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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.142 no.6 Santiago jun. 2014

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872014000600004 

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

 

Leucemia linfoblástica aguda estirpe B Philadelphia negativa en adolescentes y adultos jóvenes. Resultados del Protocolo Terapéutico LLA 15-30, Programa Nacional de Cáncer del Adulto (PANDA), Ministerio de Salud, Chile

Adolescent and young adult Philadelphia negative B cell acute lymphoblastic leukemia. Results of the Chilean protocol LLA 15-30

 

Bárbara Puga1, Carolina Guerra1, Javiera Molina2, María Elena Cabrera3, Lilian Pilleux4, Susana Calderón4, Christine Rojas5, Carmen Gloria Vergara6, Hernán Rojas7, Lina Muñoz8, Vivianne Lois8, Augusto Aspillaga9, Álvaro Pizarro10

1 Encargado de Protocolo LLA 15-30.
2 Hematóloga Unidad de Hematología Intensiva, Hospital del Salvador.
3 Hematóloga Panda Hospital del Salvador.
4 Hematóloga Panda Hospital Valdivia.
5 Hematóloga Panda Hospital Gustavo Fricke.
6 Hematóloga Panda Hospital San Juan de Dios.
7 Hematólogo Panda Hospital Sótero del Río.
8 Hematólogo Panda Hospital Barros Luco Trudeau.
9 Hematólogo Panda Hospital de Talca.
10 Hematólogo Panda Hospital San Borja Arriarán.

Correspondencia a:


Background: Intensified treatment of Philadelphia chromosome negative acute lymphoblastic leukemia (Ph(-)ALL) in adolescents by pediatric teams, with fve years disease free survival (DFS) rate of 65%, encouraged the use of intensified protocols in patients between 15 and 30 years, improving the DFS from 45% to 60-80%. The protocol LLA 15-30 for patients between 15 and 30 years with Ph(-)ALL, based on the Children’s Oncology Group (COG) protocol AALL0232 resulting in a five years DFS of 78%, was started in 2007 by the PANDA national program. Aim: To report the results of the prospective cohort study evaluating the results of this protocol four years after its implementation. Patients and Methods: Between January 2007 and December 2010, 68 Ph(-) ALL patients, aged between 15-30 years (75% males) were incorporated. Survival was evaluated using Kaplan-Meier and log-rank tests. Results: Fifty percent of patients were of high risk. A complete response was achieved in 91%, early death occurred in 6% and induction failure in 3%. Median follow-up was 23 months. Overall survival, disease free survival and relapse rates at 35 months were 61.8, 67.5% and 31% respectively. Conclusions: LLA 15-30 protocol significantly improved three-year overall survival from 31 to 62%. The 20% difference observed with AALL0232 protocol is explained by the high rate of relapse. Improving provider and patient compliance with protocols may eliminate this gap.

Key words: Adolescent; Adult; Antineoplastic protocols; Precursor cell lymphoblastic Leukemia-Lymphoma.


 

