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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.142 no.8 Santiago ago. 2014

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872014000800011 

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Estado actual de la terapia con células madre en el tratamiento de las cardiopatías

Stem cells for the treatment of cardiovascular diseases. An update

 

Jorge Bartolucci1,2, Fernando J. Verdugo1, Ricardo Larrea1,3, Flavio Carrión1,a, Rubén Lamich2, Pablo Pedreros2, Manuel Delgado2, Patricio Sanhueza4, Maroun Khoury1,b, Fernando E. Figueroa1

1 Facultad de Medicina, Universidad de los Andes, Santiago, Chile.
2 Unidad de Estudios Cardiológicos, Clínica Santa María, Santiago, Chile.
3 Departamento de Enfermedades Cardiovasculares, Clínica Dávila, Santiago, Chile.
4 Departamento de Cardiología, Hospital San Juan de Dios, Santiago, Chile.
a Bioquímico, Doctor en Ciencias Biológicas.
b PhD in Health and Biology.

Correspondencia a:


Available medical therapy is unable to completely prevent or revert the pathological cardiac remodeling secondary to ischemia or other injuries, which is responsible for the development of heart failure. Regenerative medicine through stem cells had an explosive development in the cardiovascular area during the past decade. Stem cells possess the capacity to regenerate, repair or substitute damaged tissue, allowing the reestablishment of its function. Stem cells can also modulate apoptosis, angiogenesis, fibrosis and inflammation, favoring the endogenous regenerative process initiated by the damaged tissue. These capacities have been corroborated in several animal models of cardiovascular diseases with positive results. In humans, therapies with bone marrow mononuclear stem cells, mesenchymal stem cells and cardiac stem cells are safe. Most randomized clinical trials in patients with myocardial infarction or cardiomyopathies of different etiologies have reported benefits on ventricular function, quality of life and even over mortality of treated patients. This article reviews the state of art of stem cell therapy in cardiovascular diseases, focusing on the most common cellular types used in patients with acute myocardial infarction and chronic cardiomyopathies of different etiologies.

Key words: Cardiomyopathies; Myocardial Infaction; Stem Cell Transplantation; Ventricular Remodeling.


 

Las enfermedades cardiovasculares representan la primera causa de muerte en el mundo por sobre el cáncer y las enfermedades infecciosas1. Su incidencia ha presentado un significativo incremento, incluso a edades tempranas, fenómeno asociado a la mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular2. A pesar del enorme progreso de la terapia farmacológica, la masificación de la angioplastía primaria y la incorporación de nuevos dispositivos, las cuales tienen un positivo efecto sobre el pronóstico y la calidad de vida ampliamente reportada; las tasas de hospitalización y mortalidad cardiovascular permanecen elevadas y representan considerables costos de salud3. El arsenal terapéutico disponible no ha logrado revertir en su totalidad los cambios maladaptativos del miocardio, producto de la isquemia u otras injurias, lo cual conduce a un remodelamiento patológico del miocardio, pérdida progresiva de la función contráctil y el desarrollo de insuficiencia cardiaca. Estos importantes antecedentes epidemiológicos y clínicos han impulsado el desarrollo de nuevas formas de tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y sus complicaciones.

La medicina regenerativa mediante el uso de células madre o progenitoras ha tenido un rápido desarrollo en el ámbito de la investigación cardiovascular. Estas células poseen la capacidad de diferenciarse hacia otros tipos celulares maduros, sugiriendo la posibilidad de regenerar, reparar o sustituir el tejido dañado con el objetivo de restaurar su función4. La posibilidad de favorecer la regeneración miocárdica mediante la administración de células del mismo paciente (autólogas) u otro individuo (alogénicas) representa una interesante oportunidad para reemplazar el tejido miocárdico necrótico y favorecer la limitada reparación endógena del corazón. No extraña entonces que pasaran pocos meses entre la publicación del primer trabajo que demostró regeneración miocárdica en ratones infartados, tratados con células de médula ósea, y el inicio de una serie de ensayos clínicos no controlados, en pacientes con infarto agudo al miocardio (IAM)5-8. Los resultados de estos primeros ensayos han generado un creciente desarrollo de investigación experimental, con rápida traslación hacia investigaciones clínicas de mayor calidad. A continuación revisaremos el estado del arte del tratamiento con células progenitoras de patologías cardiovasculares, enfocándonos en los tipos celulares más utilizados, su aplicación en el IAM y en cardiopatías crónicas de diferente etiología.

