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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.142 no.6 Santiago jun. 2014

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872014000600009 

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Compromiso multisistémico en apnea obstructiva del sueño

Multisystemic involvement in obstructive sleep apnea

 

Gonzalo Labarca1, Rodrigo Cruz N.2, Fernando Descalzi1

1 Clínica Alemana-Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile.
2 Universidad de Valparaíso-Hospital Dipreca de Santiago, Chile.

Correspondencia a:


Obstructive Sleep Apnea (OSA) is characterized by repetitive upper airway collapse with apnea/hypopnea and recurrent hypoxia during sleep, which results in fragmented sleep and intermittent drops in arterial blood oxygen saturation (hypoxemia). Several dysfunctions of neurocognitive, endocrine, cardiovascular, and metabolic systems are recognized in patients with OSA. The most commonly reported associations are with obesity, increased cardiovascular risk, dyslipidemia, diabetes mellitus 2 and liver damage. However, there is a proven relationship between OSA and other diseases, such as polycystic ovary syndrome, gastroesophageal reflux, and chronic kidney disease. The aim of this review is to analyze clinical and experimental evidence linking OSA with other diseases.

Key words: Anoxia; Hypoventilation; Respiratory insufficiency; Sleep apnea, syndromes.


 

Se denomina síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) al desorden caracterizado por el repentino colapso de la vía aérea superior durante el sueño. Su prevalencia se estima entre 3 y 7% de la población general1. El diagnóstico se establece mediante la demostración de eventos obstructivos mediante polisomnografía o la poligrafía respiratoria, la que demuestra el índice de apnea e hipoapnea (AHI), indicador de severidad de SAOS. Un AHI < 5 es normal; leve, 5 a 10; moderado, 15 a 30 y severo > 301-3.

La terapia se basa en tratamiento conservador e incluyen la pérdida de peso, higiene del sueño, corrección con terapia postural y manejo de factores como la congestión nasal. En aquellos pacientes con SAOS moderado o severo se recomienda el uso de CPAP (continuous positive airway pressure). Este dispositivo es considerado el tratamiento más efectivo demostrado en varios ensayos clínicos de distribución aleatoria3,4.

La obstrucción de la vía aérea y la fragmentación del sueño tienen como consecuencia una alteración en los ciclos de hipoxia y reoxigenación.

Esta alteración produce isquemia transitoria sobre los tejidos, concepto conocido como hipoxia crónica intermitente (HI)5,6. La HI aumenta las concentraciones de radicales libre de oxígeno (ROS) que actúan como mediadores de citoquinas pro-inflamatorias, generando un estado de inflamación sistémica, una mayor activación del sistema simpático, disfunción endotelial, desregulación metabólica y un estado de hipercoagulabilidad, mecanismos identificados como patogénicos en distintos sistemas del organismo en modelos clínicos como experimentales7 (Figura 1).

 
Figura 1. Mecanismos implicados en el desarrollo de saos y las consecuencias sobre los distintos tejidos.

El objetivo de la presente revisión es describir las consecuencias que tiene SAOS sobre los distintos sistemas, así como los riesgos asociados a la patología y estudios que avalan estas asociaciones.

Compromiso metabólico en SAOS

Obesidad

La obesidad central es el factor de riesgo más prevalente en SAOS, cerca de 40% de los pacientes obesos tiene SAOS y 70% de los pacientes con SAOS son obesos. Esta condición promueve el colapso de la vía aérea, disminuyendo el volumen pulmonar corriente y estimula al sistema nervioso simpático, desencadenando eventos de HI8-10. A nivel molecular, se ha logrado establecer el rol de diversas hormonas y citoquinas como la leptina, adiponectina y ghrelina6-8.

La leptina es una hormona secretada por los adipocitos y sus niveles están correlacionados al aumento de tejido graso. Mc Ardle y cols. demostraron que la HI se asocia a un aumento en la concentración de leptina, mientras que en dos estudios se demostró que el tratamiento con CPAP en pacientes obesos se asocia a una disminución de su concentración11,12.

La adiponectina es una citoquina producida por los adipocitos, las concentraciones bajas se asocian estrechamente a morbilidad cardiovascular. Se postula que en SAOS existe una regulación a la baja de adiponectina. Sin embargo, los estudios experimentales son controversiales6. Finalmente, la ghrelina es una hormona que tiene un rol sobre el apetito y la acumulación de tejido graso, fisiológicamente opuesta a la leptina, se ha visto que en pacientes obesos con SAOS, las concentraciones de esta hormona son mayores que en los grupos controles. Estos hallazgos avalan la presencia de una ingesta y un gasto calórico aumentado en pacientes obesos con SAOS8.