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una patología infrecuente, con una incidencia aproximada de 1,2 x 100.000 hbt/año. Constituye 20-30% de las leucemias agudas del adulto. La edad es el factor pronóstico más importante, con sobrevida a largo plazo cercana a 80% en niños, 40% en adultos y 10% en mayores de 60 años. Los avances en la comprensión de la patogénesis muestran una importante heterogeneidad en las características inmunofenotípicas, citogenéticas y moleculares, que explicarían parte de esta diferencia pronóstica1-5. En la última década se ha demostrado que otro factor pronóstico relevante está dado por la menor intensidad de la quimioterapia y la menor rigurosidad y adherencia a los protocolos, de parte de los hemato-oncólogos de adultos. Así, los adolescentes y adultos jóvenes con LLA obtienen mejores resultados si son tratados por grupos pediátricos, en comparación con aquellos tratados por grupos de hemato-oncólogos de adultos, con sobrevida libre de eventos (SLE) a 5 años de 65% y 45%, respectivamente. Este grupo de pacientes es clasificado de alto riesgo en grupos pediátricos, recibiendo esquemas de quimioterapia intensificados, con un mayor cumplimiento y adherencia. Más recientemente el uso de esquemas intensificados utilizados en pacientes adultos entre 15 y 45 años muestran una mejoría en la sobrevida global (SG), 62% a 5 años6-11. El Programa Nacional de Cáncer del Adulto (PANDA) ha incorporado diferentes protocolos para el tratamiento de la LLA, desde su inicio en 1988. El Protocolo PANDA 88, correspondió a una adaptación del protocolo BFM infantil y alcanzó una tasa de remisión completa de 62%, mortalidad precoz 24% y SLE y SG a 5 años de 18% y 25% respectivamente. Estos magros resultados se debieron a las bajas dosis recomendadas en el protocolo, falta de unidades de aislamiento en la mayoría de los centros del país y falta de normas para el tratamiento de infecciones en inmunosuprimidos. En el año 2000, se cambió al Protocolo BFM modificado, que intensificó la quimioterapia e introdujo dexametasona, en reemplazo de prednisona. Se incorporó además, un protocolo de neutropenia febril de alto riesgo12. La evaluación de este protocolo en 2006, mostró mejoría de la tasa de remisión completa (RC) a 73%, reducción de la mortalidad precoz a 12% y SLE y SG a 5 años de 23 % y 36% respectivamente. Estos resultados, inferiores en 10%-20% respecto a estudios internacionales en la década de los noventa, resultaban inaceptables considerando que la LLA en nuestro país afecta a adultos jóvenes, mediana de edad de 34 años. La sobrevida de este grupo etario en la literatura, llega a 50-60% con protocolos de adultos y 70-80% con protocolos pediátricos intensificados6-11.

En el año 2007 se inició un protocolo para pacientes entre 15 y 30 años, basado en el protocolo del Children`s Oncology Group (COG): AALL0232, con SLE a 5 años de 78% en pacientes pediátricos de alto riesgo. El protocolo LLA 15-30 considera aumento de dosis de drogas no mielo-supresoras, intensifican la proflaxis de sistema nervioso central y la mantención13,14. El objetivo de este trabajo, fue evaluar los resultados del protocolo LLA 15-30, y realizar una comparación histórica con el protocolo previo, BFM modificado y validarlo midiendo el impacto observado en la sobrevida.

Pacientes y Método

Entre el 1º de enero de 2007 y diciembre de 2010 se registraron 228 casos de LLA entre 15 y 60 años en 11 centros de cáncer de adultos del sistema público de Chile. De ellos, 98 correspondieron a pacientes con LLA Ph (-), entre 15 y 30 años, de los cuales 68, recibieron el protocolo LLA 15-30 dado que la implementación del protocolo fue paulatina. Los datos fueron recolectados en una base de datos Excel, preestablecida. Todos los pacientes firmaron consentimiento informado. La distribución de los casos por centro hospitalario fue la siguiente: Del Salvador 19 casos, Gustavo Fricke 9, Valdivia 9, San Juan de Dios 8, Sótero del Río 8, Barros Luco Trudeau 6, Talca 5 y San Borja Arriarán 4. La morfología, inmunofenotipo, biología molecular y citogenética, se realizaron en forma centralizada (Hospital del Salvador) y se muestra en la Tabla 1. Ningún caso presentaba infiltración de sistema nervioso central al diagnóstico. El estudio de biología molecular fue realizado en un laboratorio externo de referencia.

Tabla 1. Protocolo Terapéutico LLA 15-30

Diagnóstico

Para el diagnóstico de LLA Ph (-), se consideró la presencia de > 20% de blastos linfoides en el mielograma. La presencia del gen de fusión BCR/Abl fue descartado por citogenética y/o biología molecular en todos los casos.