Tipos y fuentes de células madre en cardiología

Las células madre son células caracterizadas por su capacidad de auto-renovación (dividirse en más células madre de forma indefinida) y el potencial de diferenciarse en células maduras de un determinado linaje celular. En términos amplios, podemos clasificar las células madre según su potencialidad en células madre pluripotenciales (embrionarias o inducidas) y multipotenciales (adultas). Un creciente volumen de evidencia preclínica, avala el gran potencial terapéutico de las células madre pluripotenciales inducidas (iPSC) en patología cardiovascular9-11. Existen sin embargo, dudas razonables respecto a su eventual efecto tumorigénico y/o inmunogénico, lo que ha dificultado por ahora su traslado a la clínica12,13. Considerando su aplicación clínica, haremos referencia a las células madre multipotenciales.

Las células madre multipotenciales son capaces de diferenciarse a un espectro más limitado de tipos celulares maduros, dentro de un mismo linaje germinal13. Se encuentran en prácticamente todo órgano de los organismos multicelulares, independiente de su tasa de recambio celular en condiciones fisiológicas, confinadas en microambientes o nichos que regulan su actividad4,13. Si bien se presume que las células multipotenciales tendrían función y diferenciación tejido específica, evidencias recientes sugieren que bajo ciertas condiciones pueden reprogramarse y diferenciarse a células de otros tejidos, capacidad conocida como plasticidad o transdiferenciación celular13,14. Esto permite obtener células madre de fuentes con una mayor cantidad de células madre y/o más fácilmente asequibles. Adicionalmente, estas células pueden ejercer un efecto paracrino mediante la secreción de citoquinas y factores de crecimiento. Las células madre más estudiadas en cardiología corresponden a las células mononucleares de medula ósea (BMMC), células madre mesenquimales (MSC) y células madre cardiacas (CSC).

Las BMMC comprenden una serie de subpoblaciones de células madre y progenitoras, incluyendo células madre hematopoyéticas y en menor proporción MSC. Poseen una serie de ventajas para la terapia celular, son de fácil acceso mediante aspiración medular, aislables y expandibles en cultivo celular.

Las MSC han sido aisladas en diversos tejidos adultos (médula ósea, tejido adiposo, cordón umbilical, placenta), presentando diferentes morfologías, capacidades de diferenciación y expresión génica según la fuente de origen15,16. Dada su baja inmunogenicidad, las MSC de jóvenes sanos o cordón umbilical pueden ser implantadas en pacientes de edad avanzada o con patologías crónicas. Esta propiedad alogénica, resulta particularmente útil considerando que la efectividad de la terapia celular depende de la capacidad proliferativa de las células administradas, capacidad afectada negativamente por la edad, los factores de riesgo cardiovascular y patologías crónicas (insuficiencia cardiaca y diabetes mellitus entre otras)17.

La identificación de CSC como células endógenas del miocardio, rompe un paradigma de la fisiopatología cardiovascular, al demostrar que el corazón no sería un órgano post mitótico incapaz de auto-renovarse18. Es posible aislar y expandir CSC desde biopsias miocárdicas realizada mediante un procedimiento mínimamente invasivo o quirúrgico. Las CSC tendrían un mayor compromiso de diferenciación hacia cardiomiocitos, células musculares lisas y células endoteliales, manteniendo un importante componente paracrino18-22. Aún es motivo de investigación si subpoblaciones de estas células (diferenciadas por marcadores moleculares) poseen distintos efectos terapéuticos20.