El tratamiento de la obesidad es fundamental13, en una revisión sistemática que incluyó 12 estudios aleatorizados, el cambio en el estilo de vida y la dieta estricta se asoció a una disminución de 5,65 kg, IMC 2,33 kg/m2, y AHI en 4,55 eventos/h14.

Síndrome Metabólico (SM)

EL SM corresponde a un conjunto de factores de riesgo cardiovascular, que incluyen la resistencia a la insulina, la hipertensión arterial, dislipidemia y obesidad abdominal, frecuentemente asociado con SAOS. Se postula que los eventos secundarios a la fragmentación del sueño, la HI y el aumento de la actividad simpática contribuyen a este "desbalance metabólico" aumentando significativamente el riesgo cardiovascular8.

En un estudio de pacientes con diagnóstico reciente de SM, 68% de ellos presentaba SAOS como comorbilidad15,16. En otro estudio, que incluyó a 195 pacientes con patología cardiovascular, el SM fue el principal predictor de la desaturación nocturna6. Drager y cols., en un estudio que incluyó a 81 pacientes en control cardiovascular, demostraron que aquellos que presentan ambas patologías tienen un mayor engrosamiento de la íntima carotidea, lo que sugiere un efecto aditivo sobre el desarrollo de la ateroesclerosis17.

Diabetes Mellitus 2 (DM2)

Las alteraciones metabólicas secundarias al estado infamatorio y la HI son factores de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina y DM2, modelos animales han demostrado que la HI altera la homeostasis de la glucosa y que períodos prolongados de hipoxia incrementan los niveles de insulina y la intolerancia a la glucosa.

Yan y cols. estudiaron el efecto de CPAP sobre el control de glicemias en pacientes sin diagnóstico de DM2 y SAOS, encontrando que el tratamiento con CPAP se asocia a una disminución de 0,55 (0,20-0,91) en el test de HOMA18.

Respecto al control metabólico en pacientes con DM2 y SAOS, en un meta-análisis con un total de 5.953 con seguimiento de 2,7-16 años, encontraron que pacientes con SAOS moderado-severo tienen un riesgo de diabetes RR = 1,63 (IC 1,09-2,45) comparado con sanos19. En otro estudio se midió la hemoglobina glicosilada de 60 pacientes con diabetes y sospecha de SAOS, encontrando que 77% de los pacientes presentaba un AHI > 5 eventos/h, mientras que 38% presentaba criterios moderado-severo. Al comparar estos pacientes con el grupo de pacientes diabéticos sin SAOS, el promedio de hemoglobina glicosilada del grupo SAOS era 1,49% superior al grupo control en los leves y 3,69% en los pacientes con severo20,21.

Patología vascular

Ateroesclerosis

Los fenómenos infamatorios y el estrés oxidativo secundario a la HI aumentan los niveles de colesterol LDL, así como la peroxidación lipídica y las concentraciones plasmáticas de 9-isoprostano, un marcador de estrés oxidativo que cataliza la peroxidación del ácido araquidónico y otros biomarcadores de estrés oxidativo, como las sustancias reactivas de thiobarbitúricos (TBARS), las peroxidasas y la disminución de enzimas protectoras como la paraxonasa-1. Este estado pro infamatorio aumenta la producción de neutróflos y monocitos22,23.

Por otro lado, los productos finales de glicosilación avanzada (AGES), altamente asociados a la angiopatía en pacientes con diabetes mellitus, se encuentran en concentraciones elevadas en pacientes con SAOS22.

Toda esta cascada infamatoria tiene repercusiones sobre el territorio vascular, generando disfunción endotelial. La proteína C reactiva (PCR), reactante de fase aguda que se estimula frente a TNF-a, IL6 y IL8, se encuentra elevada en estos pacientes. En diversos estudios se ha demostrado que en la ateroesclerosis, el engrosamiento de la íntima media está correlacionado con el aumento de PCR, IL-6, IL-8, la duración de la hipoxia y severidad de SAOS. Finalmente, las plaquetas juegan un rol fundamental en el estado protrombótico. En diversos estudios se ha demostrado que las plaquetas y sus mediadores secretados se encuentran aumentados en pacientes con SAOS y que se atenúan mediante el tratamiento con CPAP22.

