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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.142 no.4 Santiago abr. 2014

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872014000400015 

CASOS CLÍNICOS

 

Leucemia eosinofílica crónica con respuesta hematológica sostenida tras tratamiento con bajas dosis de imatinib

Sustained hematologic response in chronic eosinophilic leukemia with low dose imatinib. Report of one case

 

Demetrio Torres C.a, Mauricio Chandía MSC

Escuela de Medicina, Universidad Católica del Maule, Talca, Chile. Servicio de Medicina Interna, Hospital de Talca.
a Licenciado en Medicina.

Correspondencia a:


We report a 58 year-old-man without comorbid conditions, with a history of two months of weight loss, malaise and headache. His initial laboratory analysis showed leukocytosis of 16,100/mL with 65% eosinophils and an absolute eosinophil count of 10,465/mL. Both bone marrow biopsy and aspirate showed infiltration by mature appearing eosinophils. Treatment was started with hydroxyurea, associated with prednisone without satisfactory decrease in the eosinophil count. Polymerase chain reaction showed the presence of the gene fusion product FIP1L1/PDGFRA. Imatinib therapy was initiated, resulting in a rapid and progressive reduction in the absolute eosinophil count, with normalization at the second week of treatment. The incidence of the myeloproliferative variant causing hypereosinophilic syndrome is rare. However, the dramatic response to imatinib emphasizes the need to study the presence of the fusion product FIP1L1/PDGFRA in all patients with eosinophilia of unknown etiology.

Key words: Hypereosinophilic syndrome; imatinib; Leukemoid reaction.


 

La eosinofilia en sangre o tejidos puede ser producida por una gran variedad de situaciones clínicas: desde cuadros autolimitados hasta enfermedades de riesgo vital. La gravedad de las manifestaciones clínicas está directamente relacionada con el tiempo de exposición y magnitud del recuento de eosinófilos. El término hipereosinofilia se refiere a recuentos sostenidos de eosinófilos superiores a 1.500/mL en sangre periférica, los que pueden producir daño e infiltración en órganos diana independiente de la causa que lo provoque1.

El término leucemia eosinofílica crónica (CEL) alude a un subgrupo de neoplasias mieloproliferativas, caracterizada por hipereosinofilia en médula ósea y sangre periférica; asociada a variable compromiso de mastocitos y neutrófilos. En su forma pura, es secundaria a alteraciones cromosómicas.

De ellas, la más frecuente, es la ocasionada por el reordenamiento 4q12 que origina el producto de fusión FIP1L1/PDGFRA. Otras causas menos frecuentes son los reordenamientos en los genes PDGFRB y FGFR1, asociándose también este último a neoplasias linfoides2-4. A la fecha no existen reportes de su prevalencia en Chile y el subdiagnóstico dificulta la estimación de su real presencia en la población.

Se presenta el caso de un paciente con CEL asociada a reordenamiento de PDGFRA, con rápida y sostenida respuesta a inhibidores de tirosina quinasa (ITK).

Caso clínico

Paciente 58 años de edad, sexo masculino, previamente sano, sin antecedente de uso de medicamentos; quien consultó por cuadro de 2 meses de evolución caracterizado por baja de peso, cefalea y astenia. El hemograma mostró hemoglobina de 13,9 g/L, plaquetas de 183 x 109/L y leucocitosis de 16,1 x 109/L con 65% de eosinófilos (recuento absoluto de eosinófilos (RAE): 10.465 x 109/L). No refería antecedentes de alergias, atopia o asma. El examen coproparasitológico fue negativo. Los marcadores de daño miocárdico (troponinas) fueron normales. La biopsia de médula ósea y el mielograma mostraron infiltración medular por eosinófilos de aspecto maduro, sin células extrañas a la médula ósea. Se inició tratamiento con hidroxiurea hasta 1,5 g al día sin descenso satisfactorio del recuento de eosinófilos, por lo que se decide agregar prednisona 40 mg/día, sin mejoría de la respuesta.