Mecanismos de acción de células madre en el corazón patológico

Dependiendo de su potencialidad, estudios in vitro e in vivo han demostrado la capacidad de las células madre de transdiferenciarse en células similares a cardiomiocitos, capaces de formar sarcómeros y expresar marcadores moleculares de estos (miosina, actinina alfa, troponina, conexina-43)5,23,24. La capacidad de transdiferenciarse en células endoteliales y músculo liso vascular, explicaría parcialmente el aumento en la densidad capilar, así como en el aumento de vasos colaterales descritos en modelos animales de IAM y miocardiopatía dilatada sometidos a terapia celular5,23-25. Como mecanismo alternativo a la transdiferenciación, algunos autores han planteado una fusión de las células infundidas con cardiomiocitos residentes26,27.

Las células madre ejercen además un importante efecto paracrino, sintetizando y secretando una amplia variedad de factores de crecimiento y citoquinas con efectos antiapoptóticos (bFGF, IGF-1), proangiogénicos (VEGF) y antifibróticos (TNFα, metaloproteinasas)6,16,22,28. El efecto de estas citoquinas explicaría parcialmente la inhibición de apoptosis y fibrosis, la neovascularización y la mejoría del remodelamiento ventricular, reportado en modelos experimentales24,25,29. Otros autores sugieren que mediante la secreción de citoquinas, las células madre exógenas pueden inducir la activación, migración y diferenciación de células madre cardiacas intrínsecas o estimular la proliferación de cardiomiocitos residentes28,30. Las células madre han demostrado un considerable efecto inmunorregulatorio, pudiendo inhibir la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1, IL-6) y estimular la expresión de otras antiinflamatorias (IL-10)31,32. Esto cobra relevancia para pacientes cardiópatas, pues niveles plasmáticos elevados de TNF-α e IL-6 se asocian a mayor daño miocárdico33,34.

Los mecanismos antes descritos se resumen en la Figura 1.

 

 

 

Figura 1. Mecanismos de acción terapéutica de las células madre. Se exponen de forma simplificada los principales mecanismo por los que la terapia celular contribuye a la reparación miocárdica en infarto agudo al miocardio y en cardiopatías crónicas de diversa etiología. CK: Citoquinas. TNFα: Factor de necrosis tumoral alfa. IGF-1: Factor de crecimiento insulínico tipo 1. bFGF: Factor de crecimiento fibroblastico básico. VEGF: Factor de crecimiento endotelial vascular. VSMC: Células de músculo liso vascular. CE: Células endoteliales.

 

Vías de implante

Las vías de implante más frecuentemente utilizada en ensayos clínicos ha sido la infusión intracoronaria vía catéter con balón, procedimiento considerado seguro, sin embargo, existen reportes de una mayor tasa de reestenosis intrastent en pacientes pretratados con factores estimulantes de colonias de granulocitos35. La inyección intramiocárdica mediante catéter endoventricular o durante cirugía cardiaca, permite una administración dirigida hacia el área afectada, con el objetivo de aumentar la eficacia de la terapia celular, sin causar obstrucción vascular, reestenosis ni formación de ateroma. Es técnicamente más compleja, costosa y conlleva el riesgo de perforación miocárdica14. Los meta-análisis no demuestran preferencia por una u otra vía de administración en cardiópatas36.

La administración por vía venosa periférica es una estrategia menos invasiva, simple y segura que permite la infusión una mayor cantidad de células, todas las veces que se requiera. Algunos autores sostienen que esta vía puede ser tan efectiva como la infusión intracoronaria en pacientes infartados reperfundidos51. Nuestro grupo está desarrollando el ensayo aleatorio RIMECARD, cuyo objetivo principal es estudiar la seguridad y eficacia terapéutica, de la administración endovenosa de MSC de origen placentario, en pacientes con cardiopatía dilatada de diferente etiología (Número de registro en Clinicaltrials.gov NCT01739777).

Terapia celular en infarto agudo al miocardio

A la fecha, numerosos estudios experimentales han señalado que el trasplante de células madre autólogas o alogénicas, es capaz de mejorar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), disminuir el tamaño del infarto y prevenir el remodelamiento ventricular patológico5,6,23,29,37.

