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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.142 no.5 Santiago mayo 2014

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872014000500008 

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Microambiente medular en la leucemia mieloide crónica: su relación con la enfermedad y la respuesta al tratamiento

Bone marrow microenvironment in chronic myeloid leukemia: Implications for disease physiopathology and response to treatment

 

José Alejandro Aristizábal1,2,a, Mauricio Chandia1,2,3,b, María Consuelo del Cañizo1,2,c, Fermín Sánchez-Guijo1,2,c

1 Servicio de Hematología, Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, España.
2 Instituto de Investigaciones Biomédicas de Salamanca (IBSAL), Salamanca, España.
3
Becario Fundación BBVA-Fundación Carolina.
a Bacteriólogo, Máster en Biología y Clínica del Cáncer, Universidad de Salamanca.
b Médico hematólogo, Máster en Biología y Clínica del Cáncer, Universidad de Salamanca.
c Médico hematólogo, PhD, Universidad de Salamanca.

Correspondencia a:


Chronic myeloid leukemia (CML) is a myeloproliferative neoplasm related to the presence of the BCR-ABL1 fusion gene, linked to t (9;22) (q34;q11). It is originated from an abnormal hematopoietic stem cell, which is characterized as its normal counterparts by long-term self-renewal and multi-lineage differentiation. Both leukemic and quiescent normal hematopoietic stem cells preferentially reside in the osteoblastic niche. Mesenchymal stromal cells (MSC) are located near them, playing a critical role in their regulation. Currently, with tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy, long term clinical responses are achieved in most CML cases. However, late treatment failures may be observed related to the persistence of leukemic stem cells. The interactions between the leukemic stem cell and the microenvironment may be responsible in part for these events. We review the interactions between the leukemic stem cell and BM stroma and its potential clinical and therapeutic implications.

Key words: Drug resistance, neoplasm; Leukemia, myeloid; Mesenchymal stromal cells; Stem cells; Stem cell niche.


 

La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia mieloproliferativa cuyo origen está relacionado con la adquisición del gen de fusión BCR-ABL1, asociado a la t (9;22) (q34;q11)1. Representa cerca de 15-20% de los casos de las leucemias en el adulto, aparece frecuentemente hacia quinta o sexta década de la vida y su incidencia es de 1-2 casos por 100.000 habitantes por año2,3. La enfermedad sigue un curso progresivo, que se inicia con la fase crónica que es indolente, seguida de una trasformación de la enfermedad hacia la denominada fase acelerada y finalmente la crisis blástica, a la que se llega en todos los casos de no mediar una terapia efectiva. El tratamiento actual con inhibidores de tirosina quinasa (ITK) como el imatinib mesilato (IM) es capaz de lograr una supervivencia libre de progresión de 81% a los 8 años de acuerdo con los datos del estudio IRIS4. El IM ha demostrado ser útil incluso en adultos mayores con comorbilidades asociadas, logrando respuestas similares a los pacientes jóvenes en estudios observacionales5. Sin embargo, debe considerarse que del 45% de los pacientes que abandonaron el estudio IRIS en el período de seguimiento señalado, un tercio lo hizo por "resultados clínicos no satisfactorios", lo que sugiere que aún existe un grupo de pacientes en los cuales el mecanismo de acción del fármaco no ha logrado el objetivo terapéutico.

La resistencia a la acción de los ITK puede originarse en factores intrínsecos y extrínsecos. Los factores intrínsecos son aquellos relacionados con características propias de las células tumorales, tales como mutaciones puntuales en el dominio tirosina quinasa del gen BCR-ABL1, sobreexpresión de este gen de fusión, evolución clonal y la persistencia de células stem leucémicas (CSL)6. Los factores extrínsecos son aquellos que no dependen de la acción directa del BCR-ABL1 y pueden deberse a menor biodisponibilidad de la droga y efectos favorecedores del micromedioambiente sobre el clon tumoral7.

En esta revisión describiremos las características principales de la CSL y cómo su relación con el micromedioambiente medular y las células estromales mesenquimales (MSC) pueden afectar su respuesta al tratamiento.