Hipertensión Arterial (HTA)

SAOS es considerado un factor de riesgo para desarrollar HTA. En la patogénesis de esta asociación está involucrado el estrés oxidativo, la disfunción endotelial secundaria a la deprivación del sueño, la HI, los cambios mecánicos y hemodinámicos de los vasos sanguíneos secundarios a la sobreestimulación simpática y las alteraciones neurohumorales como el aumento de las concentraciones de endotelina, la disminución óxido nítrico (NO) y una mayor activación del eje renina-angiotensina aldosterona6,22,23. Según la Wisconsin Sleep Cohort Study, al evaluar 708 pacientes a lo largo de 4 años, comparados con un grupo sin SAOS, se obtuvo que pacientes con AHI > 15 eventos/h tienen un OR de 2,89 de tener HTA24.

El tratamiento con CPAP disminuye discretamente la presión arterial en pacientes con HTA. En un meta-análisis donde se incluyeron 32 estudios, el uso de CPAP disminuyó la presión arterial sistólica diurna y nocturna en 2,58 mmHg (IC 1,59-3,57) y diastólica en 2,01 mmHg (IC 1,18-2,84)25.

Patología coronaria y arritmias

El riesgo de mortalidad por síndrome coronario agudo (SCA) es mayor en los pacientes con SAOS. Kuniyoshi y cols compararon eventos de SCA en pacientes con SAOS versus controles, encontrando que 32% de los pacientes con SAOS sufre SCA entre las 12 am y las 6 am, comparado con 7% en pacientes sin SAOS. En otro estudio, 65,7% de los pacientes que consultaban por SCA presentaba SAOS26,27.

Tanto la hipertensión como la hipoxemia juegan un rol en el desarrollo de insuficiencia cardiaca (ICC) al disminuir la relajación ventricular y la contractilidad miocárdica, 11-15% de los pacientes con ICC tiene SAOS como comorbilidad28. Shahar y cols, al comparar un grupos con o sin SAOS, se evidenció un OR de 2,38 para insuficiencia cardiaca29. Respecto al tratamiento con CPAP, su uso se asocia a una mejoría en la fracción de eyección de 5,18%30.

Finalmente, los trastornos del ritmo han sido asociados a SAOS. Los tipos de arritmias identificados con mayor frecuencia son la taquicardia ventricular, el bloqueo aurículo ventricular y la fibrilación auricular (FA), probablemente por el aumento del tono vagal causado por la hipoxemia. Los pacientes con SAOS severo tienen 4 veces más riesgo de desarrollar FA, mientras que la desaturación nocturna ha sido reportada como predictor de FA, independiente de la obesidad7,31.

Manifestaciones digestivas

Reflujo gastroesofágico (RGE)

Los pacientes con SAOS presentan con mayor frecuencia síntomas relacionados al RGE, en especial los asociados a síntomas nocturnos. El mecanismo fisiopatológico que fundamenta esta relación se basa en una dilatación transitoria del esfínter esofágico inferior, como consecuencia de un aumento de la presión intratorácica. Este aumento de la presión se debe a la obstrucción de la vía aérea superior secundaria a SAOS y al esfuerzo respiratorio aumentado con el fin de hacer resistencia a la obstrucción y permitir el flujo de aire para el intercambio gaseoso32-34.

En un estudio que incluyó 2.640 pacientes, se encontró que pacientes con RGE tienen un OR de 2,2 (IC 1,3-3,6) de desarrollar SAOS33. En otro estudio, se estudiaron a 18 pacientes con diagnóstico de SAOS y RGE, en los cuales se realizó de forma simultánea una pHmetría de 24 h de dos canales y polisomnografía. Como resultado tres pacientes (16,7%) tuvieron pHmetría positiva, y fueron tratados con inhibidores de bomba de protones por 3 meses, logrando mejoría de los síntomas respiratorios y del AHI en dos casos. La limitación de este estudio fue el número reducido de pacientes34.

Hígado graso no alcohólico

Se postula que la HI llevaría a la activación de células de Kupffer y hepatocitos para producir citoquinas proinflamatorias y por consiguiente quimiotaxis de neutrófilos35,36.

Se han descrito en los últimos estudios experimentales que la HI desencadena una cascada de mediadores moleculares como respuesta frente al estímulo. Se describe el rol de los factores inducibles por hipoxia (HIF), una familia de factores de transcripción que responden frente a la hipoxia. Existen reportados 3 tipos de HIF (HIF1α, HIF2α e HIF3α). En humanos se ha descrito el rol de HIF1α e HIF2α. Estos factores, en normoxia, son hidroxilados y estimulan la producción del gen supresor de tumores von Hippel Lindau para posteriormente ser ubiquitinizados y degradados en el proteosoma. Frente a condiciones de hipoxia, los HIFs no son hidroxilados y forman dímeros con ARNt, estos dímeros se traslocan al núcleo donde activan los elementos de respuesta frente a hipoxia (HRE). Estos genes promueven la síntesis de mediadores proinflamatorios y profibróticos como PAI-1, HO1, VEGF, eritropoyetina, ceruloplasmina, entre otros37.