En el ámbito clínico, el impacto de terapias celulares con BMMC sobre la función ventricular y la prevención del remodelamiento patológico han sido evaluadas por más de 50 estudios clínicos entre estudios de cohorte y ensayos clínicos fase 1-27,8,38-53. Entre los estudios con BMMC autólogas de médula ósea, destaca el estudio BALANCE, cohorte con seguimiento a 60 meses que ha concluido que el trasplante intracoronario de BMMC, conduce a una mejoría significativa y prolongada de la función ventricular, mejorando también la calidad de vida y la mortalidad post IAM46. Estos resultados han sido corroborados por los estudios TOPCARE-AMI y STIM, que señalan una mejoría persistente de la FEVI y una reducción significativa del tamaño de infarto40,50. Por otro lado, el estudio BOOST reportó mejorías significativas de la FEVI a 6 meses de la infusión intracoronaria de BMMC en pacientes infartados, aunque no demostró ningún efecto persistente sobre este parámetro a 18 y 60 meses de seguimiento53-55.

Un meta-análisis reciente comprendiendo 50 estudios randomizados (n = 2625), ha reportado que pacientes tratados con BMMC presentarían una disminución de la mortalidad general (OR 0,39; p < 0,00001) y del riesgo de infarto recurrente (OR 0,25; p = 0,001)36. La terapia celular también se asoció a una mejoría significativa de la FEVI (+3,96%; p < 0,00001), menor tamaño de infarto (-4,03%; p < 0,00001), menor volumen de fin de sístole (-8.91 ml, p < 0,00001), y menor volumen de fin de diástole (-5,23 ml; p < 0,0001)36. Estos datos han sido interpretados recientemente por expertos en IAM, como un claro indicio de la efectividad clínica de la terapia celular, estimulando la búsqueda de nuevas estrategias y productos celulares. Un hecho importante y coincidente entre todos los estudios previamente citados, es que no se han observado efectos secundarios a la terapia celular.

Algunos de los efectos beneficiosos de la infusión de BMMC sugieren ser dosis dependientes. Los meta-análisis indican mejorías evidentes de la FEVI, tamaño de infarto y volúmenes ventriculares en pacientes que recibieron ≥ 40 x 106 BMMC versus quienes recibieron < 40 x 106 BMMC, en quienes la mejoría de alguno de estos parámetros esta menos descrita36. Estudios controlados que han comparado el efecto de dosis bajas contra altas de BMMC por vía intracoronaria, han documentado que estas últimas se correlacionan con una mejoría de la función miocárdica regional, de la perfusión miocárdica y una mayor reducción del tamaño de infarto, sin asociarse a mayores complicaciones51,52.

El efecto terapéutico de las MSC también ha sido explorado en pacientes con IAM38,56-58. La mayoría de estos estudios han empleado células autólogas, menos regenerativas en el caso de los pacientes cardiópatas, infundidas por vía intracoronaria o intramiocárdica. Probablemente el trabajo más interesante desde el punto de vista biológico y clínico con MSC, sea el estudio PROCHYMAL58. Se trata del primer empleo de MSC alogénicas en patología cardiovascular humana, aplicadas en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con escalamiento de dosis hasta 5 x 106 MSC/kg, con células expandidas de sólo un donante y administradas por vía venosa periférica, dentro de la primera semana post IAM58. Los pacientes tratados, presentaron a los 6 meses de seguimiento: una menor incidencia de taquicardia ventricular, mejoría de las pruebas de función pulmonar y aumento de la FEVI, asociada a una reversión del remodelamiento miocárdico58. Considerando los resultados auspiciosos, se encuentra en desarrollo una segunda etapa del ensayo que considerará 220 pacientes adicionales (NCT00877903).

