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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.142 no.2 Santiago feb. 2014

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872014000200010 

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Obesidad y cáncer: la tormenta perfecta

The link between obesity and cancer

 

César Sánchez R.1, Carolina Ibáñez1, Julieta Klaassen2

1 Departamento de Hematología-Oncología.
2 Centro de Cáncer Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo.
Facultad de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile.

Correspondencia a:


While some genetic factors may explain the development of cancer, its main causes are related to environmental exposure to carcinogenic agents as well as to the effect of determined lifestyles and habits. Several epidemiological studies have shown a consistent relation between obesity and cancer. In non smokers, obesity is the most relevant risk factor in the development of malignant tumors. There is a clear association between obesity and endometrial cancer, breast cancer in postmenopausal women, pancreatic, esophageal and colon cancer. Sexual steroids, insulin like growth factor axis and adipokines are the three main models to explain the biological basis for the obesity-cancer relationship. However, these models do not explain all the biological mechanisms that link obesity to cancer. There are other factors in play such as chronic inflammation, hypoxia and oxidative stress. Obesity may hamper the screening, diagnosis and treatment of some tumors, increasing mortality rates. Obesity prevention and management, therefore, may be the most important modifiable factor in reducing both incidence and mortality in cancer. New studies are required to quantify the effect of intentional weight reduction on the incidence and relapse of cancer. Considering the efficacy of bariatric surgery for weight reduction, it is an attractive model to study this link.

Key words: Bariatric surgery; Neoplasms, second primary; Obesity.


 

El cáncer es una de las principales causas de muerte en el mundo1. En Chile es la segunda causa de mortalidad en adultos, precedida por las enfermedades cardiovasculares2. Mientras factores genéticos y hereditarios explican 5-10% de las causas conocidas de cáncer, factores ambientales y estilos de vida dan cuenta de más del 90% restante3. La dieta, tabaco, consumo de alcohol, infecciones, obesidad, agentes contaminantes y exposición a radiaciones influyen profundamente en el desarrollo de neoplasias, y se ha demostrado que prevenir la exposición a agentes cancerígenos ambientales tiene gran impacto en la incidencia de cáncer4; como se observa en la reducción de incidencia y mortalidad por neoplasias de la vía respiratoria-digestiva alta, luego de la disminución del hábito tabáquico (Tabla 1)5.

 

Tabla 1. Causas de cáncer y potencial reducción según las medidas preventivas
 
*Período de tiempo para lograr efecto preventivo (años). UV: ultravioleta.

En sujetos no fumadores, la obesidad, dieta y actividad física son los principales factores de riesgo (FR) asociados a neoplasias6. Se estima que 30% de la población adulta en países desarrollados es obesa, porcentaje similar a lo descrito en Chile y Estados Unidos de Norteamérica (Figuras 1A y 1B), por tanto, esta característica, en no fumadores, es el FR carcinogénico más prevalente7,8,9.

 

 
Figura 1A. Porcentaje de adultos con sobrepeso, obesidad y obesidad mórbida* en Chile el año 2010. *definiciones según WHO (World Health Organization): sobrepeso: IMC: 25,0-29,9 kg/m2. Obesidad: IMC > 30 kg/m2. Obesidad mórbida: IMC > 35 kg/m2.

 

 
Figura 1B. Prevalencia y comparación de obesidad en Chile y estados unidos de norteamérica (porcentajes). Año 2010.

 

 
Figura 1C. Porcentaje de adultos con sobrepeso, obesidad y obesidad mórbida, con diagnóstico de cáncer en centro de cáncer Puc. Índice de masa corporal (IMC) de 116 pacientes adultos con cáncer al momento del diagnóstico. En esta cohorte 50,6% de las mujeres y 56,7% de los hombres con IMC > 25. PUC: Pontificia Universidad Católica de Chile.

 

Una cohorte de pacientes con cáncer en nuestro centro muestra niveles de obesidad similares a la población general (Figura 1C).

Cambios en los estilos de vida, principalmente sedentarismo y dieta occidental, producirán un incremento de neoplasias asociadas a obesidad y de consultas de pacientes obesos con cáncer7. Es importante, por tanto, conocer los mecanismos biológicos que subyacen a esta asociación y el manejo del cáncer en obesos.

