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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.142 no.5 Santiago maio 2014

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872014000500013 

MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA / EVIDENCE BASED MEDICINE

 

Analisis crítico de dos revisiones sistemáticas: ¿Es útil el ácido fólico para prevenir eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad renal crónica terminal o avanzada?

Is folic acid effective for the prevention of cardiovascular events in patients with advanced or terminal chronic kidney disease?

 

José Peña1,2,3, Juan Carlos Claro1,2,3

1 Departamento de Medicina Interna.
2 Programa de Salud Basada en Evidencia. Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago de Chile.
3 Unidad Docente Asociada, Hospital Dr. Sótero del Río.
Santiago, Chile

Correspondencia a:


Patients with chronic kidney disease have an increased cardiovascular risk. Several non-traditional factors have been showed to be associated with this risk, including hyperhomocysteinemia. The effects of reducing homocysteine levels with folic acid supplementation have been studied in a number of randomized trials, with mixed results. In this article we critically appraise two systematic reviews providing disparate conclusions about this question and we summarize their main findings using the GRADE methodology. We conclude that there are methodological differences that may explain the mixed results in both systematic reviews. Folic acid supplementation does not reduce cardiovascular morbidity or mortality in patients with chronic kidney disease at any stage.

Key words: Chronic; Evidence-Based Practice; Folic Acid; Hyperhomocysteinemia; Renal Insufficiency; Renal Dialysis.


 

Critically appraised articles

1. Qin X, Huo Y, Langman C, Hou F, Chen Y, Matossian D, Xu X, Wang X. "Folic Acid Therapy and Cardiovascular Disease in ESRD or Advanced Chronic Kidney Disease: A Meta Analysis" Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2011; 6 (3): 482-8. PMID: 21088292.

Background and Objectives: The efficacy of folic acid therapy to lower homocysteine (Hcy) levels in an effort to reduce cardiovascular disease (CVD) risk in patients with ESRD or advanced chronic kidney disease (ACKD; creatinine clearance, < 30 ml/min) remains inconclusive. We conducted a meta-analysis of relevant randomized trials to further examine this issue. Design, Setting, Participants & Measurements: This meta-analysis included 3886 patients with ESRD/ACKD from seven qualified randomized trials using folic acid therapy and with CVD reported as one of the end points. Results: When pooling the seven trials, folic acid therapy reduced the risk of CVD by 15% (RR, 0.85; 95% CI, 0.76 to 0.96; P = 0.009). A greater beneficial effect was observed among those trials with a treatment duration >24 months (RR, 0.84; 95% CI, 0.72 to 0.98; P = 0.02), a decrease in Hcy level >20% (RR, 0.83; 95% CI, 0.73 to 0.95; P = 0.007), and no or partial folic acid fortification (RR, 0.80; 95% CI, 0.65 to 0.99; P = 0.04). The beneficial effect also was seen when Hcy levels decreased > 20%, even in the presence of folic acid fortification (RR, 0.85; 95% CI, 0.73 to 0.99; P = 0.04). In the corresponding comparison groups, the estimated RRs were attenuated and insignificant. Conclusions: Folic acid therapy can reduce CVD risk in patients with ESRD/ACKD by 15%. A greater beneficial effect was observed among those trials with no or partial folic acid fortification or a decrease in Hcy level > 20% regardless of folic acid fortification.

2. Jardine MJ, Kang A, Zoungas S, Navaneethan SD, Ninomiya T, Nigwekar SU, Gallagher MP, Cass A. "The Effect of folic acid based homocysteine lowering on cardiovascular events in people with kidney disease: systematic review and meta-analysis". British Medical Journal 2012; 344: e3533. PMID: 22695899