La investigación clínica actual con CSC se ha enfocado en determinar la seguridad de la administración de CSC primitivas o cardioesferas, que resultan de la combinación combinación de CSC primitivas con otras más diferenciadas20. El ensayo clínico aleatorizado SCIPIO (n = 23) realizado en pacientes con cardiopatía coronaria y disfunción sistólica, revascularizados mediante bypass coronario, reportó un aumento significativo de la FEVI y disminución del tamaño de infarto en los pacientes infundidos con CSC primitivas por vía intracoronaria59. El estudio CADUCEUS (n = 25) demostró una disminución del tamaño de infarto y aumento de la motilidad regional tras la infusión intracoronaria de cardioesferas luego de 1,5-3 meses post IAM con disfunción sistólica60. No encontraron cambios de la FEVI ni volúmenes ventriculares60. Ambos ensayos clínicos sugieren la seguridad del uso terapéutico de CSC luego de 1 año de seguimiento. Considerando estos resultados, es de esperar que próximamente se realicen ensayos clínicos fase 2 utilizando estos tipos celulares. Actualmente, se encuentran en desarrollo dos ensayos clínicos fase 1, que buscan determinar la seguridad y eficacia de la infusión intracoronaria de CSC alogénicas, en pacientes con cardiomiopatía isquémica (NCT01458405, NCT01496209).

El proceso de remodelamiento miocárdico comienza tempranamente post IAM, por lo que una infusión temprana de células madre pudiera tener un mayor impacto en frenar este proceso patológico. Esta interrogante ha sido evaluada por dos ensayos clínicos controlados, que estudiaron la respuesta a la terapia celular administrada en cortes temporales distintos. El SWISS-AMI (n = 192) pretendía determinar si existían diferencias entre la infusión intracoronaria temprana (5-7 días) versus tardía (3-4 semanas) de BMMC en pacientes post IAM sometidos a terapia de reperfusión61. Por otra parte, el estudio TIME (n = 120) evaluó el impacto sobre la función ventricular de la administración de BMMC al tercer y séptimo día post angioplastía, en pacientes post IAM62. Estos estudios no reportaron con este tipo celular, diferencias entre el tratamiento precoz y tardío, sobre la función ventricular.

Los principales estudios de terapia celular en IAM se resumen en la Tabla 1.

 

Tabla 1. Efecto terapéutico de las terapias celulares post infarto agudo al miocardio

 
 

 

Terapia celular en cardiopatías crónicas

Ensayos recientes han demostrado algunas mejoras clínicas y de función ventricular en pacientes con miocardiopatías de distintas etiologías. Por ejemplo, el estudio STAR-heart publicó su experiencia con el trasplante intracoronario de BMMC en pacientes con cardiopatía isquémica crónica con FEVI < 35% con seguimiento prolongado63. La terapia celular mejoró la función ventricular, la calidad de vida y la sobrevida, sugiriendo que la terapia puede ser eficaz aun a distancia de un evento coronario agudo63. Un reciente meta-análisis considerando otros 10 estudios aleatorios en pacientes con cardiopatía isquémica (n = 519), reportó que el tratamiento con BMMC se asoció a una mejoría significativa de la FEVI (+4,48%; p = 0,0001), menor volumen de fin de sístole (-20,64 ml, p = 0,001), y menor volumen de fin de diástole (-16,71 ml; p = 0,03)64. Experiencias algo contradictorias, como el DanCell-CHF, no detectaron un efecto significativo sobre la función ventricular, incluso con inyecciones repetidas de BMMC autólogas, pero si una mejoría clínica en pacientes con cardiopatía isquémica65. En cuanto al uso de MSC para el tratamiento de esta patología, recientemente el estudio POSEIDON (n = 30) ha señalado un efecto beneficioso de la administración intramiocárdica de MSC sobre la capacidad funcional y el remodelamiento ventricular a 1 año de seguimiento66. Este estudio tiene la particularidad de comparar el tratamiento con células autólogas versus células alogénicas, demostrando la seguridad en la administración de ambas66. El pequeño tamaño muestral y la falta de un grupo control, hacen cuestionable algunas de sus conclusiones sobre eficacia. Se encuentra en desarrollo el ensayo clínico aleatorizado TAC-HFT que comparará la seguridad y eficacia de la administración intracardiaca de BMMC versus MSC en pacientes con cardiopatía isquémica crónica67.