HIF1α y HIF2α están asociados al desarrollo de esteatosis hepática, hepatitis y fibrosis. HIF1α regula la glicolisis y el metabolismo del piruvato mientras que HIF2α está relacionado con el metabolismo de los ácidos grasos. El blanco de los HIFs es el hepatocito, HIF1α aumenta la concentración de triglicéridos, lipogénesis, la glicolisis y el metabolismo del piruvato. También se ha asociado el aumento de la angiogénesis, fibrogénesis y carcinogénesis; mientras que HIF2α está asociado al aumento de la absorción plasmática de ácidos grasos, sobreexpresión de IL-6, IL-1b, disminución de la β-oxidación de ácidos grasos a nivel mitocondrial y la gluconeogénesis37,38.

Clínicamente, estas alteraciones se pueden objetivar mediante alteraciones en las transaminasas hepáticas, así como en alteraciones histológicas y radiológicas. Musso y cols., en una revisión sistemática reciente, confirmaron esta asociación39,40.

Compromiso neurológico

Accidente cerebro vascular (ACV)

El compromiso neurológico puede ser secundario a la HI o como consecuencia de un ACV. La prevalencia de SAOS posterior a un evento de ACV se eleva hasta 50-70%, llegando a ser hasta 74% en pacientes con múltiples ACV7. Yaggi y cols. encontraron un RR de 1,97 (IC 1,12-3,48) para desarrollo de ACV o muerte, siendo proporcional al AHI41. Mientras que en un meta-análisis se encontró que un aumento de 10 AHI se asocia a 36% de aumento de riesgo de ACV42. Nishibayashi y cols demostraron que los pacientes con SAOS moderado a severo tienen una prevalencia de infarto lacunar silente mayor respecto a los casos leves y en otro estudio, se encontró un OR de 2,44 (IC 1,03-5,80) para infarto silente y OR 3,48 (IC 1,31-9,23) para infarto lacunar43,44. Tabla 1

El tratamiento con CPAP logra un mejor flujo cerebral y una disminución del engrosamiento de la íntima carotídea, sin embargo, los estudios observacionales y estudios aleatorios no han logrado demostrar un beneficio significativo7.

Memoria

Las alteraciones del sueño, y en especial SAOS, producen alteraciones a nivel de la memoria, las funciones ejecutivas, la atención y la coordinación psicomotora fina. La HI es el mecanismo principal que explica estas alteraciones, así como las alteraciones en los ciclos del sueño REM y no REM. En un estudio de Hoth K y cols., buscaron el efecto sobre la memoria, atención, función ejecutiva y coordinación motora mediante test funcionales, encontrando que los pacientes con menos hipoxemia presentaron un mejor rendimiento en el test de memoria inmediata, comparado con aquellos que tenían más tiempo con desaturación. En este estudio no se encontraron diferencias significativas en los otros test funcionales45. El tratamiento con CPAP logra una mejoría discreta. En el estudio aleatorizado APPLES se encontró una mejoría en la función ejecutiva y del lóbulo frontal a los dos y seis meses, sin encontrar diferencia en aprendizaje, memoria, atención y función psicomotora46.

Otras patologías asociadas a SAOS

Enfermedad renal crónica

El efecto de la HI sobre el riñón produce una mayor pérdida de función renal. Ahmed S y cols. demostraron un riesgo de disminución de la función renal (definida como una disminución > 4 ml/kg/mt2 al año) de 2,89 (IC 1,25-6,67)47. En otro estudio, SAOS severo es una variable independiente para el aumento de cistatina C. La cistatina C es un inhibidor de la proteasa de cisteína que se produce constantemente por las células nucleadas y se libera en la sangre, donde normalmente se reabsorbe y cataboliza en los túbulos renales sin necesidad de volver a entrar en la sangre. En este estudio, encontraron que los pacientes con SAOS tienen concentraciones más elevadas, con un OR de 2,04 (IC 1,04-4,01)48. También se ha estudiado la relación entre SAOS y trasplante renal. Un estudio que incluyó a 823 pacientes candidatos a trasplante renal a los cuales se les realizó el cuestionario de Berlín, encontrando 28% de riesgo de tener SAOS. Posteriormente, calcularon el riesgo de rechazo renal de los pacientes con SAOS, obteniendo que las mujeres con SAOS tienen un mayor riesgo de rechazo con un RR de 3,05 (CI 1,24-7,51)49. Es importante mencionar que no se encontró un mayor riesgo de mortalidad en este estudio.