Objective: To systematically review the effect of folic acid based homocysteine lowering on cardiovascular outcomes in people with kidney disease. Design: Systematic review and meta-analysis. Data sources: Medline, Embase, the Cochrane Library, and ClinicalTrials.gov to June 2011. Study selection: Randomised trials in people with non-dialysis dependent chronic kidney disease or end -stage kidney disease or with a functioning kidney transplant reporting at least 100 patient years of follow-up and assessing the effect of folic acid based homocysteine lowering therapy. No language restrictions were applied. Data extraction: Tw o reviewers independently extracted data on study setting, design, and outcomes using a standardized form. The primary endpoint was cardiovascular events (myocardial infarction, stroke, and cardiovascular mortality, or as defined by study author). Secondary endpoints included the individual composite components, all cause mortality, access thrombosis, requirement for renal replacement therapy, and reported adverse events, including haematological and neurological events. The effect of folic acid based homocysteine lowering on outcomes was assessed with meta-analysis using random effects models. Results: 11 trials were identified that reported on 4389 people with chronic kidney disease, 2452 with end stage kidney disease, and 4110 with functioning kidney transplants (10,951 participants in total). Folic acid based homocysteine therapy did not prevent cardiovascular events (relative risk 0.97, 95% confidence interval 0.92 to 1.03, P = 0.326) or any of the secondary outcomes. There was no evidence of heterogeneity in subgroup analyses, including those of kidney disease category, background fortification, rates of pre-existing disease, or baseline homocysteine level. The definitions of chronic kidney disease varied widely between the studies. Non-cardiovascular events could not be analyzed as few studies reported these outcomes. Conclusions: Folic acid based homocysteine lowering does not reduce cardiovascular events in people with kidney disease. Folic acid based regimens should not be used for the prevention of cardiovascular events in people with kidney disease.

Conclusión de los revisores

Aunque una revisión sistemática (Qin et al, 2011) reportó disminución de un outcome compuesto cardiovascular con el uso de folato en pacientes con insuficiencia renal crónica, tiene limitaciones metodológicas importantes que hacen poco confiables sus hallazgos.

Por el contrario, otra revisión sistemática analizada (Jardine et al, 2012), de mejor calidad metodológica, permite concluir que los pacientes con enfermedad renal crónica, independientemente de la etapa, no disminuyen su riesgo cardiovascular ni su mortalidad al suplementar ácido fólico.

Pregunta clínica estructurada

En pacientes con enfermedad renal crónica avanzada o terminal, el suplemento de ácido fólico ¿reduce los eventos cardiovasculares o la mortalidad?

Introducción

La enfermedad renal crónica (ERC) es un problema de salud pública a nivel mundial. Una revisión sistemática (RS) estimó, con 26 estudios, una prevalencia de 7,2% en mayores de 30 años1. En Chile, la Encuesta Nacional de Salud (2010) reportó función renal disminuida en 2,2% en el grupo entre 45 y 64 años, llegando a 15% en adultos mayores2. La morbimortalidad en la ERC se debe principalmente a eventos cardiovasculares3. De hecho, un paciente con ERC tiene más probabilidades de fallecer de un evento cardiovascular que de requerir diálisis4. Este aumento del riesgo cardiovascular no se explica completamente por factores de riesgo tradicionales5.

Los niveles de homocisteína se encuentran elevados en pacientes con ERC, lo cual se asocia con la caída de la filtración glomerular. Aunque la homocisteína se filtra, menos del 1% es normalmente excretada, siendo el sitio de su reabsorción tubular desconocido. Además, se plantea en estos pacientes un metabolismo de la homocisteína a nivel extra renal alterado y no bien dilucidado6. Finalmente, 85 a 100% de los pacientes con ERC terminal tienen hiperhomocisteinemia7.

Fisiopatológicamente, el metabolismo de la homocisteína genera especies reactivas de oxígeno, que dañan el endotelio. Además, la homocisteína inhibe la óxido nítrico sintetasa, potenciando la disfunción endotelial. Otros mecanismos pro aterogénicos de la hiperhomocisteinemia incluyen metilación desregulada de proteínas y ADN, induciendo proliferación anormal del músculo liso de la vasculatura, y peroxidación lipídica aumentada8.

Estando la hiperhomocisteinemia asociada a riesgo cardiovascular y mortalidad, reducir sus niveles suplementando folato podría ser un recurso terapéutico8,9.

Desafortunadamente, múltiples estudios han mostrado que si bien bajan los niveles de homocisteína con ácido fólico, no disminuyen los eventos cardiovasculares ni las muertes10.

Con estos datos se desaconseja el uso de folato en la mayoría de los pacientes, pero persiste la duda en pacientes con ERC terminal. Varios estudios han buscado demostrar efecto en este grupo, pero ninguno por separado permite evaluar claramente los beneficios y riesgos en este contexto. Este análisis crítico evalúa dos RS de estudios clínicos aleatorios (ECR) sobre suplementos de ácido fólico en pacientes con ERC, lo cual las diferencia de otras RS previas, que excluyeron estos pacientes11, o no fueron dirigidas específicamente a ellos12-15.