Analizaremos los mecanismos biológicos de la relación obesidad/cáncer, el impacto de la obesidad en la prevención, diagnóstico, pronóstico y manejo de tumores sólidos.

Obesidad y cáncer: evidencia epidemiológica

La Agencia Internacional para la Investigación en Cáncer (IARC) y la World Cancer Research Fund (WCRF) sugieren que existe evidencia convincente de la relación entre obesidad y neoplasias de: Esófago (adenocarcinoma), páncreas, cáncer colo-rectal (CCR), cáncer de mama (CM) en postmenopáusicas, endometrio, renal, y probablemente cáncer de vesícula7. Basado en estas presunciones, la obesidad sería la causa subyacente de 39% de los casos de cáncer endometrial, 37% de cáncer de esófago, 25% de cáncer renal, 11% de CCR y 9% de CM en mujeres postmenopáusicas6. Esta asociación obesidad/cáncer es diferente según el estado menopáusico y género, siendo la relación obesidad-cáncer de endometrio la más fuerte y consistente (Riesgo relativo (RR): 2,5-3) (Tabla 2)5,10.

 

Tabla 2. Aumento del riesgo de cáncer, según tumor y sexo, con incrementos de peso entre 5 y 10 kg/m2
 
RR: riesgo relativo.

Existe un aumento del riesgo en mujeres obesas pre-menopáusicas para CCR y melanoma maligno, y aumento en postmenopáusicas para CM y endometrio6,11,12. Así, mientras la obesidad se relaciona a CM en mujeres postmenopáusicas (el riesgo de CM aumenta 18% por cada 5 kg/m2 de ganancia de masa corporal), en pre-menopáusicas puede ser un factor protector, debido a la tendencia de estas mujeres a ciclos menstruales anovulatorios, con bajos niveles de hormonas esteroidales6. Mientras existe una asociación positiva entre índice de masa corporal (IMC) y CCR en hombres, esta asociación es más débil en mujeres; y para cáncer de recto, en donde sólo se describe en hombres10,13. Personas obesas también tienen mayor riesgo de padecer cáncer renal, tendencia más marcada en mujeres que en hombres10. La incidencia aumentada de adenocarcinomas del esófago y de cardias, en comparación con tumores escamosos en la misma localización, ha sido atribuida parcialmente a la obesidad. Lesiones precursoras de cáncer de esófago, como el esófago de Barret, se asocian a reflujo y esofagitis, ambos más habituales en obesos6. Sin embargo, el sobrepeso no explica las diferencias en la incidencia de estos tumores por sexo (el adenocarcinoma esofágico es más frecuente en hombres que en mujeres)10. El estudio WHI (Women's Health Initiative) muestra que mujeres con relación cintura-cadera en el rango más alto tienen 70% de mayor riesgo de cáncer de páncreas, comparado con mujeres en rangos más bajos14.

Para neoplasias de hígado y vesícula, existe una correlación lineal entre peso y riesgo, especialmente en mujeres (RR 1,88 en mujeres vs 1,35 para hombres)15. Existiría una relación débil o nula entre obesidad y cáncer de ovario16,17.

Obesidad y cáncer: factores biológicos

Mientras la mayor parte de la evidencia que relaciona obesidad y cáncer proviene de estudios epidemiológicos como los arriba señalados, los mecanismos moleculares específicos que explican esta asociación no han sido dilucidados. Ratones con mutación en el gen de leptina, sobre-alimentados y otros, han servido como modelos pre-clínicos para estudiar esta relación. Estos modelos exhiben sobrecrecimiento tumoral y drogas que disminuyen el efecto metabólico de la dieta hiper-calórica y obesidad (por ej; metformina), inhiben el crecimiento neoplásico en ellos18.

 

 
Figura 2. Mecanismos biológicos de la relación entre obesidad y cáncer. E2: estrógenos. IGF: Factor de crecimiento insulino-símil. MAPKs: Proteínas kinasas con actividad mitogénica. tnFα: Factor de necrosis tumoral alfa. SHBG: Proteínas transportadoras de hormonas sexuales. ssrr: Glándulas suprarrenales. HTA: Hipertensión arterial.