Tratamiento

El protocolo LLA 15-30 reemplaza la prednisona por dexametasona, aumenta la dosis de vincristina y asparraginasa, utiliza metotrexato 2 g/m2, aumenta el número de quimioterapias intratecales de 8 a 15, intensifica la mantención adicionando vincristina y dexametasona y prolongándose a tres años en el varón (Tabla 1). El tratamiento de soporte en inducción, consistió en medidas de protección renal, manteniendo diuresis superiores a 160 cc/h, alopurinol 300 mg VO/día hasta el día +12 de quimioterapia, apoyo transfusional para mantener recuentos de plaquetas superiores a 10.000 x mm3 y hemoglobina sobre 7 g/l. Las complicaciones infecciosas fueron tratadas según el protocolo nacional de neutropenia febril de alto riesgo.

Se evaluó la respuesta de la leucemia en sangre periférica el día 8 de la inducción y aspirado medular el día 15 y día 29. En base a estos resultados, se definió el número de inducciones, mantención interina e intensificación tardía (Figura 1).

 
Figura 1. Protocolo LLA 15-30, de acuerdo a evaluación morfológica de mielograma en día 15 y 29.

Durante la mantención intensificada el seguimiento consistió en controles clínicos y de hemograma mensuales para ajustar las dosis de mercaptopurina. Finalizada la mantención, se realizó un seguimiento trimestral, clínico y hematológico, hasta completar 5 años de RC.

Definición de Criterios de Evaluación

Se definió buena respuesta a corticoides (BRC) el recuento de blastos en sangre periférica inferior a 1.000 x mm3 el día 8 de la inducción. Se definió como respondedor rápido (RR) a aquellos pacientes con mielograma M1 (menos de 5% de blastos en día 15 de inducción) y respondedor lento (RL) aquellos con médula M2 ó M3 (> 5% blastos). Se definió RC a la presencia de un hemograma normal y un aspirado medular con menos de 5% de blastos; remisión parcial (RP) aspirado medular con blastos entre 5 y 24% y fracaso a la presencia de > 25% blastos en el día 29 de la inducción; mortalidad precoz (MP), al fallecimiento ocurrido en el primer mes de tratamiento y después de 48 h de iniciada la inducción; recaída (Rec) presencia de > 5% de blastos en médula ósea o compromiso de sistema nervioso central u otro órgano después de haber alcanzado la remisión completa. Sobrevida libre de recaída (SLR) se midió desde la RC hasta la fecha de Rec. Sobrevida global (SG) se midió desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa o último control. Se consideró alto riesgo aquellos pacientes que contaran con al menos uno de los siguientes criterios: leucocitos ≥ 30.000 x mm3 al diagnóstico, inmunofenotipo Pro B, t (4;11), 11q23, RL, RC tardía superior a 4 semanas.

Estadística

Las curvas de sobrevida SLR y SG se estimaron por el método de Kaplan-Meier y la comparación de ellas fue hecha a través del test de Log-Rank. La comparación de variables dicotómicas se realizó mediante la prueba de independencia de c2 o prueba de Fisher. La significación fue de 5%.

Resultados

Fueron considerados para el análisis, los 68 casos de LLA Ph (-) con edades entre 15 y 30 años que recibieron tratamiento según protocolo LLA 15-30. La mediana de edad fue 20 años, con 68% de pacientes menores de 21, predominio de varones (relación 3/1). El inmunofenotipo, por citometría de fujo, demostró 75% de LLA de línea B común. La clasificación de riesgo mostró 50% de riesgo estándar (Tabla 2).

Tabla 2. Características epidemiológicas y de laboratorio de 68 casos de LLA Ph (-)
 

La RC se alcanzó en 62 pacientes (91%). Cuatro pacientes (6%) fallecieron durante la quimioterapia de inducción debido a causa infecciosa. Dos pacientes presentaron fracaso a la inducción, siendo retirados del protocolo. De los 62 pacientes que alcanzaron RC, 16 recayeron: cinco de alto riesgo, Cuatro por leucocitosis > 30.000 x mm3, uno por citogenética con 11q23. La mediana de seguimiento fue 23 meses. La SG a 36 meses de los 68 pacientes tratados fue 61,8% (Figura 2). La SLR a 36 meses del grupo de pacientes que alcanzó RC fue 67,5% (Figura 3).