En pacientes con miocardiopatía de etiología no isquémica, existe una experiencia más reducida68-75. El ensayo aleatorizado ABCD señaló un aumento significativo y persistente de la FEVI y mejora en la calidad de vida en pacientes con cardiopatía dilatada, tratados con BMMC autólogas en su seguimiento a 3 años72. Otro estudio aleatorizado recientemente publicado, también reveló un aumento persistente de la FEVI, así como una reducción significativa de la morbimortalidad en pacientes tratados con células BMMC autólogas, a 60 meses74. En nuestro ensayo clínico controlado en pacientes con cardiopatía dilatada, también se evidenció una mejoría significativa y persistente de la capacidad funcional, documentándose adicionalmente un aumento de la FEVI a partir de los 6 meses de tratamiento (26,75 ± 4,85 a 37,82 ± 6,97%, p = 0,001), en los pacientes infundidos con BMMC75.

Los principales estudios de terapia celular en cardiopatías de diversa etiología se resumen en la Tabla 2.

 

Tabla 2. Efecto terapéutico de las terapias celulares en cardiopatías crónicas de diferente etiología

 
 

 

Conclusión

La evidencia disponible es consistente en demostrar la seguridad del tratamiento con células madre en pacientes cardiópatas. Los meta-análisis recientes basados en ensayos clínicos fase 1-2 sugieren un beneficio significativo sobre la morbimortalidad en pacientes post IAM o cardiopatías crónicas de diferente etiología, en pacientes sometidos a terapia celular, beneficio que deberá ser confirmado por ensayos clínicos en fase 3, actualmente en desarrollo (NCT01569178). Adicionalmente, estos estudios han reportado beneficios sobre la función ventricular de pacientes tratados, similares a los demostrados por otras terapias modificadoras del remodelamiento miocárdico incorporadas en las guías clínicas actuales (Figura 2). No obstante lo anterior, esta eficacia ha sido parcialmente cuestionada por estudios que no encontraron cambios en la FEVI, variable dependiente de cambios de la precarga, la postcarga, la contractilidad miocárdica y la activación neurohumoral entre otras76. Variables como la disminución del tamaño de infarto, dimensiones ventriculares y/o la mejoría de la función miocárdica regional, que pueden tener escaso impacto sobre la FEVI, han sido propuestas como mejores marcadores de eficacia de esta terapia76. Siguiendo esta idea, estudios más recientes o en desarrollo han privilegiado la resonancia magnética cardiaca, como mejor método para evaluar remodelamiento miocárdico, por sobre otros estudios imagenológicos.

 

 

 

Figura 2. Impacto sobre parámetros de función ventricular de la terapia celular versus bloqueo del sistema renina angiotensina aldosterona. Se señala el efecto de la terapia con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas del receptor de mineral o corticoides (ARM) o células mononucleares de médula ósea (BMMC) sobre la de fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI), volumen de fin de diástole (LVEDV) y volumen de fin de sístole (LVESV) en pacientes post IAM (A, B, C) y pacientes con cardiopatía isquémica crónica (D, E, F). Los valores graficados corresponden a las media y su respectivo intervalo de confianza (IC 95%) reportado por meta-análisis y/o revisiones sistemáticas de las distintas terapias considerando estudios con 6 meses a 1 año de seguimiento36,81,82.

 

Es necesario resaltar que la terapia celular es complementaria al tratamiento farmacológico convencional, habiéndose descrito su asociación sinérgica en estudios experimentales77-79. Finalmente, es importante mencionar que aunque la terapia celular representa un avance promisorio para la cardiología, aún quedan muchas dudas por resolver, incluyendo los criterios de selección de pacientes proclives a esta modalidad de tratamiento, las fuentes celulares a utilizar, vías de implante, cantidad de células a implantar y momento de su aplicación, entre otros.

 

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Recibido el 19 de agosto de 2013, aceptado el 21 de julio de 2014.

Fuente de apoyo financiero: Ninguna.

Correspondencia a: Dr. Jorge Bartolucci Johnston
Unidad de estudios cardiológico, Clínica Santa María. Fernando Manterola 0530, Providencia. Teléfonos: 9132958-9132959.
jbartolucci@csm.cl

Conflictos de intereses:

Jorge Bartolucci

Fernando J. Verdugo

Ricardo Larrea

Flavio Carrión

Rubénn Lamich

Pablo Pedreros

Manuel Delgado

Patricio Sanhueza

Maroun Khoury

Fernando E. Figueroa

 

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