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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.142 no.1 Santiago ene. 2014

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872014000100010 

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Aplicaciones y proyecciones de los antagonistas del receptor de mineralocorticoides en el tratamiento de patologías cardiovasculares

Mineralocorticoid receptor antagonists and therapeutic strategies of cardiovascular damage*

 

Fernando J. Verdugoa, Felipe A. Montellanoa, Juan E. Carreño1, Elisa T. Marusic1

1 Centro de Investigaciones Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de los Andes, Santiago, Chile.
a Interno de Medicina, Universidad de los Andes, Santiago de Chile.

Correspondencia a:


In recent years, much attention has focused on the role of aldosterone and mineralocorticoid receptors (MRs) in the pathophysiology of hypertension and cardiovascular disease. Patients with primary aldosteronism, in whom angiotensin II levels are low, have a higher incidence of cardiovascular complications than patients with essential hypertension. The Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) demonstrated that adding a non-specific MR antagonist, spironolactone, to a standard therapy that included angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, loop diuretics, and digoxin, significantly reduced morbidity and mortality in patients with moderate to severe heart failure. Similarly, the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) showed that the addition of a selective MR antagonist (ARM), eplerenone, to an optimal medical therapy reduces morbidity and mortality among patients with acute myocardial infarction complicated by left ventricular dysfunction and heart failure. These data suggest that aldosterone induces cardiac injury through activation of MRs and support the notion that MR blockade has beneficial effects on aldosterone-dependent cardiac injury, through mechanisms that cannot be simply explained by hemodynamic changes. Although, MRA are highly effective in patients with heart failure, the risk of hyperkalemia should not be overlooked. Serious hyperkalemia events were reported in some MRA clinical trials; however these risks can be mitigated through appropriate patient selection, dose selection, patient education, monitoring, and follow-up.

Key words: Aldosterone; Cardiovascular Diseases; Mineralocorticoid receptor antagonists; Spironolactone.


 

Durante la última década numerosos estudios han demostrado que los niveles elevados de aldosterona representan un factor de riesgo cardiovascular independiente de su acción renal. En efecto, pacientes con hiperaldosteronismo primario presentan una mayor incidencia de hipertensión arterial (HTA), insuficiencia cardiaca (IC), enfermedad coronaria y arritmias cardiacas, las que en el pasado eran atribuidas a la retención de sodio y aumento de volumen circulante1-3. La existencia del receptor de mineralocorticoides (RM) en vasos sanguíneos y tejido miocárdico explicaría que aumentos de la aldosterona circulantes ejerzan efectos deletéreos sobre el sistema cardiovascular. Dentro de estas acciones destacan procesos de remodelamiento y fibrosis cardiovascular, infamación, aumento del estrés oxidativo, disfunción endotelial, alteración de la reactividad y el tono cardiovascular, y cambios en la electrofsiología cardiaca4. La Figura 1 resume los principales efectos que conlleva una elevación crónica de aldosterona. Cabe destacar que la acción deletérea sobre el sistema cardiovascular (CV) es acentuada por una alta ingesta de sal e independiente de la presión arterial y de los niveles de angiotensina II4.

 
Figura 1. Principales efectos dealdosterona en el organismo. SNC: Sistema Nervioso Central. CRH: Hormona liberadora de corticotropina. ACTH: Hormona adrenocorticotrópica. K: Potasio. Mg: Magnesio.

El uso de antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM) ha permitido dilucidar en parte los efectos de aldosterona sobre el sistema cardiovascular y ha permitido el desarrollo de una importante línea terapéutica para diversas patologías. La presente revisión pretende recopilar algunos de los hallazgos más relevantes en relación al uso de ARM en pacientes con patologías cardiovasculares, haciendo hincapié en sus aplicaciones terapéuticas actuales y potenciales.

Antagonistas del receptor de mineralocorticoides

Existen dos fármacos incorporados en las guías clínicas actuales que inhiben competitivamente el RM: espironolactona y eplerenona. La primera posee elementos estructurales semejantes a la progesterona, lo que explica algunos efectos adversos de tipo progestagénicos y antiandrogénicos. Eplerenona es un antagonista más selectivo, con una menor afinidad por otros receptores hormonales.

