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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.142 no.2 Santiago feb. 2014

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872014000200009 

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Neurobiología del trastorno de personalidad límite

Neurobiology of borderline personality disorder

 

Simón Guendelman, Loreto Garay1, Viviana Miño2

1 Hospital Psiquiátrico el Peral, Santiago de Chile.
2 PROVISAM, Santiago de Chile.

Correspondencia a:


Borderline personality disorder (BPD) is highly prevalent and associated with significant dysfunctional behavior and suicide risk. The association with psychosocial factors is well established, however its neurobiology is not fully unraveled. According with the revised studies, subjects with BPD have structural and functional brain alterations, particularly in areas involved in affective and cognitive regulation and control of impulses. These alterations allow us to understand the psychopathology of this disorder and partly explain its pathogenesis.

Key words: Borderline personality disorder; emotional disturbances; Neurobiology.


 

El trastorno de personalidad límite (TPL) es una condición psiquiátrica seria y compleja, caracterizada por alteraciones en distintos aspectos psicológicos: desregulación crónica de los afectos, inestabilidad de la auto-imagen y de la identidad, inestabilidad en las relaciones interpersonales y pobre control de los impulsos1. Un estudio realizado en población general en Estados Unidos de Norteamérica estimó que la prevalencia en vida del TPL es de 6%, siendo en hombres 5,6% y en mujeres 6,2%. Esta condición se asocia a considerable discapacidad y co-morbilidades psiquiátricas, siendo las más frecuentes: los trastornos del ánimo (17,2%), los trastornos de ansiedad (14,8%) y los trastornos por consumo de sustancias (9,5%)2. En relación a la etiopatogenia del TPL, estudios longitudinales han permitido determinar la importante influencia de los factores psicosociales, como: diversas formas de disfunción familiar3 y violencia intra-familiar4, alteraciones particulares en la comunicación madre-hijo5 y el abuso sexual6. En este artículo presentamos una revisión no sistemática de la literatura sobre la neurobiología del TPL, utilizando la base de datos PubMed, se realizaron búsquedas en inglés utilizando los siguientes términos: neurobioloy, borderline personality disorder, affect dysregulation. Buscando integrar coherentemente investigaciones que han caracterizado este trastorno a partir de los determinantes genéticos, alteraciones neuroquímicas, disfunciones neuropsicológicas y correlatos neuro-anatómicos y neuro-funcionales. Estos hallazgos permitirían concebir de forma inicial una fisiopatología particular para este trastorno.

Hallazgos neurobiológicos

Los estudios genéticos en TPL han estimado la heredabilidad de este trastorno, mostrando una concordancia de 35% en gemelos monocigóticos y de 7% en dizigóticos7. Debido a la multiplicidad de aspectos psicopatológicos y funciones cognitivas involucradas, los estudios genéticos han investigado la asociación entre ciertos genes y rasgos dimensionales de este trastorno (por ej. impulsividad) como forma de entender el impacto de las variantes genéticas en la conducta humana. Individuos portadores de polimorfismos genéticos de la enzima MAO-A (monoamino oxidasa A, enzima metabolizadora de neurotransmisores como norepinefrina, dopamina, serotonina) que eran abusados en la infancia, tenían una mayor probabilidad de presentar comportamientos criminales y trastorno de personalidad anti-social, si tenían una expresión deficiente de esta enzima8. Otros estudios han investigado la influencia del polimorfismo funcional de la región promotora del transportador de serotonina (PPTS) en modular el efecto de los eventos vitales estresantes en la infancia. En dos estudios longitudinales en poblaciones sanas (Caspi utilizó una muestra de 1.037 niños y Kendler de 549), aquellos sujetos que eran expuestos a eventos vitales estresantes en su niñez y que portaban uno o dos alelos cortos (de 14 repeticiones) del PPTS, aumentaban proporcionalmente el riesgo de padecer un trastorno depresivo, trastorno de ansiedad, impulsividad o conducta suicida a lo largo de su vida9-10.

