-53, con autorización.

Hipermetilación del ADN y cáncer gástrico

La inactivación de genes supresores de tumores por metilación del ADN mejor documentada en cáncer gástrico es el silenciamiento de los genes de reparación hMLH1 y hMSH238. La inactivación de hMLH1 es responsable del desarrollo de la MSI. Esta inactivación conduce a mutaciones en secuencias repetitivas simple dentro de genes críticos parael proceso neoplásico32. En este sentido y con el fin de conocer el rol de la metilación como mecanismo de inactivación de genes supresores de tumores y al mismo tiempo explorar su potencial uso como biomarcadores para el diagnóstico precoz del cáncer gástrico, nuestro grupo evaluó la metilación de la región promotora de 24 genes supresores de tumores que cubren las seis principales vías fisiológicas del cáncer39. El estudio se realizó en 136 casos retrospectivos (32 casos de tejido fresco y 104 casos de tejido incluidos en parafina). Adicionalmente incluimos 43 casos prospectivos coleccionados durante la ejecución de los proyectos. Nuestros resultados indicaron que la metilación de la región promotora de los genes BRCA1, p73, RARbeta, hMLH1, RIZI, RUNX3, MGMT y TIMP3 estaría asociado a una variante agresiva y emergente del cáncer gástrico difuso, el cáncer de células de anillo de sello40,41. Además, se determinó que la metilación del gen APC está asociada a mal pronóstico42 mientras que la metilación del gen BRCA1 parece estar asociada a casos de aparición temprana43. Sin embargo, debido a que nuestro interés en la identificación de biomarcadores incluía la posibilidad de usar muestras de tipo no invasivo, como suero o plasma, es que evaluamos siete genes (APC, SHP1, CDH1, ER, Reprimo, SEMA3B, 3OST2) que estaban frecuentemente metilados. Este análisis se realizó en casos prospectivos y de los cuales obtuvimos muestras pareadas de tejido tumoral y plasma. Estos casos se compararon con un grupo de controles sanos asintomáticos obtenidos a partir de dadores voluntarios de banco de sangre. Los resultados de este análisis se muestran en la Figura 2. En este análisis, se encontraron diferencias significativas en la metilación plasmática del gen Reprimo entre los pacientes con cáncer gástrico y controles asintomáticos. De manera específica, Reprimo se encontró metilado en 96,8% (41/43) y 83,3% (40/43) de las muestras de tumor y plasma de los casos de cáncer gástrico, respectivamente. En los controles asintomáticos, la metilación de Reprimo se encontró sólo en 9,7% (31/33) de los casos analizados. Esta diferencia, muy significativa (p < 0,00001), sugeriría que habríamos identificado un biomarcador aplicable como prueba no invasiva para detección precoz de cáncer gástrico41.

 
Figura 2. Resultados del análisis de metilación de ADN de la región promotora de sietes genes en 43 prospectivos de cáncer gástrico (tumor y plasma) y 31 controles sanos (dadores banco de sangre). se observa que sólo reprimo presenta frecuencias similares de metilación en tumor y plasma en los casos de cáncer gástrico y una significativa diferencia con controles sanos. Tomado de: Bernal et al., clin cancer res 2008; 14: 6264-9.