Las principales características de ambos antagonistas se incluyen en Tabla 15. El uso de metabolitos activos de espironolactona, canrenoato potásico (de administración endovenosa) y canrenona, ha sido reportado en ensayos clínicos, sin embargo, aún no existen guías que recomienden su utilización rutinaria6,7.

Tabla 1. Propiedades farmacológicas de antagonistas del receptor de mineralocorticoides
 

La hiperkalemia es el principal efecto adverso de ambos fármacos. Ensayos clínicos con uso de ARM en pacientes cardiópatas han reportado tasas bajas de hiperkalemia. Sin embargo, se han descrito cuadros de hiperkalemia secundarios al uso de ARM, causantes de aumento en hospitalizaciones y muertes súbitas8. Esto explicaría la subutilización en algunos casos de estos fármacos9,10. Las diferencias entre los ensayos clínicos y el uso habitual de ARM pueden ser atribuidas a lo restrictivo de los criterios de inclusión y exclusión empleados en dichos estudios, algo por lo demás común a todo ensayo clínico. La utilización de beta bloqueadores e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de angiotensina (ARA2) en etapas tempranas dentro del esquema terapéutico de pacientes cardiópatas también podría infuir en esta discrepancia8. Para disminuir el riesgo de hiperkalemia, las guías clínicas actuales sugieren que pacientes con indicación de ARM inicien la terapia con una kalemia < 5 mEq/L y creatinina ≤ 2,5 mg/dl en hombres y ≤ 2,0 mg/dl en mujeres, habiendo suspendido suplementos de potasio. Deben realizase controles periódicos de la función renal y electrolitos plasmáticos, especialmente en pacientes tratados con los fármacos antes mencionados. Los efectos adversos progestagénicos y antiandrogénicos (ginecomastia, alteraciones menstruales, etc.) en algunos pacientes tratados con dosis > 50 mg de espironolactona no revisten una complicación vital pero sí son una importante causa de incumplimiento del tratamiento, debiendo preferirse eplerenona en estos casos.

ARM en insuficiencia cardiaca

Ensayos clínicos con dosis bajas de ARM en pacientes con IC severa o disfunción sistólica post infarto agudo al miocardio, han demostrado una reducción significativa de la morbimortalidad11,12. El estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study, n = 1.663) fue el primero en señalar a nivel clínico la importancia de la aldosterona en la fisiopatología de la IC severa, al demostrar en pacientes con IC con clasificación funcional III–IV según la New York Heart Association que una dosis de 25 mg de espironolactona, unida al tratamiento estándar, disminuía en 30% la mortalidad y en 35% la hospitalización por complicaciones cardiacas11. Posteriormente, el estudio EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study, n = 6.632) demostró que adicionar 40 mg de eplerenona a la terapia convencional en pacientes post infarto agudo al miocardio (post-IAM) con disfunción sistólica, definida como fracción de eyección de ventrículo izquierdo (FEVT) < 40%, disminuía en 15% la mortalidad global, en 17% la mortalidad cardiovascular y en 21% la muerte súbita12. Meta-análisis recientes han señalado que el uso de ARM se asocia a un aumento de la FEVI ( = 3,1%; p < 0,05), y una disminución significativa del riesgo de muerte súbita y taquicardias ventriculares13,14.

Cabe destacar que la efectividad clínica que han demostrado ambos fármacos no puede explicarse únicamente por su efecto diurético y antihipertensivo11,12. Clínicamente, se ha demostrado que los pacientes con IC presentan niveles plasmáticos elevados de marcadores de estrés oxidativo, infamación y síntesis de colágeno, los cuales se han asociado al daño tisular15. Además, se demostró una correlación positiva entre la concentración plasmática de algunos marcadores de dichos procesos y la concentración de aldosterona15. Estudios experimentales han señalado que los ARM son capaces de revertir los efectos deletéreos de aldosterona a nivel cardiaco disminuyendo significativamente la generación de especies reactivas de oxígeno, procesos infamatorios y el remodelamiento de la matriz extracelular1618.