Fisiopatología del BCR/ABL en el desarrollo de la LMC

La oncoproteína de fusión BCR/ABL se distribuye a través de todo el citoplasma e interactúa con varias vías de señalización relacionadas con funciones de proliferación, diferenciación y supervivencia. Una de la proteínas con las que interacciona es Ras, la cual se activa con la ayuda de varias proteínas mediadoras. Una vez que se auto-fosforila la proteína de fusión en su tirosina 177, se genera el sitio de unión del dominio SH2 (SRC Homology-2) que interactúa con la proteína adaptadora GRB2 (growth factor receptor-bound-protein 2). A su vez, la proteína GRB2 interactúa con la proteína SOS (son of sevenless). El complejo BCR-ABL-GRB2-SOS resultante se asocia con Ras y estimula su activación. Las proteínas adaptadoras CRKL (CRK-like) y SHC (SH2-containing protein) pueden también mediar la activación del Ras a través de su interacción con el BCR-ABL18.

Una vez activado Ras a través de la vía de MAPK (mitogen activated protein kinase) se asocia con Raf, el cual cataliza la fosforilación de MEK1 y MEK2 (mitogen-activated and extracellular-signal regulated kinases 1 and 2) lo que estimula la expansión del clon tumoral independientemente de la acción de factores de crecimiento. Otra vía estimulada por el BCR-ABL1 es la del PI3K, lo que lleva a la supresión de la muerte celular programada. BCR-ABL1 también se asocia con componentes de adhesión focal como las FAK (focal adhesion kinases) a través del complejo CRK-FAK-PYK2, lo que favorece la disminución de la adhesión celular. Otras acciones descritas para el BCR-ABL1 son la activación de la vía del JAK-STAT y la interacción con proteínas antiapoptóticas de la familia del BCL-28.

Célula stem de la LMC

La existencia de células stem hematopoyéticas de médula ósea (MO) se demostró a inicios de los años sesenta, cuando McCulloch y Till observaron que al inyectar células de MO en ratones irradiados se formaban nódulos esplénicos que posteriormente generaban hematopoyesis9. Dick y cols demostraron posteriormente la existencia de una célula stem leucémica tras reproducir una leucemia mieloide aguda al trasplantar células CD34+CD38- en ratones inmunocomprometidos NOD/SCID10. Por medio de técnicas citogenéticas y moleculares se ha demostrado el origen de la LMC en una célula stem al demostrar la presencia del gen de fusión en poblaciones de granulocitos, monocitos, precursores eritroides, megacariocitos y linfocitos11,12. Otros autores han encontrado mRNA de BCR-ABL1 en subpoblaciones de precursores CD34+ de pacientes con LMC, lo que sugiere que la CSL sería muy parecida a la célula stem hematopoyética normal de la médula ósea (CSH), pero con la translocación específica6,13.

Algunas características intrínsecas de la CSL de pacientes con LMC pueden explicar su resistencia al tratamiento. Así, se ha comprobado que expresan niveles menores de OCT-1 (organic cation transporter-1), que es un transportador involucrado en la captación activa del IM al interior de la célula14,15. A pesar de ello, la menor actividad de OCT-1 en las CSL no ha podido correlacionarse con una menor probabilidad de respuesta molecular mayor a los 12 meses16. Otro de los mecanismos implicados en el mantenimiento de la autorrenovación de la célula stem es la vía Wnt/beta-catenina, producto de la acción de BCR-ABL117. Se ha demostrado en modelos murinos de xeno-trasplantes que la abolición de esta vía previene el desarrollo de la LMC a partir de la CSL. Abe y cols, al analizar las células de MO purificadas de pacientes con LMC en tratamiento, observaron que los transcriptos del oncogén de fusión persistían únicamente en los progenitores hematopoyéticos, mientras desaparecían en los más diferenciados, lo que sugiere una mayor resistencia al tratamiento con ITK en las CSL18. Por otro lado, se ha demostrado que sobrenadantes de medio de cultivo de líneas celulares resistentes a la acción de imatinib puede proteger a las células tumorales de pacientes con LMC vírgenes a tratamiento de la muerte celular inducida por imatinib o nilotinib; mecanismo que podría estar mediado por un aumento de la secreción autocrina de GM-CSF y podría contribuir a la resistencia al tratamiento19.

En la crisis blástica pueden aparecer poblaciones tumorales de diferentes linajes hematopoyéticos (linfoides B, linfoides T, mieloides o de linaje ambiguo) que obedecerían a una evolución clonal diferente. En esta etapa, células de progenie más diferenciada como el GMP (progenitor granulo-monocítico), adquiere características de célula "stem" como la auto-renovación, por medio de la activación de la vía del Wnt/β-catenina, lo que las hacen intrínsecamente más resistentes a los ITK20.

Micromedioambiente medular

El estroma medular tiene como función principal la producción de la matriz extracelular, citoquinas y factores de crecimiento que ejercen una función regulatoria sobre las células hematopoyéticas. Las CSH interactúan a través de receptores específicos de superficie celular tanto con la matriz extracelular, como con moléculas de superficie de las células del nicho, lo que refleja la estrecha relación entre ambos componentes celulares de la MO21.

