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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.142 no.3 Santiago mar. 2014

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872014000300002 

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

 

Polimorfismos genéticos de interleuquina 6 (IL6), IL6R e IL18: asociación con componentes del síndrome metabólico en niños chilenos con obesidad

Association between genetic polymorphisms of interleukin 6 (IL6), IL6R and IL18 with metabolic syndrome in obese Chilean children

 

José Suazo1,2,a, Susan Valerie Smalley1,b, María Isabel Hodgson1, Gerardo Weisstaub3, Andrea González1,4, José Luis Santos1,c

1 Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.
2 Instituto de Investigación en Ciencias Odontológicas, Facultad de Odontología, Universidad de Chile. Santiago, Chile.
3 Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile. Santiago, Chile.
4 Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil. Universidad de la Frontera. Temuco, Chile.
a Tecnólogo Médico, Doctor (Ph.D.) en Ciencias Biomédicas.
b Bióloga, Magister en Ciencias.
c Biólogo, Doctor (Ph.D.) en Ciencias Biológicas.

Correspondencia a:


Background: Metabolic Syndrome (MS) is highly prevalent among obese children and adolescents and is considered a predictor for the development of type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. Obesity is associated with an increase in circulating levels of interleukins 6 (IL6) and 18 (IL18), which in turn would depend on polymorphisms of IL6, IL6R and IL18 genes. Aim: To evaluate the association between genetic polymorphisms of IL6 (rs1800795, rs1800796 and rs1800797), IL6R (rs2228145) and IL18 (rs360719, rs187238 and rs204355) and MS and/or its components in a sample of Chilean obese children. Patients and Methods: These polymorphisms were genotyped in 259 obese children aged 10 ± 2 years with a body mass index of 26.1 ± 4.1 kg/m2. Sixty eight had metabolic syndrome (26.3%). The association of their alleles, genotypes and haplotypes with the MS and its components was assessed. Results: IL6, IL6R and IL18 variants showed no association with SM nor with any of the phenotypes that compose it. However, IL18 haplotypes (rs360719-rs187238-rs204355) TCT and CGT were associated with triglycerides110 mg/dL and HDL < 40 mg/dL, respectively. Conclusions: IL6 and IL6R variants are not associated with MS or with any of its phenotypes. Although an association between IL18 haplotypes and certain MS component has been detected herein, it is necessary to replicate our findings in independent studies due to the low frequency of these allele combinations detected in our sample.

Key words: Haplotypes; Interleukin-18; Metabolic syndrome X.


 

El síndrome metabólico (SM) se define por la combinación de obesidad central, hipertensión arterial, dislipidemia e hiperglicemia. Si bien el significado biológico del SM es controversial1, este es considerado como un factor predictor del desarrollo patologías como diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular, ambas condiciones relacionadas con la resistencia a la insulina (RI)2. Países desarrollados y en vías de desarrollo registran un incremento en la prevalencia de obesidad en niños y adolescentes (~14% en 2000 a ~17% en 2010)3. En Chile, la rápida transición epidemiológica y nutricional ha triplicado la prevalencia de obesidad infantil en las últimas dos décadas4,5. La relación entre sobrepeso/obesidad infantil y RI ha enfocado la investigación en el SM como predictor de enfermedades de la vida adulta6. La prevalencia global de SM en niños y adolescentes se ha estimado en 4,2% y 8,6%, respectivamente7,8. Sin embargo, estas tasas se incrementan considerablemente cuando sólo se consideran niños obesos (19-28%)7-9. Recientemente, nuestro grupo ha reportado una prevalencia de 26,3% en una población de niñas y niños obesos (6-12 años) de la ciudad de Santiago, Chile10.

La agregación familiar del SM y las diferencias en su prevalencia de acuerdo al origen étnico, ha permitido postular la existencia de factores genéticos en su expresión7,8,11,12. Estudios de asociación de genoma completo han relacionado factores genéticos con cada uno de los componentes del SM13. Usando herramientas bioinformáticas, Sookoian y Pirola14, han identificado una serie de genes y rutas biológicas comunes asociadas al riesgo de SM, muchos de ellos relacionados con la respuesta inmune e infamatoria.