Considerado el éxito de los ensayos clínicos RALES y EPHESUS, una serie de estudios posteriores han evaluado el efecto de ARM sobre la morbimortalidad de pacientes con IC leve a moderada (NYHA I-II) bajo terapia convencional. En el estudio EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure, n = 2.737) con 21 meses de seguimiento y 50 mg de eplerenona añadidos al tratamiento estándar de IC moderada, se observó una reducción de 24% del riesgo de mortalidad cardiovascular y de 29% de las hospitalizaciones por complicaciones cardiacas19. Ensayos clínicos de menor tamaño muestral en pacientes con IC leve tratados con ARM han demostrado un aumento significativo de la FEVI y una disminución de la expresión de marcadores de remodelamiento miocárdico20-23. Tabla 2 resume los principales ensayos clínicos realizados.

Tabla 2. Principales estudios clínicos de antagonistas del receptor de mineralocorticoides en pacientes con insuficiencia cardiaca
 
(RCT: Ensayo clínico randomizado controlado. MCV: Mortalidad cardiovascular. Hosp: Hospitalización. Espiro: Espironolactona. *Esperado). Agregar significado de las restantes siglas, RCT, IC, FVEI, NYHA

Las guías clínicas actuales recomiendan el uso de ARM en pacientes que presentan una IC NYHA III–IV, o post-IAM con FEVI < 40%, con un nivel de recomendación 1B6,7. Es esperable que amplíen sus recomendaciones a pacientes con IC con FEVI < 40%, independiente de su capacidad funcional.

ARM en insuficiencia cardiaca diastólica

La activación del RM induce hipertrofia y fibrosis miocárdica de forma temprana17,18, ambos fenómenos responsables de una disminución de la compliance e incapacidad de relajación ventricular observada en la insuficiencia cardiaca diastólica (ICD). Ensayos clínicos en pacientes con IC y disfunción sistólica muestran mejoras de la función diastólica dentro de sus hallazgos ecocardiográficos23. Estudios experimentales en ratas hipertensas que desarrollan ICD han demostrado un aumento de la expresión del RM miocárdica24. En el mismo modelo, se señaló que los ARM son capaces de inhibir el remodelamiento miocárdico y prevenir el desarrollo de ICD24. Ensayos clínicos, de pequeño tamaño muestral, en pacientes con ICD que recibieron junto al tratamiento convencional canrenona, espironolactona o eplerenona demostraron una mejora de los parámetros ecocardiográficos de disfunción diastólica, con mejoras en la sintomatología y la calidad de vida, y sin modificar significativamente los valores de masa ventricular, presión arterial o capacidad aeróbica respecto a grupos control25-29. Además se encontró una disminución significativa de marcadores de síntesis del colágeno en el grupo tratado con eplerenona por 6 meses29. Estos datos apoyan que, al menos en el corto plazo, los ARM mejoran la función diastólica miocárdica y modulan la progresión de la ICD.

El efecto que el tratamiento con ARM pudiese tener sobre la morbimortalidad a largo plazo de pacientes con ICD está siendo investigado en ensayo clínico con distribución aleatoria y multicéntrico TOPCAT (Treatment Of Preserved Cardiac function heart failure with an Aldosterone anTagonist) cuyo outcome primario incluye el paro cardiaco abortado, mortalidad cardiovascular y hospitalizaciones por IC30. Además hay en desarrollo otros 2 ensayos en pacientes con ICD, los que evalúan el uso de ARM sobre la capacidad aeróbica y marcadores de daño cardiovascular27,31 (Tabla 3).

Tabla 3. Principales estudios clínicos de antagonistas del receptor de mineralocorticoides en pacientes con insuficiencia cardiaca diastólica
 
(RT: Ensayo clínico randomizado no controlado. RCT: Ensayo clínico randomizado controlado. OLT: Ensayo clínico abierto no controlado. VI: Ventrículo izquierdo. TC6m: Test de caminata de 6 min. Espiro: Espironolactona. E/A: relación entre las onda E (llenado rápido del VI) y la onda A (llenado VI secundario a contracción auricular). TD: Tiempo de desaceleración. MVO2: Máximo consumo de oxígeno. E/E’: relación entre las ondas E (llenado rápido del VI) y la onda E’ (doppler tisular del anillo mitral). NS: No significativo).