 

Denominadores comunes que definen la relación obesidad-cáncer son (Figura 2)19-22:

1. Eje insulina/factor de crecimiento insulino-símil (IGF) tipo 1.

2. Esteroides sexuales.

3. Adiponectinas-leptina.

4. Inflamación. Citoquinas, interleukina (IL) 1, IL-6 e IL-7; factor de necrosis tumoral alfa (TNFα).

1. Insulina-IGF

El sobrepeso, bajos niveles de actividad física y hábitos dietéticos occidentalizados (bajo consumo de fibra, alto consumo de hidratos de carbono refinados y grasas saturadas), favorecen niveles elevados de insulina circulante20,22. La hiper-insulinemia crónica disminuye la proteína transportadora de IGF, y aumenta el IGF libre. Un sub-tipo de IGF, el IGF-1, amplifica el efecto de otros factores de crecimiento y aumenta citoquinas pro-infamatorias y adipoquinas que regulan la síntesis de estrógenos. La insulina y también IGF-1 estimulan la actividad tirosina kinasa de receptores de vías de crecimiento, como son el receptor de insulina (IR), el receptor de IGF-1 (IGF-1R) y también el receptor híbrido de IGF-1/IR, los cuales son expresados en altas cantidades en células malignas. La activación de estos receptores resulta en sobre-regulación del sustrato respondedor a insulina (insulin response substrate-1, IRS-1), el que consiguientemente activa la vía de la proteína kinasa activada por mitógenos (mitogenic-activated protein (MAP) kinase) y de la vía del fosfatidilinositide 3 kinasa/Akt (PI3K-Akt)17,20,21 (Figura 3).

 

 
Figura 3. Metabolismo y cáncer. Mecanismos moleculares. la obesidad induce aumento de la actividad de PI3K/Akt y de mTOR estimulando la sobrevida y proliferación de células neoplásicas. Al contrario la restricción calórica y drogas como la metformina, activan la vía de AMPK inhibiendo la acción de mToR. mTOR: mammalian target of rapamycin. AMPK: adenosine monophosphate-activated protein kinase.

 

Existe una asociación epidemiológica entre la concentración de IGF-1 y CCR, próstata y CM en mujeres pre-menopáusicas. La concentración de IGF-1 es más alta en hombres que en mujeres lo que puede explicar las diferencias de género descritas para el CCR21,22.

2. Esteroides sexuales

La adiposidad influye en la síntesis y bio-disponibilidad de hormonas a través de al menos tres mecanismos23.

a. Aromatasas en el tejido adiposo promueven la formación de estrógenos a partir de precursores androgénicos, siendo el tejido adiposo la principal fuente de producción de estrógenos en hombres y mujeres postmenopáusicas. Los niveles de aromatasa y niveles de estrona circulantes en mujeres postmenopáusicas están relacionados al IMC.

b.  La obesidad aumenta los niveles circulantes de insulina y de IGF-1. Ambos inhiben la síntesis de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) -el principal transportador de testosterona y estradiol plasmático- y pueden llevar a un aumento en la cantidad de esteroides sexuales libres.

c. Altos niveles de insulina pueden aumentar la síntesis de andrógenos ovárica-adrenal e inducir el desarrollo del síndrome de ovario poliquístico en pre-menopáusicas, caracterizado por hiper-androgenismo y anovulación crónica, resultante en estimulación estrogénica continua del endometrio, sin oposición de progesterona. El síndrome de ovario poliquístico y la obesidad se asocian a un aumento del riesgo de cáncer endometrial.

3. Adipokinas

El tejido adiposo, especialmente visceral, es responsable de la síntesis y secreción de varios factores de crecimiento conocidos como adipokinas. De ellas, las más abundantes y estudiadas son: leptina y adiponectina. Estas son mediadores claves entre el tejido adiposo, vías infamatorias e inmunidad, y pueden infuir en procesos carcino-génicos a través de una disminución (adiponectina) o un aumento (leptina) en la secreción de IL-6 y/o TNFα (Tabla 3)23,24.