Las interleuquinas (IL) incluyen una serie de péptidos que ejercen múltiples efectos biológicos, y que han sido estudiadas tradicionalmente desde la perspectiva de su relación con procesos infamatorios15. La acumulación de grasa corporal propia de la obesidad se acompaña de un estado infamatorio de baja intensidad que se caracteriza por hipertrofia e hiperplasia del tejido adiposo, reclutamiento de macrófagos, y producción incrementada de adipoquinas tales como IL6, TNF-α, IL-1β y leptina, procesos que podrían activarse durante la infancia16. A estas moléculas podemos agregar el efecto de IL18 sobre la modulación de la ingesta y la acumulación de adiposidad demostrada en ratones deficientes del gen Il1817. Dada su relación con estados infamatorios, los niveles de IL6, de su receptor soluble (IL6sR) y de interleuquina 18 (IL18) han sido correlacionados con obesidad, RI y DM218-23. Por lo tanto, es posible postular que los niveles de IL6, IL6sR e IL18 pueden estar relacionados con SM o alguno de sus componentes.

Existen evidencias para postular que los niveles circulantes de IL6 e IL6sR estarían influenciados por polimorfismos genéticos24-28. Se ha demostrado que los polimorfismos de base simple (SNPs) en la región promotora del gen IL6 (7p21), rs1800795 (-174G > C), rs1800796 (-572 G > C) y rs1800797 (-598G > C), ejercen un rol conjunto en la actividad transcripcional de dicho promotor29. El gen IL6R (1q21.3), codifica tanto para un receptor asociado a membrana como para IL6sR, como producto de un splicing alternativo y/o de un procesamiento proteico30. La variante no sinónima rs2228145 (p.Asp358Ala) en IL6R parece alterar la estructura proteica extracelular del receptor asociado a membrana, estimulando así su procesamiento hacia la producción de su forma soluble31. IL6sR es necesario para ejercer el efecto de IL6 en células que no expresan dicho receptor32. Por su parte, los polimorfismos de la región promotora del gen IL18 (11q23.1), rs360719 (-1297T > C) y rs187238 (-137G > C) y la variante intrónica rs204355 (-5848T > C) han demostrado tener influencia sobre los niveles circulantes de IL1833-35. Además, estos polimorfismos de IL6, IL6R e IL18 han sido asociados previamente tanto con SM como con sus componentes, en poblaciones de diferente origen étnico21,30,37-40. En el caso de la población chilena, se reporta un estudio que asocia a rs2228145 con el índice de masa corporal (IMC) en mujeres con DM141.

Dados los antecedentes antes expuestos, el objetivo de este estudio es replicar la asociación, a nivel alélico, genotípico y haplotípico, existente entre polimorfismos genéticos de IL6 (rs1800795, rs1800796 y rs1800797), de IL6R (rs2228145) y de IL18 (rs360719, rs187238 y rs204355) con el SM y/o sus componentes. Para ello, hemos considerado una muestra de niñas y niños con obesidad en la que se ha descrito previamente tanto su perfil metabólico como la prevalencia de SM10.

Sujetos y Métodos

Participantes

En un estudio transversal, se reclutaron 259 niños y niñas chilenas (122 niñas y 137 niños; edad 6-12 años) con IMC ≥ percentil 95 de acuerdo a NCHS/CDC42. El perfl antropométrico, metabólico y del estado de madurez puberal de esta muestra se describe en la Tabla 1 y en una publicación anterior de nuestro grupo10. Dicho artículo reporta un IMC Z-score promedio de 2,12 (mínimo 1,30; máximo 3,33). Respecto al estadio puberal, esta muestra presenta la siguiente distribución: 61,8% Tanner 1; 22,9% Tanner 2; 11,6% Tanner 3; 2,8% Tanner y 0,9% Tanner 5. Respecto a antecedentes familiares de obesidad, el 27,8% de los casos tiene un progenitor obeso (IMC ≥ 30 kg/m2), mientras que 12,7% tiene ambos progenitores obesos. Estos niños y niñas fueron reclutados desde unidades de atención ambulatoria pediátricas del Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA)-Universidad de Chile, de la Red de Salud de La Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile y a través de invitaciones abiertas a escuelas del sistema municipal de educación del área sur-oriente de la Región Metropolitana. Todos los progenitores o tutores legales firmaron un documento de consentimiento informado aprobado por los Comités de Ética de Investigación institucionales.