Se estudió por medio de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cualitativa, la presencia de transcriptos del producto de fusión FIP1L1/PDGFRA en sangre periférica, la cual resultó positiva. Se inició tratamiento con imatinib 100 mg/día con reducción rápida y progresiva del RAE hasta su normalización a la segunda semana de tratamiento (Figura 1). Como reacción adversa se detectó al inicio anemia (Grado 2), la cual cedió al disminuir la dosis a 400 mg/semana, sin pérdida de la respuesta clínica ni hematológica. Tras un año de seguimiento el paciente se mantiene asintomático, sin evidencia de daño en órganos diana, con cifras hemoperiféricas y RAE normales (siempre < 0,5 x 109/L) y sin necesidad de ajustes en las dosis de imatinib.

 

 
Figura 1. Evolución del recuento de eosinófilos durante el tratamiento.

Discusión

En 1975 Chusid et al describen los 3 criterios clásicos del síndrome hipereosinofílico idiopático: eosinofilia persistente en sangre (> 1,5 x 109/L) por más de 6 meses, ausencia de otra causa que explique la eosinofilia y signos o síntomas presuntivos de daño orgánico3,4. Hoy con los métodos diagnósticos existentes el período de 6 meses de estudio ha disminuido, con el fin de favorecer la instauración de terapias que prevengan el desarrollo de complicaciones. Las causas de eosinofilia son de diversa naturaleza y varían en sus manifestaciones clínicas, respuestas al tratamiento y pronóstico4. Las más comunes obedecen a desórdenes alérgicos, infecciones, enfermedades autoinmunes, tumores sólidos y neoplasias hematológicas (Tabla 1)5,6. En este último grupo deben considerarse en el diagnóstico diferencial aquellas que presentan la eosinofilia como una manifestación primaria (ej. leucemia eosinofílica crónica, síndrome hipereosinofílico idiopático) y las que la manifiestan como parte de un síndrome paraneoplásico (ej: linfoma de Hodgkin, linfomas T, neoplasias derivadas de precursores linfoides T, mastocitosis sistémica, leucemia mieloide crónica, leucemia mielomonocítica crónica y algunas variedades de leucemia mieloide aguda con reordenamientos del cromosoma 16)2.

 

 
Tabla 1. Principales causas de eosinofilia persistente (modificado de referencias 5, 6)

El enfrentamiento inicial del paciente con hipereosinofilia debe ir dirigido a descartar que ésta constituya per se un riesgo vital para el paciente independientemente de cuál sea su causa, lo que no ocurrió en nuestro caso. Puede manifestarse inicialmente como un síndrome de hiperleucocitosis (asociado a RAE > 50-100 x 109/L), con compromiso de conciencia o respiratorio. En estos casos se recomienda que antes de tratar la causa específica, se inicie tratamiento con corticoides a dosis altas (ej. prednisona 1,5 mg/kg) y de ser posible, antes del comienzo de esta terapia realizar un amplio estudio que incluya niveles de vitamina B12, IgE, IgM, IgG, triptasa sérica, ANCA e inmunofenotipo para síndromes linfoproliferativos en médula ósea, y búsqueda de la mutación FIP1L1/PDGFRA y BCR/ABL17.

Una vez descartada la emergencia médica, el estudio del paciente con eosinofilia debe continuar con un detallado interrogatorio acerca de síntomas constitucionales, enfermedades previas, uso de fármacos o viajes y síntomas de daño de órgano diana, los que en nuestro caso no fueron evidentes. En la exploración física deben buscarse con especial atención evidencias de insuficiencia cardiaca, fibrosis pulmonar, esplenomegalia y adenopatías, ausentes en nuestro paciente. Los exámenes complementarios deben incluir un hemograma con frotis periférico, bioquímica general, estudio de parásitos en deposiciones, serología de acuerdo a los hallazgos del interrogatorio inicial y marcadores de daño miocárdico (troponinas). Si los síntomas lo ameritan, se justifica el estudio de imágenes o endoscopía en busca de neoplasias, radiografía de tórax o ecocardiografía1. En nuestro caso, al no existir evidencias clínicas ni de laboratorio de daño miocárdico no se consideró necesario solicitar estudio de imágenes.