Reprimo y cáncer gástrico

El gen Reprimo (símbolo oficial RPRM) se localiza en el cromosoma 2q23.343. Reprimo es inducido después de irradiación con rayos X de manera dependiente de p53, causando detención del ciclo celular en fase G245. Adicionalmente, la expresión ectópica de Reprimo también induce la detención G2, en donde se ha observado una inhibición tanto de la actividad de cdc2 como de la translocación nuclear de ciclina-B1. Estos antecedentes sugieren la participación de Reprimo en la vía de regulación del complejo cdc2/ciclina-B145. Análisis a nivel de ADN indican que RPRM sólo posee un exón de 393 pb, el cual codifica para una proteína de 109 aminoácidos. La región promotora de Reprimo contiene 56 dinucleótidos CpG en torno al sitio de inicio de transcripción (STT, start transcription site). Nuestro interés en evaluar la metilación de Reprimo como parte del panel de 24 genes, se originó en las publicaciones de Sato y col46 y Takahashi y col47. Sato y col46 realizaron análisis de microarrays en líneas celulares de cáncer de páncreas tratadas con la droga desmetilante 5-Aza-Citidina (5AzaC). Estos autores observaron que la re-expresión de Reprimo era altamente significativa en el post-tratamiento y validaciones posteriores demostraron que Reprimo estaba metilado en 91% (20/22) de líneas celulares y en 86% (36/42) de muestras clínicas de cáncer de páncreas. Por otra parte y dado que la localización cromosómica de Reprimo es un sitio de alta inestabilidad en cáncer, Takahashi y col47 realizaron un estudio del estado de metilación de Reprimo en 39 líneas celulares y en 645 muestras clínicas representativas de 16 tipos de tumores. Estos autores identificaron 82% de metilación en cáncer gástrico. En base a estos antecedentes, elegimos a Reprimo como uno de los 24 genes candidatos para evaluación como potencial biomarcador para la detección precoz de cáncer gástrico. Nuestros análisis en tejidos primarios nos permitió confirmar la alta frecuencia de metilación de Reprimo, ya descrita previamente47. Sin embargo, nuestros análisis realizados en muestras pareadas de plasma nos permitieron extender esta observación a muestras no invasivas41. Inmediatamente posterior a nuestro hallazgo, el grupo de Correa y col. demostró que los niveles de Reprimo estaban significativamente más elevados en lesiones precursoras de cáncer gástrico (gastritis crónica y/o metaplasia intestinal) en poblaciones de alto riesgo48. Por otra parte, el mismo estudio demostró una asociación significativa entre la presencia de cepas "oncogénicas" de H. pylori, caracterizadas por poseer el gen cagA y los alelos s1m1 del gen VacA, y niveles elevados de Reprimo. Tomados en su conjunto, pareciera que Reprimo no sólo tendría características de potencial biomarcador para detección masiva de cáncer gástrico, sino que también podría cumplir un rol en la patogénesis de esta enfermedad. Ambas preguntas se encuentran en fase de evaluación a través de proyectos FONDAP y FONDECYT, respectivamente.