 

Tabla 3. Adipoquinas, citoquinas e inflamación en la relación obesidad/cáncer
 

4. Inflamación

La obesidad induce un estado de infamación y estrés oxidativo crónicos, caracterizados por la producción anómala de citoquinas, síntesis aumentada de reactantes de fase aguda y activación de señales pro-infamatorias que contribuyen al desarrollo de insulino-resistencia, diabetes mellitus tipo 2 y ateroesclerosis relacionada a obesidad. La elevación de citoquinas es responsable de la activación de señales proliferativas, angiogénicas y metastásicas.

A pesar de una relación lógica entre estos mecanismos y la etiología de algunos tumores, existen un número de inconsistencias en este modelo23:

- No toma en cuenta mecanismos paracrinos, que podrían explicar la falta de relación entre niveles circulantes y tisulares de esteroides sexuales, IGF-1 y adipokinas.

- No hay relación lineal entre obesidad y niveles de IGF-1. En pacientes obesos que intencionalmente pierden peso, los niveles de IGF-1 tienden a elevarse. La complejidad del sistema insulina/IGF-1(existen varias isoformas de receptores) hace difícil su estudio y la obtención de resultados consistentes.

- Gran parte del modelo propuesto anteriormente se basa en el rol de los esteroides sexuales, y, por tanto, es sólo relevante para tumores que son sensibles a dichas hormonas; sin embargo, la obesidad también se asocia a tumores insensibles a hormonas sexuales y para ellos se han propuesto otros mecanismos (Tabla 4)23.

 

Tabla 4. Mecanismos biológicos que explicarían la carcinogénesis de tumores endocrino-insensibles
 
HTA: Hipertensión arterial.

Cáncer y obesidad: factores pronósticos

El IMC estaría relacionado a CM en etapas avanzadas, factores patológicos adversos (ausencia de receptores de estrógeno y progesterona) y menor sobrevida12. Mujeres que aumentaron su IMC 2 kg/m2 tras el diagnóstico, tienen mayores probabilidades de recaída y muerte (RR: 1,64, 95% Intervalo de Confianza; 1,07-2,51). Hunt y Sickles25, además, describen un leve aumento de CM de intervalo (aquel que aparece entre exámenes de screening).

Mujeres obesas tienen mayor mortalidad por cáncer de cuello uterino y hombres obesos tienen con alta frecuencia tumores prostáticos de gran volumen, alta frecuencia de márgenes positivos y factores patológicos adversos26. El IMC sería un predictor independiente de falla bioquímica tras prostatectomía y RT27.

La obesidad no sólo aumentaría la incidencia de neoplasias hepáticas primarias sino que también incrementaría su mortalidad28. Mientras confiere mejor sobrevida específica en pacientes con cáncer renal localizado29, su influencia pronóstica en cáncer de ovario y de vejiga no es consistente16,30.

Obesidad y cáncer: dificultades diagnósticas

Es menos frecuente que mujeres obesas participen en programas de detección precoz de CM y cérvico-uterino31,32. Las causas serían: 1) dificultad técnica en el examen físico; 2) equipamiento inadecuado y 3) negación y rechazo por el paciente. El temor y vergüenza a desvestirse y evitar comentarios negativos en relación al peso son las barreras más frecuentemente esgrimidas en mujeres extremadamente obesas. Educar o motivar a pacientes para manejar sus temores y a los médicos acerca de técnicas específicas del examen físico, adecuado equipamiento y entrenamiento en el manejo de temores y barreras impuestas por las pacientes, podrían aumentar los niveles de tamizaje32,33.

En programas de tamizaje de otros tumores, como CCR, la obesidad parece no jugar un rol34,35.

Manejo del cáncer en el paciente obeso

El 14 a 20% de las muertes por cáncer en adultos mayores de 50 años son atribuibles al sobrepeso y obesidad, y se estima que más de 90.000 muertes anuales por cáncer se evitarían si la población adulta mantuviera un IMC bajo 25 durante toda su vida3 (Tabla 5A).

 

Tabla 5. Recomendaciones nutricionales y cáncer
 
*Aporte adecuado de macro-nutrientes, restricción calórica individualizada.