 
Figura 2. Sobrevida global protocolo LLA 15-30. n = 68. Mediana de seguimiento 23 meses.

 
Figura 3. Sobrevida libre de recaída Protocolo LLA 15-30. n = 68. Mediana de seguimiento 23 meses.

El riesgo de recaída acumulado a 36 meses fue 31%. El recuento de leucocitos, inmunofenotipo, t (4; 11) no constituyen variables de riesgo independientes, si el efecto centro.

Discusión

La mitad de los adultos con LLA ph (-) en nuestro país, son menores de 30 años. La incorporación del protocolo LLA 15-30, ha significado una mejoría significativa en la SG a 3 años, de 31 a 62% a nivel nacional (Figura 4).

 
Figura 4. Sobrevida global protocolo LLA 15-30, comparación histórica con protocolo Panda anterior (BFM modificado).

La intensificación del tratamiento en pacientes AYAJ no se asoció a aumento de la mortalidad precoz en la inducción que se mantuvo en 6%.

Nuestros resultados son inferiores en 15 puntos a los resultados obtenidos por el COG, explicado por un mayor riesgo de Rec observado en nuestro estudio que varía entre los diferentes centros13. La mayor tasa de recaídas puede deberse a una menor adherencia de los pacientes con el equipo de hemato-oncólogos de adulto, así como a la postergación o reducción de dosis de quimioterapia en un intento por reducir la toxicidad, como se observa en diversas publicaciones internacionales6-11.

Conclusión

El protocolo LLA 15-30 es un tratamiento efectivo, que ha mejorado significativamente la sobrevida de la LLA Ph (-) de adultos jóvenes en Chile. La intensificación del tratamiento mantuvo una baja tasa de mortalidad por toxicidad, de 6%, similar a lo observado en la literatura15-16. A su vez, la reciente centralización del tratamiento de las leucemias agudas en hospitales calificados y su incorporación al programa de Garantías Explícitas en Salud (GES) en julio de 2007, así como la implementación de protocolos basados en evidencia, han permitido mejorar los resultados en patologías de alta complejidad como la LLA. Una intervención orientada a mejorar la adherencia a los protocolos intensificados por parte de los pacientes adultos jóvenes de todos los centros, pudiera acercar los resultados a los del protocolo original AALL0232.

Con la mejoría de los resultados es necesario redefinir los factores de riesgo, con el objeto de identificar qué pacientes deberían intensificar terapia con trasplante17-19. La incorporación de la determinación de enfermedad mínima residual en el día 15 pudiera aportar en este sentido20-22.

Podría plantearse también la aplicación de este protocolo a pacientes hasta los 40 años, dados los beneficios demostrados por la literatura6.

Agradecimientos: Los siguientes centros y médicos que participaron con pacientes en este estudio: Gustavo Fricke: Drs. Ismelda Toro, Carlos Merino M, Natalia Aránguiz; Talca: Dr. Mauricio Chandía; Valdivia: Drs. Álvaro León R, Pilar Salas T, Blas Lesina B; Hospital del Salvador: Drs. M. Soledad Undurraga S, Ana María Gray H, Javiera Molina; Hospital San Borja Arriarán: Drs. Delia Pinto, Guillermo Silva; Hospital Barros Luco Trudeau: Drs. Isaac Con, M. Isabel Bustos G, Hospital Sótero del Río: Dr. Denis Suárez.

 

Referencias

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Recibido el 31 de agosto de 2013, aceptado el 9 de junio de 2014.

Correspondencia a: Dra. Bárbara Puga
Área Médica, Sección Hematología
Av. Salvador 364, Providencia, Santiago, Chile. Fax: (56) (02) 25753520
barbarapuga@gmail.com

Conflictos de Intereses:

Augusto Aspillaga

María Elena Cabrera

Christine Rojas

Carolina Guerra

Javiera Molina

Delia Pinto

Álvaro Pizarro

Bárbara Puga

Ismelda Toro

Carmen Gloria Vergara