Hipometilación del ADN y cáncer gástrico

En los últimos años, otra alteración epigenética ha emergido como relevante en cáncer, la hipometilación del ADN. Aunque este mecanismo fue identificado hace más de 30 años49, no fue considerado sino hasta hace poco tiempo atrás. En efecto, en varias publicaciones se ha redescubierto a la hipometilación como un mecanismo de activación de oncogenes50-66. Estas publicaciones indican que la hipometilación de genes específicos, tales como MaGe51, synuclein-alfa52, MUC255, maspin57,CAGE56 y family A melanoma antigen61 ocurriría en las etapas avanzadas del cáncer. Finalmente, la sobreexpresión de reconocidos oncogenes como Myc, H-ras y ciclina DI54,60 también ha sido asociada a la hipometilación de sus regiones promotoras. Tomado en conjunto, la hipometilación del ADN, en contraposición a la hipermetilación, sería un emergente mecanismo de activación de oncogenes en cáncer gástrico. En este sentido, y en un consecutivo proyecto, nuestro grupo evaluó a la hipometilación como mecanismo de activación de oncogenes en líneas celulares y muestras clínicas de cáncer gástrico. Habiendo identificado un potencial biomarcador a nivel no invasivo, el propósito de este nuevo proyecto fue identificar biomarcadores aplicables a muestras de biopsias para complementar la evaluación histológica de lesiones precursoras (gastritis crónica y/o metaplasia intestinal) con alto riesgo de progresar a cáncer gástrico. En particular, es conocido el riesgo de progresión a cáncer de lesiones intramucosas o displasia gástrica67. Sin embargo, el riesgo de progresión de lesiones precursoras (gastritis crónica y/o metaplasia intestinal) no es tan claro68,69. En este escenario y como producto de un estudio bioin-formático, en el que analizamos la sobreexpresión de genes regulados por hipometilación en bases de datos de dominio público70, logramos identificar 38 genes candidatos, entre los cuales emergieron genes reconocidos previamente, como la proteína tumoral p73, miembro de la familia de p53 con una función dual oncogén/gen supresor de tumores en cáncer. En una serie de casos de gastritis y cáncer gástrico (n = 15) y realizando microdisección de células epiteliales, observamos una correlación inversa entre metilación y expresión. Esta información fue concordante con el concepto de activación oncogénica mediada por hipometilación. A continuación analizamos el perfil de sobreexpresión de p73 y otros genes (BrCaI, HSP90, STATl, FHIT, EGFR, p53, pl6INK4a) asociados a activación por hipometilación71-79 en microarreglos de tejidos (TMA, tissue microarray) de cáncer gástrico (mucosa gástrica tumoral y mucosa adyacente al tumor, n = 9l) y gastritis (n = 148). En forma paralela a este análisis evaluamos las características histológicas de los casos según el sistema de Sydney para gastritis crónica y OLGA (Operative Link on Gastritis Assessment) para la evaluación de atrofia80,81. El análisis histológico nos permitió identificar atrofia y metaplasia intestinal severaen la mayoría de las mucosas adyacentes a tumor en comparación con los casos de gastritis. En las mismas mucosas adyacentes se observó una significativa mayor sobreexpresión de p73. Finalmente, la combinación de los parámetros histológicos e inmunohistoquímicos nos permitió identificar la sobreexpresión de p73, atrofia severa y OLGA - IV como los parámetros más significativos de lesiones precursoras con alto riesgo de progresar a cáncer gástrico (Figura 3).

 
Figura 3. Análisis de SAM (serial Analysis por Microarray) para la integración de variables histológicas e inmunohistoquímicas en gastritis crónica y mucosa no tumoral de cáncer gástrico incipiente. La combinación de parámetros histológicos e inmunohistoquímicos permite identificar a p73, como la variable de mayor riesgo de progresión de gastritis crónica a cáncer gástrico. Tomado de carrasco et al., clin cancer Res, 2010: 16: 3253-9.

Conclusiones finales

Tomados en conjunto, la información presentada ha permitido delinear el rol de la epigenética en las bases moleculares del cáncer gástrico con énfasis en el desarrollo de biomarcadores para uso clínico y/o poblacional. En este sentido, uno de los genes identificados, Reprimo, inactivado por hipermetilación, sería un potencial biomarcador no invasivo para la detección masiva del cáncer gástrico. Por otra parte, la activación de p73 por hipometilación sería un biomarcador para evaluar el riesgo de lesiones precursoras de progresar a cáncer gástrico. Los hallazgos presentados indican un importante rol de la epigenética, en particular la híper o hipometilación del ADN, en la patogénesis del cáncer gástrico.

 

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Recibido el 22 de junio de 2012, aceptado el 26 de diciembre de 2012.

* Fuente de apoyo financiero: FONDAP # 15130011; FONDECYT # 1111014; FONDEF # D09I1137.

Correspondencia a: De Alejandro Corvalán R.
Centro UC de Investigación en Oncología (OTO) Pontificia Universidad Católica de Chile. Portugal 61, Santiago 8330074 Chile. Teléfono: 56(2) 354-8289 Fax: 56(2) 6332544
E-mail: corvalan@med.puc.cl

Conflictos de Intereses:

Alejandro Corvalán R.

 

1. Erratum in: Rev Med Chile 2014; 142: 680

Centro UC Investigación en Oncología (CITO)

Funding source correction in: Rev Med Chile 2013; 141: 1570-1577

[Epigenetics in the pathogenesis and early detection of gastric cancer]

Corvalan AR.

The funding sources were: FONDAP # 15130011; FONDECYT # 1111014; FONDEF # D09I1137.

Todos los cambios ya se han incorporado en la versión online de este artículo disponible en [ http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872014000500023]

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