ARM en infarto agudo al miocardio

Se ha descrito que la activación del receptor de mineralocorticoides por aldosterona produce empeoramiento de la función contráctil y metabólica del miocardio sometido a isquemia32. Esta situación se ve agravada además por la existencia de producción intracardiaca de aldosterona frente a isquemia32. Estudios prospectivos han reportado que pacientes con infarto agudo al miocardio (IAM) que cursan con niveles elevados de aldosterona al ingreso hospitalario exhiben un mayor riesgo de desarrollar IC, arritmias ventriculares y muerte cardiovascular33.

Estudios experimentales han señalado que el bloqueo del RM inmediatamente posterior a un IAM impide el remodelamiento eléctrico34, modula la respuesta infamatoria secundaria a isquemia35, y logra un efecto cardioprotector ante el daño por reperfusión32. Estudios clínicos han sugerido un beneficio de la administración precoz de ARM en pacientes post-IAM. Un ensayo clínico con distribución aleatoria en pacientes sometidos a angioplastía (n = 134), demostró que el uso de un bolo de 200 mg de canrenoato inmediatamente posterior a revascularización, con administración de espironolactona desde el primer día, previene parcialmente el remodelamiento miocárdico post-IAM asociado a una disminución de un marcador de síntesis colágena36. Una cohorte en pacientes post-IAM sin IC tratados con el mismo protocolo terapéutico reportó una reducción de arritmias ventriculares y paros cardiacos en tratados versus control histórico37.

Se encuentra en desarrollo ALBATROSS (Aldosterone Blockade Early After Acute Myocardial Infarction, n = 1.600), ensayo clínico aleatorio, doble ciego y multicéntrico que busca determinar la efectividad del tratamiento con 200 mg de canrenoato endovenoso sumado a 25 mg de espironolactona por vía oral sobre la morbimortalidad de pacientes cursando un IAM38. El estudio incluirá a pacientes dentro de las primeras 72 h de evolución de IAM38 (Tabla 4).

Tabla 4. Principales estudios clínicos de antagonistas del receptor de mineralocorticoides en pacientes con infarto agudo al miocardio sin insuficiencia cardiaca
 
(RCT: Ensayo clínico randomizado controlado. CPCH: Cohorte prospectivo con control histórico. VI: Ventrículo Izquierdo. PCR: Paro cardiaco/cardiorrespiratorio reanimado. AV: arritmias ventriculares. IC: Desarrollo o progresión de insuficiencia cardiaca. PCI: Angioplastía. CK: Canrenoato potásico. Espiro: Espironolactona. VFDVI: Volumen de fin de diástole del ventrículo izquierdo. *Esperado. NE: No evaluado. NS: No significativo).

ARM en fibrilación auricular

Durante la última década, se ha intentado desarrollar una terapia causal ("upstream therapy") para la fibrilación auricular (FA), la que tendría como objetivo suprimir las rutas que sirven de sustrato para la generación de dicha arritmia39. Parte de la atención se ha centrado en el papel que cumpliría la activación del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) sobre el remodelamiento auricular, así como el posible bloqueo del SRAA. Si bien la mayoría de los trabajos existentes se centran en el rol deletéreo de angiotensina II y el uso de IECA o ARA2, estudios recientes señalan la participación de aldosterona y del RM en la fisiopatología de esta arritmia. Investigaciones en animales han demostrado que aldosterona es capaz de inducir fibrosis auricular, hipertrofia de los cardiomiocitos y producir alteraciones de la conducción que contribuyen al desarrollo de arritmias auriculares40. Esto podría deberse, al menos en parte, a un aumento de la expresión génica del RM en aurícula izquierda en este tipo de pacientes41,42. Estudios epidemiológicos han señalado que pacientes con HAP presentan un riesgo 12 veces mayor de desarrollar FA en comparación a controles pareados por presión arterial2. Además, se han reportado aumentos en los niveles de aldosterona en pacientes con FA persistente y permanente, versus pacientes con ritmo sinusal o convertidos mediante cardioversión eléctrica43-45. La FA podría entonces activar mecanismos de producción intracardiaca de aldosterona, de manera similar a lo descrito previamente en modelos de IC46, que potencie el desarrollo del sustrato de esta arritmia.