Características de los estudios

Tipo de estudio: Revisiones sistemáticas de ECR.

Estrategias de búsqueda

1. Qin X et al: MEDLINE (enero 1966-agosto de 2010). Adicionalmente, buscaron referencias de estudios y revisiones encontradas. No limitaron la búsqueda por idioma.

2. Jardine et al: MEDLINE (1950-junio 2011), Embase (1966-junio 2011), Cochrane Library, referencias de estudios y revisiones encontradas y sitio web www.clinicaltrials.gov. Sin límite de idioma.

Pacientes e Intervención

1. Qin X et al: Estudios que incluyeran pacientes con ERC terminal o avanzada, definida como clearance de creatinina estimado < 30 ml/min, en los cuales la intervención fuera aportar ácido fólico, con o sin otras vitaminas adicionales, que reportaran eventos cardiovasculares en el grupo intervención y en el control.

2. Jardine et al: ECR que evaluaran el tratamiento con folato para bajar niveles de homocisteína en pacientes con ERC, incluyendo aquellos en diálisis y aquellos con transplante renal funcionante, con un mínimo de seguimiento de 100 pacientes/ año. Excluyeron estudios de crossover. La intervención debía ser aporte de folato; el comparador podía ser placebo o una dosis menor de folato que la del grupo intervención.

Resultados de la búsqueda: Ver Tabla 1.

Tabla 1. Resultados de la Búsqueda realizada por las revisiones sistemáticas
 

Validez (riesgo de sesgo) de la RS de Qin 2011

Validez (riesgo de sesgo) de la RS de jardine 2012

Resultados

Ver Tablas 2 y 3.

Tabla 2. Resumen de los resultados de Qin et al.
 

Tabla 3. Resumen de los resultados de Jardine et al
 

Comentarios

Comentarios sobre la validez (riesgo de sesgo) de las RS analizadas:

La RS de Qin et al 2011 es de tan baja calidad metodológica que según algunas clasificaciones no debiera ser considerada como tal28. La búsqueda es reciente, pero con alto riesgo de haber perdido estudios relevantes: Buscaron sólo en MEDLINE y en referencias de artículos encontrados. No evaluaron calidad metodológica de los estudios incluidos, lo que dificulta el juicio sobre la confiabilidad de los resultados que reportan. Sus criterios de inclusión fueron explícitos, pero no consideraron factores que podrían ser relevantes para el efecto del folato (ej: otros aportes nutricionales, duración del seguimiento, etc.). Finalmente, habría sido deseable, para definir qué tan directamente aplicar los resultados, separar a pacientes que reciben terapia de reemplazo renal crónica de los que no la reciben.

Por el contrario, la RS de de Jardine et al tiene mucho menor riesgo de sesgo. La búsqueda fue más amplia y evaluaron calidad de los estudios incluidos mediante la herramienta de evaluación de riesgo de sesgo de la Cochrane. Sus criterios de inclusión fueron explícitos y, a diferencia a Qin et al, consideraron un tiempo mínimo de seguimiento e hicieron análisis de subgrupo según características de los pacientes (e:. niveles basales de homocisteína), de la intervención (ej: adición de otras vitaminas B) y de las cointervenciones (ej: fortificación dietética) que podían ser relevantes para el efecto del folato.

En este artículo presentamos los resultados de acuerdo a la metodología GRADE, en la cual se estima la calidad de la evidencia según el riesgo de sesgo de los estudios, la consistencia de los distintos estudios, el grado en que los estudios abordan directamente la pregunta de interés, la precisión del resultado, y la posibilidad de que exista sesgo de publicación29. En otro artículo en este número de la revista se presenta una introducción a esta metodología.

En el caso de Qin et al, se puede determinar, tras aplicar esta metodología, que la evidencia presentada es de baja calidad para el outcome "eventos cardiovasculares", mientras que en la revisión de Jardine et al se observa que para el mismo outcom, la evidencia es moderada o alta (dependiendo del subgrupo analizado), lo que hace mucho más confiable sus resultados y conclusiones.

Comentarios sobre los resultados

Para el outcome primario de la RS de Qin et al (eventos cardiovasculares fatales y no fatales), los autores reportan reducción del riesgo relativo de 15% (RR 0,85, con IC 0,76 a 0,96) con el uso de folato: Los eventos cardiovasculares podrían reducirse, en forma relativa, entre 4 y 24%. Para pacientes con ERC etapa V, considerando un riesgo basal de eventos cardiovasculares basándonos en otro estudio4, esto significaría que 54 (IC95% 14 a 87) de cada 1.000 pacientes, por año, tendrían un evento cardiovascular menos.