 

Tabla 1. Características antropométricas y metabólicas de 259 niñas y niños chilenos con obesidad
 

Diagnóstico de síndrome metabólico (SM)

El SM fue definido por la presencia de al menos 3 de los 5 componentes del fenotipo de Cook: circunferencia de cintura sobre percentil 90 acorde con género y edad, niveles de trigliceridos séricos > 110 mg/dL, colesterol-HDL < 40 mg/dL, glicemia en ayunas > 100 mg/dL, y presión arterial sistólica y/o diastólica > percentil 90 acorde con género, edad y estatura7,43.

Genotipificación de SNPs de IL6, IL6R e IL18

A todos los individuos participantes se les extrajo una muestra de sangre periférica desde donde se obtuvo ADN genómico usando un kit comercial (QIAamp DNA Blood Mini Kit, Qiagen Sciences Inc, Germantwon MD, USA). Todos los polimorfismos fueron genotipificados mediante reacción en cadena de la polimerasa seguida de análisis de fragmentos de restricción (PCR-RFLP) de acuerdo a protocolos previamente descritos21,38,44-46.

Análisis estadístico

Las frecuencias alélicas y genotípicas para todos los polimorfismos fueron estimadas usando proporciones simples. El equilibrio de Hardy-Weinberg en la distribución de las frecuencias genotípicas fue evaluado a través de una prueba de χ2 de bondad de ajuste. La presencia de asociación entre alelos de estos SNPs y el SM y/o sus componentes, se analizó estimado Odds Ratio (OR) con intervalos de confianza de 95% (IC 95%). La asociación genotípica se estimó mediante regresión logística, calculando OR con IC 95%, ajustado por edad y género. Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo con el programa STATA 12.0. Por su parte, la presencia de asociación entre haplotipos conformados por SNPs de IL6, IL18 y el SM y/o sus componentes se llevo a cabo con el programa UNPHASED 3.1.4, que aplica una prueba global de razón de verosimilitud47.

Resultados

De acuerdo a los criterios de Cook7, el número de sujetos de esta muestra diagnosticados con SM son 68 (26,3%) de un total de 259 niñas y niños obesos10, en donde las principales variables antropométricas y metabólicas de la muestra se detallan en la Tabla 1. Por su parte, la Tabla 2 muestra la proporción de individuos que exceden los puntos de corte de acuerdo a estos criterios.

 

Tabla 2. Componentes del síndrome metabólico en 259 niñas y niños chilenos con obesidad
 

La Tabla 3 muestra las frecuencias alélicas de los SNPs de IL6, IL6R e IL18, para los niños y niñas con SM y para aquellos no clasificados en este grupo (no-SM). Al comparar ambos grupos, no existen diferencias significativas en las frecuencias alélicas de ninguna de las siete variantes (Tabla 3). Las frecuencias genotípicas de los siete SNPs analizados en individuos SM y no-SM (Tabla 4) se distribuyeron de acuerdo al equilibrio de Hardy-Weinberg en ambos grupos (datos no mostrados). Ninguno de los siete SNPs aquí considerados presentó genotipos de riesgo para SM, incluyendo en el modelo las variables edad y género (Tabla 4). Esta ausencia de asociación alélica y genotípica persiste para cada uno de los componentes del SM: circunferencia de cintura > percentil 90, triglicéridos > 110 mg/dL, colesterol-HDL < 40 mg/dL, glicemia en ayunas > 100 mg/dL, presión arterial sistólica y/o diastólica > percentil 90 (datos no mostrados).