Estudios experimentales muestran que el tratamiento con ARM es capaz de disminuir la fibrosis auricular, la dilatación auricular y la capacidad de inducción de arritmias auriculares47-49. Estos datos han sido corroborados en parte por ensayos clínicos realizados en pacientes con IC que demuestran una menor tendencia a desarrollar FA y una disminución significativa del volumen auricular al ser tratados con ARM19,22,50. En términos de morbilidad asociada, una cohorte retrospectiva en pacientes con FA y cardiopatía estructural concomitante (n = 83, 74% FA paroxística), indicó que el grupo tratado con espironolactona por 3 meses o más (n = 23) presentó una menor tasa de hospitalizaciones o necesidad de cardioversión eléctrica en comparación a pacientes no tratados (22% vs 53%, p < 0,009)51. Fuera del contexto de cardiopatías concomitantes, el estudio SPIR-AF (Spironolactone in Atrial Fibrillation, n = 164), estudio aleatorio llevado a cabo en pacientes con historia de FA paroxística sintomática reportó la disminución significativa de episodios sintomáticos, por electrocardiografía, en los pacientes tratados con espironolactona versus los pacientes de los restantes grupos, a los 3, 6, 9 y 12 meses de iniciado el tratamiento (p < 0,001), no encontrándose diferencias significativas de frecuencia cardiaca, presión arterial ni cambios de la kalemia entre los grupos tratados con espironolactona52,53.

Los resultados actuales sugieren una potencial utilidad terapéutica de los ARM en pacientes con FA paroxística, particularmente en pacientes con cardiopatía y/o hipertensión arterial concomitante. Falta realizar ensayos clínicos de mayor envergadura que evalúen el potencial impacto sobre la morbimortalidad que esta terapia tendría en todos los estadios de FA.

ARM en hipertensión arterial

La activación del RM ha demostrado tener un claro papel en la etiopatogenia de la HTA. El hiperaldosteronismo constituye la forma más prevalente de HTA secundaria, correspondiente a alrededor de 15% de la población hipertensa al utilizar como método de screening la razón entre concentración de aldosterona plasmática y actividad de renina plasmática1. En pacientes con hipertensión arterial resistente (HTAR), definida como HTA que requiere ≥ 3 antihipertensivos en dosis óptimas y un diurético, la prevalencia de HAP es de 14-23%3. El Framingham Offspring Study (n = 1.688) demostró que pacientes normotensos con aldosterona normales, pero que durante el período estudiado (4 años) presentaron un aumento de la aldosteronemia dentro del rango fisiológico, con valores en el cuartil superior respecto al cuartil más bajo, tuvieron un riesgo aumentado de presentar HTA durante el estudio (RR = 1,61)53. Basados en la efectividad clínica de los ARM en subpoblaciones de pacientes hipertensos con niveles fisiológicos de aldosterona (obesos, diabéticos, nefropatías), algunos autores han sugerido una sobrexpresión o hipersensibilidad del RM en estos pacientes54.

Espironolactona posee un reconocido papel al combinarse con otras drogas en el manejo de la HTAR. Una revisión sistemática de la literatura incluyendo 5 ensayos clínicos no controlados, han señalado una reducción promedio de 22/10 mmHg al utilizar espironolactona en dosis bajas como cuarto antihipertensivo59. Un ensayo no controlado con eplerenona reportó resultados similares60. En el ensayo randomizado ASPIRANT (Addition of Spironolactone in Patients With Resistant Arterial Hypertension, n = 117), los pacientes con HTAR fueron tratados con 25 mg/día de espironolactona, reportándose una disminución significativa de presión arterial sistólica de 24 h según monitoreo ambulatorio, a las 8 semanas de tratamiento ( = -5,4 mmHg, p = 0,024)61. El estudio no encontró diferencias significativas de la presión arterial diastólica, resultado atribuido al mayor número relativo de pacientes con HTA de predominio sistólico61. Al comparar fármacos antihipertensivos de cuarta línea, un estudio cruzado prospectivo ha mostrado que los ARM tendrían un mayor efecto antihipertensivo en pacientes con HTAR en comparación al doble bloqueo de angiotensina II utilizando un ARA2 (-20,8 ± -14,6/-8,8 ± -7,3 vs -7,1 ± 13,4/-3,4 ± 6,2 mmHg respectivamente, n = 42)62. Estos resultados se explicarían debido a que los IECA/ ARA2 son incapaces de prevenir a largo plazo el aumento de concentración plasmática de aldosterona, fenómeno conocido como escape de aldosterona63.