Un punto muy importante es que los autores optaron por outcomes compuestos. Éstos se usan para documentar más de un beneficio de una intervención, pero, más frecuentemente, para disminuir el tamaño de muestra necesario para demostrar estadísticamente el efecto de la misma. Si bien los outcomes compuestos son necesarios y se utilizan cada día más, hay criterios sobre sus componentes que, de no cumplirse, hacen poco recomendable su uso para tomar decisiones. Dentro de éstos están que los componentes tengan importancia similar, que tengan igual frecuencia y, sobre el efecto de la intervención, que sea igual en términos relativos sobre los distintos componentes30. En relación a esta RS, los componentes elegidos por los autores difieren en importancia; por ejemplo: el accidente cerebrovascular no fatal y la muerte de causa cardiovascular (que es a su vez otro outcome compuesto) forman el outcome secundario. Por otro lado, con los datos aportados, no se puede saber la frecuencia de cada componente de los outcomes, ni el efecto de la intervención sobre cada uno de ellos. Estas limitaciones imposibilitan proseguir el análisis de los outcomes elegidos por los autores.

Dentro de la misma línea, considerando el peso de la patología cardiovascular en la morbimortalidad de los insuficientes renales avanzados o terminales, no reportaron mortalidad por separado, siendo el outcome más crítico para la toma de decisiones en esta situación clínica. El análisis debería centrarse en la mortalidad, pero no entregan la información necesaria para determinar si existe beneficio del aporte de ácido fólico sobre ella.

En contraposición, la RS de Jardine et al, que incluyó todos los estudios considerados por Qin et al excepto uno21, reportó por separado los eventos cardiovasculares y la mortalidad por todas las causas, sin encontrar beneficio para ninguno de estos outcomes (RR de 0,96 [IC 0,84 a 1,11] para infarto al miocardio; RR 0,95 [IC 0,75 a 1,21] para accidente vascular encefálico; y 1,02 [IC 0,95 a 1,1] para mortalidad por cualquier causa). Consideraron estudios que incluyeran pacientes con ERC independiente de su etapa. No obstante, los autores de dicha RS hicieron análisis de subgrupo para pacientes con ERC terminal y los resultados fueron similares al total, sin encontrar beneficio asociado al uso de folato.

Comentarios sobre aplicabilidad

La población estudiada es comparable a los pacientes en hemodiálisis de nuestro país, según los datos de la última cuenta de hemodiálisis crónica de la Sociedad Chilena de Nefrología31. En nuestro país, desde el año 2000, se agregó fortificación con ácido fólico a la harina, normada en 1,8 mg de folato por cada kilogramo de harina (rango de 1 a 2,6 mg/kg)32. Según el análisis de Jardine et al esta fortificación no debería influir en el efecto clínico del folato.

Con respecto al balance entre beneficios y riesgos, los datos presentados por Jardine et al permiten afirmar que no hay beneficio en ningún outcome clínicamente relevante y, importantemente, si bien los efectos adversos comúnmente reportados con el uso de folato son leves (por ej: náuseas, hipersensibilidad), se ha planteado una asociación entre aporte supra fisiológico de ácido fólico y mayor incidencia de cáncer, sin que a la fecha haya evidencia de buena calidad que sustente esta afirmación33. Finalmente, completando la evaluación de la aplicabilidad, debería incorporarse al paciente en la toma de decisiones.

Conclusiones

Para este artículo analizamos los resultados basándonos en el sistema GRADE, que es el método de evaluación de la evidencia usado internacionalmente para analizar y reportar los resultados de la investigación clínica, para la toma de decisiones en la práctica clínica y a nivel de políticas de salud34. De acuerdo con esta metodología y en base a lo ya expuesto concluimos que el ácido fólico no reduce eventos cardiovasculares ni mortalidad en pacientes con ERC. En pacientes con ERC terminal, la confianza en este resultado, expresada como calidad de la evidencia en el sistema GRADE, es baja para el outcome mortalidad, y es alta para el outcome eventos cardiovasculares.

 

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Correspondencia a: Dr. José Esteban Peña.
jepena@uc.cl

 

Anexo 1. Justificación de la confianza en los resultados (GRADE)


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