 

Tabla 3. Asociación entre alelos de los SNPs de IL6, IL6R e IL18 y el SM en una muestra de 259 niñas y niños con obesidad
 

 

Tabla 4. Asociación entre genotípos los SNPs de IL6, IL6R e IL18 y el SM en una muestra de 259 niñas y niños con obesidad
 

 

Entre todos los haplotipos que es posible construir con los SNPs de IL6, por una parte, y con los de IL18 por otra, sólo algunos de este último gen mostraron asociación con ciertos componentes del SM (Tabla 5, orden de los SNPs rs360719-rs187238-rs2043055). Así, el haplotipo TCT (p = 0,003) tendría un efecto protector para el fenotipo circunferencia de cintura > percentil 90. Por su parte el haplotipo CGT (p = 0,025) presenta una frecuencia significativamente mayor en individuos con niveles de triglicéridos ≤ 110 mg/dL. Por último, la combinación alélica TCT (p = 0,016) incrementaría el riesgo de presentar niveles plasmáticos de HDL < 40 mg/dL (Tabla 5).

 

Tabla 5. Haplotipos conformados por los SNPs de IL18 que muestran asociación con componentes del SM en una muestra de 259 niñas y niños con obesidad
 

Discusión

Estudios previos indican que, en conjunto, los polimorfismos genéticos de IL6 e IL6R analizados en este estudio, regularían los niveles de IL6 y su función29-32. Adicionalmente, la relación antes descrita entre IL6, inflamación y alteraciones metabólicas, permitiría postular la presencia de asociación entre variantes de estos genes y SM y/o sus componentes. Sin embargo, en nuestra muestra de niñas y niños obesos chilenos, no se detectó asociación entre alelos, genotipos ni haplotípos de IL6 e IL6R tanto con SM como para ninguno de sus componentes, situación similar a la de otros estudios48-50.

Nuestros hallazgos podrían estar influenciados por factores como la edad. Las alteraciones del sistema inmune en el envejecimiento, se manifiestan como incremento de los niveles circulantes de mediadores de la infamación como las interleuquinas, agravando así patologías asociadas a la edad51. La mayoría de los reportes que relacionan niveles de IL6 y/o sus variantes genéticas con componentes del SM, se han llevado a cabo en adultos21,28,39,48,52. En este contexto, linfocitos B inmortalizados de adultos mayores (89 años promedio) portadores del alelo C de rs1800795 (promotor de IL6), producen significativamente más IL6 que linfocitos, también provenientes de portadores de este alelo, pero con 35 años de edad promedio53. Sin embargo, algunos de los polimorfismos aquí analizados muestran asociación con componentes del SM en adolescentes. Es así como la variante IL6R rs2228145 ha sido asociada con incremento de la circunferencia abdominal y triglicéridos y bajos niveles de HDL en niñas adolescentes de Taiwan (edad promedio 13,1 años; IMC promedio 20,5 kg/m2)40. En adolescentes españoles (edad promedio 14,5 años; IMC Z-score promedio 1,05), el polimorfismo rs1800795 de IL6, aunque no se asocia directamente con ningún componente del SM, tiene influencia sobre la relación porcentaje de grasa corporal-glicemia en ayunas54. Esto refleja la presencia de otros factores como el género y el origen étnico, que se ha demostrado que son las principales variables que influencian los niveles de IL655. En dicho reporte, las mujeres presentaron mayores niveles de esta interleuquina que los varones, diferencia que los autores atribuyen al efecto de las hormonas sexuales.

Respecto al origen étnico, los afroamericanos muestran mayores niveles circulantes de IL6 que los caucásicos55. En este contexto, y de acuerdo al origen propuesto de la población chilena contemporánea56, las frecuencias del alelo menor de los polimorfismos de IL6 en nuestra muestra se acercan más a los valores descritos para amerindios que para caucásicos (0,22, 0,29 y 0,18 para rs1800795, rs1800796 rs1800797, respectivamente). En cambio, la frecuencia de rs2228145 en IL6R, es muy similar a la de caucásicos (http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/). Existe la posibilidad que estas frecuencias no sean suficientes para detectar riesgos genotípicos bajos (como los que habitualmente se describen en enfermedades complejas) con el número de casos de SM considerados en este estudio (n = 68, en una población de 259 individuos).