Por su parte, al evaluar directamente a un grupo de pacientes con TPL, se estimó que más de 60% tenía al menos una copia del alelo corto del PPTS, pero no todos los portadores del alelo corto tenía diagnóstico de TPL11. Otro grupo de investigadores, a partir de una población de pacientes con trastorno de la conducta alimentaria, determinó que el alelo corto del PPTS se asoció fuertemente con diagnóstico de TPL e impulsividad en general12. Otro estudio en pacientes con TPL determinó que los portadores del receptor de serotonina tipo 1B, particularmente el haplotipo 161, tenían una sobrerrepresentación del alelo 196A del factor neurotrófco derivado del cerebro (BDNF = brain derived neurotrophic factor), proteína que tiene un rol central en mediar procesos de neuroplasticidad13. El alelo 196A del BDNF determina una sustitución de valina por metionina en la posición 66, lo cual a su vez determina una menor secreción del BDNF15. Wagner y cols observaron en mujeres con TPL expuestas a abuso sexual en la infancia, un rol modulador-protector del polimorfismo del BDNF de la posición 66 Val/Val. Estas pacientes tenían una menor tendencia a la agresión impulsiva, hallazgos que se contradecirían con otros estudios en relación a la vulnerabilidad otorgada por la variante Val 66 Val del BDNF15,16. A pesar que los hallazgos no son concluyentes, pacientes con TPL pueden haber nacido con tendencias genéticas para sistemas cerebrales deficientes en regular impulsos y afectos, lo cual explicaría gran parte de la vulnerabilidad biológica para desarrollar este trastorno16.

Tomando en cuenta el modelo de Siever y David, existiría una correspondencia entre dimensiones sintomáticas y determinados sistemas de neurotransmisión, lo cual a su vez tendría una correspondencia con trastornos psiquiátricos propiamente tales. En relación a las dimensiones sintomáticas predominantes en el TPL, la desregulación del afecto y el descontrol de los impulsos, éstas se relacionarían a una alteración en la transmisión colinérgica, noradrenérgica y serotoninérgica; por su parte, las alteraciones perceptuales y estados psicóticos transitorios se correlacionarían con una alteración en la transmisión dopaminérgica17. Por otra parte, tomando en cuenta los fenómenos psicopatológicos y las funciones cognitivas involucradas, otros autores han propuesto un rol central a las alteraciones en la transmisión de glutamato, del receptor tipo NMDA (N-metil-D-aspartato). Este receptor está involucrado en los mecanismos de neuroplasticidad, proceso de cambio en la estructura sináptica dependiente de la experiencia. Este sistema de neurotransmisión jugaría un rol central en modular la actividad de diversas áreas del sistema límbico (hipocampo, amígdala, corteza cingulada anterior) y corteza pre-frontal, que darían cuenta de diversos fenómenos propios del TPL, como alteraciones cognitivas (déficit de memoria, atención, cognición social), perceptuales, alteraciones psicóticas, desregulación emocional y de los impulsos18. Últimamente, se ha propuesto que los neuropéptidos endógenos (opioides, oxitocina, vasopresina) también podrían jugar un rol en la patogenia del TPL, debido a su conocida función en regular la conducta social y de afliación19-20. Strathearn y cols pudieron determinar que mujeres con estilo de apego inseguro, un rasgo dimensional altamente prevalente en TPL, tenían menores niveles de oxitocina y menor activación del estriado ventral (área crucial del sistema de recompensas), cuando eran expuestas a fotos de sus hijos20.