Los avances en citogenética y biología molecular han permitido un mayor conocimiento acerca de los mecanismos fsiopatológicos tras la hipereosinofilia de causa no explicada8. La clasificación de la OMS de 2008 ha incluido una nueva variedad para incluir las neoplasias mieloides y linfoides con eosinofilia y anormalidades de PDGFRA, PDGFRB, FGFR12. La neoplasia más característica de este grupo es la leucemia eosinofílica crónica (CEL), cuya lesión citogenética primaria es la deleción intersticial 4q12, que origina el producto de fusión FIP1L1/PDGFRA. La CEL constituye una causa infrecuente de eosinofilia (11-17% de todos los síndromes hipereosinofílicos), no tiene factores causales conocidos, se puede presentar a diferentes edades y con mayor frecuencia en hombres. Dejada a evolución espontánea, la enfermedad provoca daño por infiltración en diversos órganos diana, especialmente corazón (miocardiopatía restrictiva por infiltración endocárdica) y pulmón (fibrosis pulmonar), entre otros. En forma infrecuente pueden evolucionar a una leucemia aguda1,2.

La aparición de imatinib (Gleevec ®) en 1999 y su posterior aprobación por FDA en 2001, ha transformado en forma dramática el pronóstico y tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC)11. El mecanismo de acción del imatinib en la LMC, basado en la inhibición competitiva al sitio de unión de ATP a la proteína BCR/ABL1, resulta en una selectiva y efectiva reducción de las células neoplásicas. Al documentarse la actividad inhibitoria de imatinib sobre otros tipos de receptores tirosina quinasa desregulados (PDGFRA, PDGFRB y c-kit), se iniciaron test intentado probar su utilidad en otras neoplasias, como la CEL, obteniendo respuestas duraderas con menores dosis del fármaco2,11. En este sentido; un estudio italiano prospectivo demostró, en una serie de 27 pacientes con documentación de la presencia del gen de fusión FIP1L1/PDGFRA y dosis de imatinib 100-400 mg/día, remisión hematológica completa y sostenida en un seguimiento de 25 meses12. Asimismo, en otra serie de 40 pacientes, se reportó remisión hematológica por más de un año, aún en aquéllos tratados con 100 mg/día de imatinib. Esto traduce una mayor sensibilidad general que LMC al tratamiento con ITK de primera línea9,13. En relación a la duración del tratamiento, se recomienda que éste sea permanente y en la dosis a la cual se haya producido respuesta. La monitorización de la respuesta molecular mediante la medición de los niveles del transcripto por PCR cuantitativa no está estandarizada para su uso de rutina, además de las limitaciones propias del valor y accesibilidad de la técnica. La resistencia a la terapia con ITK en CEL es poco frecuente, y puede ser debida a mutaciones de las proteínas de fusión como la T674I. Estos casos pueden responder a ITK de segunda generación como dasatinib o nilotinib2. En pacientes con evidencias de daño miocárdico, debe añadirse corticoides en las primeras semanas para disminuir el riesgo de injurias agudas secundarias al proceso infamatorio de la lisis tumoral. En los reordenamientos asociados al PDGFRB también se ha descrito respuestas a dosis mayores de imatinib o a ITK de segunda generación, mientras que para los reordenamientos asociados a FGFR1 no se ha logrado desarrollar terapia efectiva2.

En los pacientes con estudio FIP1L1/PDGFRA negativo, de los cuales más de 50% continúa siendo catalogado como de causa idiopática, que no tengan evidencia de clonalidad T y posean características clínicas sugerentes de neoplasia mieloproliferativa (por ejemplo, niveles elevados de vitamina B12) se puede intentar un tratamiento de prueba con imatinib a dosis similares a las usadas en la LMC, el cual debe suspenderse a las 3-4 semanas de no haber disminución del recuento de eosinóflos14.

Nuestro reporte enfatiza la necesidad de considerar la presencia del producto de fusión FIP1L1/PDGFRA en todo paciente con eosinofilia sostenida sin otra causa demostrada, con el fin de instaurar en forma precoz un tratamiento efectivo que disminuya el riesgo de las complicaciones crónicas de la enfermedad.

 

Referencias

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Recibido el 31 de diciembre de 2013, aceptado el 12 de marzo de 2014.

Correspondencia a: Dr. Mauricio Chandía.
Escuela de Medicina, Facultad de Medicina. Universidad Católica del Maule. Av. San Miguel nº 3605. Talca, Chile.
Teléfono: 56-71-203112. Fax: 56-71-413657.
demetriotorresc@gmail.com

Conflictos de Intereses:

Demetrio Torres C.

Mauricio Chandía