Un reciente meta-análisis, que incluyó 5 estudios cruzados en pacientes con HTA esencial seguidos por 4-6 semanas, señaló que espironolactona reduce la presión arterial de forma significativa ( = -20,01/-6,75 mmHg)55. Lamentablemente, el efecto antihipertensivo requiere de dosis de 100-500 mg/día, asociadas a un mayor riesgo de hiperkalemia55,56. Sin embargo, estudios en población hipertensa con dosis bajas de espironolactona añadido a IECA/ARA2 han señalado una mejora de la función ventricular izquierda26. Un ensayo clínico con distribución aleatoria en pacientes con HTA esencial (n = 409), comparando diversas dosis de eplerenona (50-400 mg/día) contra placebo y espironolactona (100 mg/día), reportó una reducción significativa de la presión arterial sistólica y diastólica en todos los grupos tratados con ARM versus placebo (p < 0,05)57. El grupo tratado con eplerenona (100 mg/día) tuvo una menor disminución de presión arterial y una menor tasa de efectos adversos que el grupo con espironolactona (100 mg/día)57. El estudio con distribución aleatoria 4E-Left Ventricular Hypertrophy Study (n = 202), demostró que eplerenona es una alternativa eficaz como monoterapia, teniendo un efecto antihipertensivo similar al enalapril (-23,8/-11,9 vs -24,7/-13,4 mmHg)58. Además, eplerenona y enalapril lograron disminuir de forma comparable la hipertrofa ventricular izquierda y la albuminuria58. Lo anterior sugiere que los ARM podían ser de utilidad como segunda línea de tratamiento de HTA, particularmente enfocada en tratar sus complicaciones.

Por último, aun cuando no es posible abordar en esta revisión la relación entre aldosterona y síndrome metabólico es importante señalar que existe un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares en individuos que presentan este síndrome que se caracteriza, entre otros, por aldosterona elevadas con reninas normales. El exceso de aldosterona estaría mediado por adipoquinas secretadas por el tejido adiposo que serían potentes secretágogos de la hormona; a su vez la activación en adipocitos del MR altera la función del tejido adiposo favoreciendo la acumulación de grasas4,64.

Conclusión

La presente revisión ha pretendido recoger las recomendaciones actuales de las guías nacionales e internacionales respecto del uso de los ARM en patologías tales como el HAP, IC NYHA III-IV y post-IAM. Algunos expertos consideran que existiría una subutilización de los ARM en el manejo de pacientes con IC a nivel mundial, probablemente debido al temor de inducir hiperkalemia, en especial al combinarse con IECA o ARA29,10. A la hora de llevar a la práctica clínica cotidiana los resultados de estos trabajos, se hace evidente que los ensayos clínicos randomizados doble ciego, aun cuando incluyen un gran número de pacientes, emplean -y con razón- criterios restrictivos de inclusión y exclusión, lo que exige cautela a la hora de evaluar sus resultados y de aplicarlos a la realidad asistencial diaria. En este sentido vale la pena considerar la posibilidad de acudir a los diferentes resultados obtenidos a través de un sistema abierto de inclusión online como son los estudios ALBATROSS y TOPCAT.

 

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Recibido el 13 de junio de 2012, aceptado el 9 de enero de 2013.

* Financiado por proyecto Fondo Ayuda investigación Universidad de los Andes FAI MED 004-09 (JEC) y Premio Ulysses de Investigación 2010 (FAM).

Correspondencia a: Dra. Elisa T. Marusic.
Teléfono: (562) 6181371.
emarusic@uandes.cl

Conflictos de Intereses:

Felipe A. Montellano

Fernando J. Verdugo

Juan E. Carreño

Elisa T. Marusic

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