Los estudios de imagenología cerebral en TPL han utilizando distintas técnicas. Utilizando resonancia magnética (RM) no-funcional, y excluyendo los pacientes con comorbilidades psiquiátricas y otros trastornos de personalidad, los pacientes con TPL presentaban un lóbulo frontal significativamente más pequeño en 6,2%. Debido a las funciones de esta región, daría cuenta de los síntomas de impulsividad y defectos cognitivos21. Otros autores, utilizando la misma técnica de RM, encontraron diferencias significativas en ambos hipocampos, izquierdo y derecho (15,7-15,8%) y en ambas amígdalas izquierda y derecha (7,9-7,5%). Interesantemente, la media del volumen del hipocampo se correlacionaba negativamente con la duración del abuso en la infancia22. Otro estudio observó mayor concentración de sustancia gris en amígdala derecha y menor concentración de ésta en la región sub-genual izquierda, áreas directamente involucradas en la respuesta y regulación de estados afectivos23. Otros autores han confirmado la disminución bilateral del volumen del hipocampo y la amígdala24-25-26-27, además de reducciones significativas en el volumen de la corteza orbito-frontal izquierda (COF) (24%) y la corteza cingulada anterior (CCA) derecha (26%)27.

En cuanto a los estudios con resonancia magnética funcional (RMF), un grupo de 15 pacientes con TPL al ser expuestos a imágenes con expresiones de emociones neutras o negativas, presentaron hiperreactividad de la amígdala izquierda; correlación que tendía a aumentar al asociarse el diagnóstico de trastorno por estrés post-traumático (TEPT)28. Otro estudio al comparar pacientes con TPL con y sin TEPT, demostró que las pacientes con TPL y con TEPT tenían una menor activación de la corteza órbito-frontal (COF) y otras áreas de Broca relacionadas con trauma29. Völlm y cols compararon pacientes con TPL y trastorno de personalidad anti-social (TPA) en RMF durante tareas de control inhibitorio. Ambos grupos de pacientes, durante la tarea de inhibición conductual, mostraron una extensa activación bilateral del giro frontal superior, medio e inferior, incluyendo la corteza cingulada anterior (CCA); comparados con los controles, quienes mostraban activación principalmente de la corteza dorso-lateral derecha y COF izquierda30. Otro grupo de investigadores, utilizando paradigmas de inducción de miedo y rabia durante una resonancia magnética funcional (RMF) en pacientes con TPL, observaron una respuesta exagerada de la amígdala derecha y mayor desactivación de la CCA sub-genual rostral bilateral durante el miedo, y una respuesta inversa durante la rabia31. Otro estudio en pacientes con TPL expuestas a imágenes aversivas, encontró un aumento significativo en los niveles de activación en la amígdala bilateralmente y una sobre-activación en áreas medial e ínfero-lateral de corteza frontal32. Estos hallazgos muestran una clara disfuncionalidad de los circuitos cortico-subcorticales durante el procesamiento afectivo en pacientes con TPL33.

Goethals y cols, utilizando técnica de tomografía por emisión de positrón único (SPECT), encontraron en pacientes con TPL y TPA una reducción en el fujo cerebral regional en la corteza temporal lateral derecha, y la corteza pre-frontal polar y ventro-lateral derecha34. Esto podría correlacionarse con alteraciones en funciones de regulación afectiva, propias del hemisferio derecho. Otro estudio en TPL con el método de SPECT, utilizando el radio-marcador ADAM (2-2-dimethylamino-methyl-phenyl-thio) que se une selectivamente al transportador de serotonina SERT (Serotonin Transporter), observó una disminución significativa en la intensidad de la señal, demostrando esto una disfunción serotoninérgica en estos pacientes, lo cual podría corresponder a uno de los mecanismos subyacente a la impulsividad y desregulación afectiva propia del TPL35.