En condiciones normales la CSH reside cerca del endostio, protegida por los osteoblastos (nicho osteoblástico), mientras que los progenitores más diferenciados se sitúan cerca de los sinusoides (nicho vascular). El nicho osteoblástico se ubica principalmente en las trabéculas óseas y provee a la CSH del micromedioambiente necesario para su quiescencia. A su vez, el nicho vascular propicia la diferenciación y la proliferación21,22. Ambos nichos están muy relacionados anatómica y funcionalmente, por lo que muchos autores consideran que serían una unidad funcional23.

Una vez en el nicho osteoblástico, la CSHse mantiene allí gracias a la expresión de moléculas de adhesión. Especialmente importantes son la interacción entre el CXCR4 (expresado en la CSH) y el CXCL12 (que se expresa en las MSC y los osteoblastos) y la VLA-4 de la CSH, que interactúa con la fibronectina de la matriz extracelular24,25. A nivel del osteoblasto N-cadherina (+), la CSH interactúa a través de las proteínas Beta-catenina/N-cadherina y la Tie2/Angiopoyetina 1, las que experimentalmente al ser suprimidas favorecen la maduración de la CSH23. En el nicho vascular las CSH carecen de N-cadherina, por lo que se mantienen unidas a las células que expresan CXCL12 mediante la interacción CXCR4-CXCL12. Así, se evidencia que tanto a nivel osteoblástico como a nivel vascular la acción del CXCL-12 (SDF-1) es fundamental para el mantenimiento de las CSH24 (Figura 1).

 
Figura 1. Efectos directos del BCRI ABL sobre la célula stem leucémica e interacciones de ésta con el nicho hematopoyético: BCR/ABL activa una serie de vías que estimulan la supervivencia y proliferación del clon tumoral y, por otro lado, disminuyen la adhesión, favoreciendo la migración de la célula. La CSL se mantiene en estrecha relación con su medio a través de moléculas de adhesión que ¡nteractúan con moléculas de la matriz extracelular y receptores de superficie de las células estromales mesenquimales y los osteoblastos. CSL: Célula Stem Leucémica; MSC: Célula estromal Mesenquimal; MEC: matriz extracelular; FAK: Focal adhesion Kinases; Ang1: Angiopoyetina 1; fin: Fibronectina; NC: N-Cadherina; p-Catenina. *denota efectos inducidos por el BCRI ABL sobre la célula tumoral. Las líneas de punto y raya denotan alteraciones en la función de las FAK.

Características del microambiente de la LMC y su relación con las CSL

La CSL de la LMC y de la LMA anidan en el nicho hematopoyético mediante moléculas de adhesión como CD44 y VLA-4 y utilizan las mismas vías que las CSH normales para su supervivencia26. Un hallazgo reciente sugiere que factores propios del micromedioambiente medular de la LMC pueden aumentar la expresión de la vía de del Wnt/β catenina por medio de la unión de N-cadherinas a las MSC, lo que confiere a las CSL protección contra la acción de los ITK27.

Además, el estroma medular de la LMC tiene varias características que pueden favorecer la supervivencia y crecimiento del clon tumoral. Se ha demostrado que la capacidad de proliferación de las CSH normales estaría disminuida en contacto con el estroma de LMC, a diferencia de lo que ocurre con las CSL, en las que se mantiene inalterada28.

Células mesenquimales estromales (MSC) y LMC

Las MSC constituyen el 0,01-0,001% de las células nucleadas de la MO29. De acuerdo a la definición propuesta por la Sociedad Internacional de Terapia Celular, las MSC para ser consideradas como tales deben cumplir con los requisitos de poseer adherencia al plástico en cultivos estándar, tener un inmunofenotipo positivo para marcadores estromales (CD73, CD105, CD90) en ausencia de antígenos hematopoyéticos (CD34, CD45, CD14, CD19 y HLA-DR) y capacidad demostrable de diferenciación a otros tipos celulares como osteoblastos, adipocitos y condrocitos30.

Una de las principales funciones de las MSC en la MO normal es la creación de un microambiente propicio para la hematopoyesis. En este sentido, hemos observado en nuestro grupo que las MSC de donantes sanos pueden restaurar la función del estroma en modelos in vivo de MO dañada por etopósido31. Las MSC también secretan citoquinas y factores de crecimiento, como el M-CSF, el ligando del FLT-3, el stem cell factor (SCF) e interleuquinas como IL-6, IL-7, IL-11, IL-12, IL-14 y IL-1532.