El escenario de obesidad y cáncer genera 2 preguntas:

1.  ¿Cómo tratar un paciente obeso con cáncer?

2. ¿Tiene la reducción programada de peso efectos sobre la incidencia y el pronóstico del cáncer? Intentaremos responder, brevemente, a estas preguntas.

Tratamiento oncológico en el paciente obeso con cáncer

Cirugía

Pacientes obesos tienen mayores tasas de complicaciones post-operatorias como: eventos trombo-embólicos (RR: 1,5)36, cicatrización lenta, tiempos operatorios y estadías hospitalarias prolongadas12. La obesidad puede ser un factor limitante en la etapificación, estudio endoscópico y disección ganglionar en tumores de cabeza y cuello37 y en la etapificación quirúrgica del cáncer endometrial38; en este y en tumores renales la cirugía laparoscópica ha demostrado menos complicaciones hemorrágicas, mejor etapificación y menores estadías hospitalarias39,40. La cistectomía tiene mayores desafíos técnicos y riesgos posoperatorios40. Pacientes obesos sometidos a cirugía por cáncer rectal tras neoadyuvancia, tienen estadías hospitalarias y tiempos quirúrgicos más largos, sin comprometer los resultados oncológicos en manos de cirujanos expertos41.

Kayani mostró en un meta-análisis que pacientes obesos, no diabéticos, sometidos a esofagectomía no tenían mayores complicaciones42.

Radioterapia

La planificación de tratamientos en pacientes con alto IMC requiere más dedicación, para prevenir errores sistemáticos en las direcciones laterales y longitudinales, los que de no corregirse diariamente pueden resultar en una entrega inadecuada de radiación sobre el tumor y órganos colindantes. Estos ajustes han demostrado ser relevantes en cánceres de próstata, recto, endometrio y cervico-uterino43. Cinco estudios de radioterapia externa han sugerido que los resultados de la radioterapia en cáncer de próstata en pacientes obesos son inferiores. Análisis retrospectivos de pacientes tratadas por cáncer de endometrio mostraron que la mortalidad por cáncer a 4 años fue 10% mayor en obesas43,44.

Quimioterapia (QT)

Habitualmente las dosis de QT se ajustan según el área de superficie corporal (SC). Para esquemas de QT habitualmente usados en el tratamiento de CCR, pulmón, ginecológicos o CM, no se ha demostrado mayor toxicidad cuando la dosis es calculada en base a la SC real, incluso si esta es mayor a 2; sin embargo, debido al temor a toxicidades no deseadas, es frecuente el cálculo de dosis según "peso ideal" o hasta un máximo de SC de 2,245-47. La reducción de dosis podría comprometer la eficacia del tratamiento. Un análisis retrospectivo del Cancer and Leukemia Group B 8541, muestra que mujeres obesas con CM en etapa precoz, y que reciben QT en dosis según la SC, no experimentan mayor toxicidad, mientras que aquellas que reciben dosis reducidas tiene una peor sobrevida libre de enfermedad48; así, el peor pronóstico de CM en mujeres obesas, podría explicarse por el sub-tratamiento. Recientemente, la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) ha sugerido el uso de la SC real para el cálculo de la mayoría de las QT en pacientes con IMC elevado49.

Reducción de peso, cáncer y obesidad

El reporte del WCRF del año 200750 evaluó el impacto de la actividad física y nutrición en la prevención del cáncer, y concluyó que existe evidencia emergente de que aspectos de la nutrición y actividad física, a través del control de peso, pueden ayudar a disminuir su recurrencia. Una actualización sugiere además, que una dieta baja en grasa y alta en fibra puede evitar la recaída y progresión del CM, CCR y prostático51,52. La mayoría de estas conclusiones se basan en estudios observacionales53. Estudios prospectivos indican que la actividad física periódica, mejora el pronóstico de CM, de próstata y CCR; describiéndose una relación dosis respuesta entre actividad física y pronóstico53.

Patterson et al, basado en 2 estudios, el WINS (Women Intervention Nutrition Study) y el WHEL (Women's Healthy Eating and Living), concluye que la baja de peso, y no la dieta por sí sola, es la causante de la reducción en la incidencia de CM54. La pérdida de peso también está asociada con bajo riesgo de reflujo gastro-esofágico, un FR plausible para el desarrollo de adenocarcinoma del esófago6.