A partir de las cambios neurobiológicos estructurales y funcionales, estos pacientes presentarían una serie de alteraciones en distintos dominios de funciones cognitivas. Posner y cols encontraron en pacientes con TPL alteraciones en el rendimiento en tareas de control ejecutivo, a su vez, estas alteraciones se relacionaban con una mayor emocionalidad negativa36. Otros estudios han destacado alteraciones sutiles en la percepción visuo-espacial y en tareas de aprendizaje espacial, lo cual se expresaría en una inadecuada capacidad de distinguir entre información relevante e irrelevante. Estas alteraciones se correlacionarían con disfunciones en el procesamiento del lóbulo parietal37-38. Ruocco realizó un meta-análisis de las alteraciones neuropsicológicas en TPL, destacando disfunciones cognitivas en diversos dominios: atención; memoria de trabajo, memoria semántica y episódica, memoria procedural (incluyendo habilidades sociales, condicionamiento al miedo y habituación); sistemas ejecutivos (planificación, resolución de conflictos, adaptación a cambios ambientales); y en dominios de cognición social (reconocimiento emocional, interpretación de las emociones, mentalización)39. Otros investigadores han observado un mayor índice de amnesia anterógrada en respuesta a estímulos negativos, efecto que no se producía ante estímulos positivos. Esto sugiere una hipo-función del hipocampo e hiper-respuesta de la amígdala ante estímulos negativos, concordante con los hallazgos en neuro-imágenes, y podría corresponder al sustrato neuro-cognitivo de desregulación emocional y de los síntomas disociativos en pacientes con TPL40. Por su parte, Williams y cols, utilizando electro-encefalografía (EEG) de alta potencia, encontraron en pacientes con TPL una mayor latencia en la fase posterior y una reducción en la sincronía de fase gamma en el hemisferio derecho, ambos fenómenos se relacionaron con síntomas cognitivos e impulsividad41. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que en TPL las alteraciones en la integración de "alto-orden" y la regulación de la información, pueden tener consecuencias relacionadas con fenómenos cognitivos y emocionales.

En cuanto a los estudios sobre cognición social en pacientes con TPL, Fertuck y cols utilizaron la prueba de lectura de la mente en la mirada (RME: reading the mind in the eyes), encontrando mejores resultados en TPL versus los controles, tanto en caras con expresiones positivas, negativas y neutras42. Otros investigadores utilizando el paradigma de morphing (transformación), que consiste en una serie de caras que expresan distintas emociones desde neutro en intensidad creciente, encontraron que las pacientes con TPL fueron más sensibles en reconocer más tempranamente y con mayor precisión las emociones faciales43. Estos mejores resultados reflejarían una hipervigilancia emocional, posiblemente a que desde la infancia han debido adaptarse al trauma psicológico, por medio de monitorear y predecir los cambios en el estado emocional de otros.

Últimamente, el estudio de las habilidades de empatía ha cobrado importancia como forma de complementar el estudio de los procesos de cognición social y conducta interpersonal. Se entiende por empatía a un conjunto de procesos interrelacionados que permiten tanto saber que está pensando o sintiendo la otra persona, y cómo responder adecuadamente ante la experiencia del otro44. Actualmente, se reconoce que la empatía estaría compuesta por dos procesos, uno de tipo afectivo, que involucra procesos de "intercambio" afectivo y la preocupación empática por los otros, y otro de tipo cognitivo, que involucra procesos de toma de perspectiva del otro y de la teoría de la mente (ToM)45-46. Harari y cols utilizando un paradigma que permite disociar la empatía cognitiva de la afectiva, encontraron que las pacientes con TPL tenían niveles más altos de empatía afectiva que cognitiva, mientras el grupo de controles se comportó justamente de manera inversa47. Dziobek y cols evaluaron los correlatos neurales (con RMF) de la empatía y cognición social, utilizando el test de empatía multifacético (MET: Multi-faceted Empathy Test) que permite disociar la empatía cognitiva y afectiva. Las pacientes con TPL mostraron déficit en el rendimiento de ambos tipos de empatía. Durante las pruebas de empatía cognitiva, las pacientes mostraron una menor actividad cerebral en giro y sulcus temporal superior izquierdo (GTS/STS); y, durante las pruebas de empatía afectiva, las pacientes mostraron una mayor actividad en la corteza insular central derecha. Según los autores, estas alteraciones representarían mediadores patofisiológicos de los déficit en empatía y cognición social, como la excesiva hipervigilancia emocional, y el bajo rendimiento en la empatía afectiva y cognitiva, que pudiesen estar a la base de la inestabilidad en las relaciones interpersonales propias de esta condición48.