Síndrome ovario poliquístico (SOP)

La progesterona es una hormona que por definición se encuentra disminuida en SOP. Esta hormona y su relación con SAOS han sido estudiadas en mujeres embarazadas, encontrando que niveles altos de progesterona son un factor protector en mujeres con diagnóstico previo de SAOS. Se postula que el mecanismo involucra una disminución de la resistencia de la vía aérea superior, secundaria a una relajación de la musculatura lisa50,51.

Los andrógenos son hormonas que regulan la arquitectura y los ciclos del sueño. En un estudio de 830 pacientes con diagnóstico de SAOS, se estudiaron las diferencias entre los distintos géneros y la relación con las fases REM y no REM del sueño. Como resultado obtuvieron que los hombres presentan un AHI mayor que las mujeres y que el número de eventos durante la fase REM fue mayor en las mujeres52.

Yan H y cols. estudiaron a 18 mujeres no-obesas con diagnóstico de SOP sin tratamiento mediante polisomnografía y las compararon con mujeres no obesas sin SOP. Como resultado encontraron que el grupo con SOP presentaron un AHI mayor que las mujeres sin SOP (AHI 0,29 ± 0,09 para las mujeres sin SOP versus 0,79 ± 0,21 para las mujeres con SOP), esta diferencia se dio principalmente en la fase de sueño no REM. Los niveles de testosterona se relacionaron con el mayor índice de apnea, mientras que las concentraciones de andostrenediona se correlacionaron negativamente con las apneas53.

Cáncer

En los últimos años, la asociación entre SAOS y distintos tipos de neoplasias ha cobrado una mayor importancia. Los mecanismos que podrían fundamentar esta asociación se basan en la HI, activación de factores pro-angiogénicos como VEGF54.

Nieto y cols., en un estudio con un seguimiento de 22 años donde incluyeron a 1.522 pacientes, encontraron un riesgo de cáncer ajustado por edad, sexo, IMC y tabaquismo de 4,8 (IC 1,7-13,2) para los SAOS severo55,56.

En un estudio caso-control donde se incluyeron a 1.240 pacientes en tamizaje con colonoscopia, se realizó la escala Pittsburg Sleep Quality Index (PSQI), de los cuales, 27,3% presentaron adenoma colorrectal. En este estudio se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre adenoma con un PSQI de 3 puntos (correspondiente a menos de 6 h de sueño/noche). Se asocia a 50% más de adenoma colorrectal con un OR de 1,47 (IC 1,05-2,06) comparado con dormir más de 7 h/noche. Mientras que pacientes con SAOS presentaron un riesgo de 9,8% de desarrollo de adenoma colorrectal57.

Asma

Los pacientes con asma presentan menores flujos de aire durante la noche. El mecanismo que explica este fenómeno está asociado al aumento de la actividad parasimpática durante la noche, aumentando la inflamación de la vía aérea, cambios en los receptores de corticoides y aumento de leucotrienos. Las alteraciones del sueño, así como la obesidad y RGE son factores de riesgo asociado a un mal control del asma58. En un estudio evaluaron la relación entre SAOS y control del asma, usando como metodología la aplicación del cuestionario "Sleep apnea scale of the sleep disorders questionnarie" (SA-SDQ) y el cuestionario "Asthma control questionnaire" (ACQ) junto a variables clínicas como: sexo, obesidad, RGE, alteraciones nasales y condiciones psiquiátricas encontrando que los pacientes con SAOS severos están asociados de forma independiente con un mal control del asma con un OR de 2,87 (IC 1,54-5,32)59.

Como conclusión, existe evidencia clínica y experimental respecto a la asociación entre SAOS y múltiples patologías. La hipoxia sostenida y el estado pro-inflamatorio son claves en estos procesos. Sin duda, la sospecha clínica en conjunto con el conocimiento de estas asociaciones, debieran ser integradas por el médico, de tal manera de realizar un diagnóstico precoz e iniciar un tratamiento adecuado para impedir el desarrollo de complicaciones.

 

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Recibido el 21 de marzo de 2013, aceptado el 12 de diciembre de 2013.

Financiamiento: este artículo no tuvo ningún tipo de financiamiento

Correspondencia a: Dr. Gonzalo Labarca
Manquehue norte 1410, Santiago, Chile.
Dirección postal: Manquehue Norte 1410, Santiago, Chile.
glabarcat@gmail.com

Los autores declaran no tener conflictos de intereses ni recibir algún tipo de financiamiento por el desarrollo del manuscrito.

Conflictos de Intereses:

Gonzalo Labarca

Rodrigo Cruz N.

Fernando Descalzi