Para las variantes polimórficas del gen IL18, en nuestra muestra no se observaron alelos ni genotipos de riesgo para SM ni para ninguno de los fenotipos que lo componen. Sin embargo, se detectan algunos haplotipos, construidos con los alelos de estos SNPs, que muestran asociación con ciertos componentes del SM (Tabla 5). Así, el haplotipo TCT tendría un rol protector ante valores alterados de circunferencia de cintura (> percentil 90), resultado que parece ser el reflejo del reducido número de individuos que presentan valores normales para este fenotipo (11 de 259) y por ende, de las frecuencias haplotípicas observadas. El haplotipo CGT mostró tener un rol protector para los niveles elevados de triglicéridos al presentar una frecuencia significativamente mayor en sujetos con valores ≤ 110 mg/dL. Por su parte el haplotipo TCT se asocia con niveles reducidos de HDL (< 40 mg/dL). Las diferencias entre los análisis alelico/genotípico y haplotipico pueden explicarse por el mayor poder del uso de haplotipos para detectar asociaciones genotipo-fenotipo, versus el uso de marcadores individuales57-58. En cualquier caso, los haplotipos permiten capturar una mayor variabilidad genética (por desequilibrio de ligamiento) en relación al uso de variantes aisladas59.

Los niveles circulantes de IL18 parecen ser influenciados por las variantes funcionales en la región promotora de IL18 consideradas en este trabajo. Es así como los portadores del alelo C de rs360719 muestran un incremento en la expresión del RNA mensajero de este gen versus el alelo T36. En el caso de rs187238, el alelo G se correlaciona con una mayor actividad transcripcional del promotor33. Por su parte, el alelo C del SNP intrónico rs204355 se asocia con mayores niveles circulantes de esta interleuquina35. Dado que se ha reportado que a medida que aumentan los niveles de IL18 se incrementan los triglicéridos y disminuye el colesterol-HDL60, nuestros resultados parecen paradójicos. El haplotipo asociado a niveles normales de triglicéridos porta alelos correlacionados con niveles mayores de esta interleuquina (rs360719-C y rs187238-G). En el caso de los niveles de HDL, se esperaría que los portadores del haplotipo asociado a este fenotipo (TCT) tuviesen menores niveles de IL18 y, por lo tanto, mayores valores de HDL. Sin embargo, todas estas inferencias se basan en los efectos individuales descritos para cada alelo de estas tres variantes y en adultos, por lo que no necesariamente son extrapolables a nuestra muestra. Además, nuestros resultados pueden verse influenciados por las relativamente bajas frecuencias de los haplotipos CGT y TCT en nuestra población (Tabla 5). Esto devela algunas de las debilidades de nuestro estudio, por lo que se hacen necesarios trabajos independientes con tamaños muestrales mayores, que consideren el efecto de estos haplotipos sobre los niveles circulantes de IL18 (u otros marcadores de infamación) en la infancia.

En síntesis, en nuestra población las variantes de los genes IL6 e IL6R no se asocian con un incremento del riesgo de presentar SM ni con ninguno de los fenotipos que lo componen. Estos resultados podrían ser explicados por el efecto de una serie de factores tales como la edad, el género, el origen étnico o la magnitud de la asociación esperada. Sin embargo, ciertos haplotipos, de baja frecuencia, conformados por los polimorfismos de IL18 se asocian con niveles normales de triglicéridos (≤ 110 mg/dL) y niveles anormalmente bajos de HDL (< 40 mg/dL). Consideramos necesario estudios independientes que repliquen nuestros hallazgos.

Agradecimientos: Los autores desean agradecer la colaboración de las niñas y niños participantes de este estudio y de sus familias, sin la cual este estudio no habría sido posible. Este trabajo fue financiado por el proyecto del Fondo Nacional para el Desarrollo de la Ciencia y la Tecnología (FONDECYT) número 1090388.

 

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Recibido el 27 de noviembre de 2013, aceptado el 13 de marzo de 2014.

Correspondencia: Prof. José Luis Santos.
Alameda 340, Edificio de Gastroenterología 4to piso. Santiago, Chile.
Telefono: +56-2-3543862; Fax: +56-2-6338298.
jsantos@med.puc.cl

Conflictos de Intereses:

María Isabel Hodgson

José Luis Santos

Susan Valerie Smalley

José Suazo

Gerardo Weisstaub

Andrea González

 

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