Discusión

Al igual que otros trastornos psiquiátricos, la etiopatogenia del TPL es compleja, en tanto no es posible explicar su desarrollo en términos mono-causales, por ejemplo: un solo gen no logra explicar todas las alteraciones estructurales cerebrales, o bien una alteración en una determinada región cerebral no logra explicar todos los síntomas51. Si bien la heredabilidad es baja7, los polimorfismos genéticos involucrados en sistemas de neurotransmisión (como el de serotonina), determinarían rasgos que confieren vulnerabilidad para el desarrollo de este trastorno9-10. Debido a la diversidad de las manifestaciones psicopatológicas, más sistemas de neurotransmisión deben estar involucrados, por ejemplo el glutamato y su receptor NMDA en fenómenos de aprendizaje y neuroplasticidad18. Actualmente, y a partir de los hallazgos en TPL, se reconoce que el trauma psicológico o social produciría cambios en ciertas áreas del cerebro, gracias a mecanismos epigenéticos y fenómenos de neuroplasticidad del cerebro social52. En este sentido, a partir de alteraciones morfo-funcionales de determinadas áreas cerebrales, a su vez involucradas en funciones cognitivas, afectivas y de cognición social, podemos entender las distintas manifestaciones psicopatológicas del TPL. Recientemente, Ruocco y cols realizaron una revisión y meta-análisis de estudios de resonancia magnética sumando más de 200 pacientes con TPL, controlando las comorbilidades psiquiátricas y los psicofármacos, concluyen que el hallazgo más frecuente de encontrar es la disminución bilateral en el volumen de la amígdala y el hipocampo, rasgo que constituiría un endofenotipo candidato para este trastorno53. Sin embargo, la falta de estudios longitudinales con neuro-imágenes en este grupo de pacientes, dificulta la correcta ponderación de las alteraciones cerebrales en la patogénesis de esta condición.

Autores como Peter Fonagy y Allan Shore han planteado modelos bio-psico-sociales complejos, basados en las co-determinación de los eventos sociales (traumáticos) adversos en la infancia temprana, el desarrollo psicológico y el neuro-desarrollo de áreas cerebrales críticas. Fonagy plantea que el elemento central que subyace a la psicopatología del TPL es una alteración en las habilidades de mentalización, proceso mental por el cual un individuo interpreta (implícita y explícitamente) las acciones propias y de los otros, como propias de significado a partir de estados mentales intencionales, por ej.: deseos, motivos, emociones, deseos, necesidades49. Para ambos autores, a partir de una vulnerabilidad biológica, y los distintos tipos de trauma en la infancia temprana, se afectaría el desarrollo psico-biológico de las habilidades de regulación cognitiva, afectiva y de empatía, dando como resultado una alteración en la mentalización y así el subsecuente fenotipo vulnerable para desarrollar TPL propiamente tal50-51.

Conclusiones

Los estudios sobre neurobiología y correlatos cerebrales, tanto estructurales como funcionales en TPL, permiten entender las manifestaciones psicopatológicas características (desregulación afectiva, cognitiva, interpersonal, impulsividad), pero tienen limitaciones debido a diseños de corte transversal y la gran heterogeneidad en la co-morbilidad de este trastorno. Tomando en cuenta la evidencia disponible en neurobiología, no es posible concebir la etiopatogenia del TPL como resultado meramente de la herencia genética, particularmente las áreas cerebrales afectadas son especialmente sensibles al estrés y al trauma. Es sabido que ciertos genes proveen riesgo y vulnerabilidad ante eventos traumáticos, y no se correlacionan con síntomas en forma directa. Integrando la evidencia de los factores psicosociales, y de la investigación en neurociencias, se puede comprender la etiopatogenia del TPL como el resultado de un proceso dinámico y multifactorial, determinado por el inter-juego de factores tanto genéticos como ambientales.

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Recibido el 5 de septiembre de 2012, aceptado el 7 de marzo de 2013.

Correspondencia a: Simón Guendelman.
Del Inca 4446, Depto. 804, Santiago de Chile.

simon.guendelman@gmail.com

Simón Guendelman

Loreto Garay

Viviana Miño

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