La mantención de un peso saludable a lo largo de la vida disminuye la incidencia de patologías neoplásicas y mejora la evolución de estas. Dado que muchos estudios clínicos aleatorios controlados (RCT) muestran que perder 5-10% de peso impacta favorablemente el riesgo de otras co-morbilidades (diabetes, hipertensión, dislipidemias)55, guías actuales recomiendan evitar ganancias de peso tras el diagnóstico de cáncer51,56 (Tabla 5B).

Sin embargo, a nivel poblacional y en estudios RCT, la evidencia de que reducir los niveles de obesidad, intencionalmente, lleve a una disminución en la incidencia de cáncer es limitada51, probablemente porque no existen estrategias efectivas para reducir el sobrepeso, masiva y sostenidamente; y es difícil separar en estos estudios, los efectos de la actividad física, la dieta y su evolución a largo plazo.

Cirugía bariátrica y reducción del riesgo de cáncer

La mayoría de las intervenciones médicas que modifican estilos de vida logran pérdidas de peso de entre 7-10%. La cirugía bariátrica (CB) resulta en pérdidas de 30%-50% al año y obesos sometidos a esta cirugía parecen tener bajos niveles de neoplasias57-62 (Tabla 6). Christou y cols muestran que obesos sometidos a CB tienen menos visitas médicas por diagnóstico de cáncer que controles (2% versus 8,5%, RR de 0,22, p = 0,001)60. Adams y cols compararon la incidencia y mortalidad por cáncer en pacientes sometidos a CB y obesos controles. La incidencia de neoplasias en el grupo quirúrgico fue menor que en el grupo control61. Esto principalmente debido a una disminución de cánceres diagnosticados en etapas avanzadas; especialmente en mujeres y en neoplasias relacionadas a obesidad. Mientras el beneficio en incidencia fue sólo para tumores relacionados a obesidad, la diminución de la mortalidad por cáncer fue observada también en neoplasias no relacionadas. Sjöström, en un estudio prospectivo, muestra que la CB reduce el riesgo de desarrollar cáncer, principalmente en mujeres (RR 0,58, 95% CI 0,44-0,77). La mortalidad ajustada fue 30,7% más baja en el grupo quirúrgico (p = 0,0102) y menos personas murieron por cáncer en este grupo (47 en controles y 29 en grupo de cirugía)62.

 

Tabla 6. Cirugía bariátrica y cáncer. Resultados de algunos estudios clínicos
 
*Qx/no Qx: grupo cirugía/grupo control. n: Número de pacientes. HR: Hazard ratio. RR: Riesgo relativo.

Mientras la CB puede ser una estrategia efectiva para la prevención de cáncer, aun no ha sido analizado su impacto sobre las recurrencias.

Conclusiones

Mientras la asociación epidemiológica obesidad/cáncer es evidente y algunos estudios prospectivos sustentan una relación causa-efecto, sus bases biológicas no son totalmente comprendidas. Si bien la reducción de peso, en no fumadores, es "el factor modificable" más importante sobre el riesgo de cáncer, no sabemos cuánto peso es necesario perder para reducir este riesgo, qué latencia existe para el desarrollo del beneficio y cómo influye sobre el riesgo la recuperación de peso53.

La prevalencia de obesidad ha aumentado considerablemente en los últimos años, a nivel nacional como internacional. El enfoque de prevención y tratamiento de ella no sólo debiera focalizarse en las enfermedades crónicas no transmisibles, sino que también debiera considerar patologías oncológicas como las mencionadas anteriormente.

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Recibido el 7 de septiembre de 2012, aceptado el 7 de mayo de 2013.

Correspondencia a: César Sánchez R.
Departamento de Hematología-Oncología, Pontificia Universidad Católica de Chile. Diagonal Paraguay 319, Santiago. Teléfono: 56-2-3546900. Fax: 56-2-2472327.
csanchez@med.puc.cl

Carolina Ibáñez

Julieta Klaassen

César Sánchez R.

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