A pesar de las diferencias que se han observado entre las MSC de otras hemopatías como los síndromes mielodisplásicos33, mieloma múltiple y las MSC normales34, los datos existentes sobre las MSC de LMC son controvertidos. Zhao et al han observado que las MSC de LMC son similares a MSC normales en el fenotipo, la morfología y capacidad de diferenciación multilineal35. En lo que coinciden la mayoría de los autores es que las MSC de LMC, al menos aquellas caracterizadas in vitro siguiendo los criterios de la Sociedad internacional de Terapia Celular que hemos indicado, no poseen el gen de fusión BCR-ABL136. Sin embargo, otros autores afirman que las MSC de LMC no son completamente similares a las células de donantes sanos, lo que concuerda con datos aún no publicados por nuestro grupo37,38.

En el nicho medular las células tumorales mantienen su potencial proliferativo y están protegidas de la apoptosis28. La migración de las células tumorales de la LMC a este nicho se logra por medio de la interacción con las MSC a través del eje CXCR4-CXCL1239. Se ha observado en mieloma múltiple y en otras hemopatías que las MSC promueven la angiogénesis y tienen un perfil de expresión génica diferente a las normales, acción aún no documentada en LMC, pero que podrían estar implicada en su patogenia40,41.

Las MSC normales han mostrado efectos inhibitorios en la activación y proliferación de linfocitos T por medio de la inducción de bloqueos en fases G0/G1. Las MSC de pacientes con LMC comparadas con MSC normales mostraron en ensayos in vitro menor capacidad de inhibición de expresión de marcadores de activación de linfocitos T. Esto puede indicar que las MSC de LMC tienen menor capacidad inmunomoduladora, lo que apoyaría de nuevo su alteración funcional42.

Asimismo se ha observado que la función tirosina quinasa del BCR-ABL1 tiene efectos en la disminución de la adhesión celular y aumento de la migración8. Este efecto estaría mediado por una baja expresión de CXCR4 en las células de LMC que pueden interferir en la interacción con el CXCL12 producido por las MSC43. El tratamiento con imatinib tiene la capacidad de restaurar la expresión de CXCR4 en las células tumorales, lo que les hace más susceptibles de migrar al nicho y desarrollar resistencia a la acción del medicamento, la que puede ser revertida con el uso de antagonistas del CXCR4 y de integrinas43. El inhibidor de CXCR4 plerixafor induce la migración y reduce la adhesión de las células tumorales de la LMC a componentes de la matriz extracelular y células estromales de medula ósea. En estudios in vitro con este fármaco, Weisberg et al observaron que el plerixafor disminuye la resistencia a nilotinib de células de LMC en co-cultivo con células estromales de MO44. Estos resultados apoyan la idea de que el uso de agentes que bloquean la interacción nicho-célula hematopoyética en conjunto con ITK podría disminuir la resistencia al tratamiento y favorecer la erradicación de la enfermedad mínima residual.

De acuerdo a lo anteriormente expuesto, las diversas interacciones entre la CSL y la MSC pueden influenciar la respuesta al tratamiento con ITK, y así favorecer una respuesta inadecuada inicial o las recaídas tardías de la enfermedad (Tabla 1) 44.

Tabla 1. Características del microambiente medular de la LMC que influyen en la respuesta al tratamiento con ITK en la LMC
 

Conclusiones

Con la aparición de los ITK, el tratamiento de la LMC ha experimentado un cambio radical. Sin embargo, persisten factores no completamente identificados que son potencialmente responsables de la falta de respuesta y progresión de la enfermedad. La persistencia de CSL resistentes a la acción de los ITK y el efecto favorecedor que el estroma medular y las MSC ejerce sobre ellas pueden explicar en parte estas resistencias. Por este motivo los estudios de futuras terapias en desarrollo para LMC con intención curativa deberían considerar tanto al micromedioambiente como a las CSL posibles dianas terapéuticas.

 

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Recibido el 19 de julio de 2013, aceptado el 29 de noviembre de 2013.

Correspondencia a: Dr. Fermín Sánchez-Guijo
Servicio de Hematología, IBSAL-Hospital Universitario de Salamanca, Paseo de San Vicente 58-182, 37007 Salamanca, España.
ferminsg@usal.es

Conflictos de Intereses:

José Alejandro Aristizábal

María Consuelo del Cañizo

Mauricio Chandia

Fermín Sánchez-Guijo

 

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