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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.142 no.11 Santiago nov. 2014

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872014001100007 

Artículos de Investigación

 

Prevalencia y características de mutaciones somáticas del gen KRAS en pacientes chilenos con cáncer colorectal

KRAS gene somatic mutations in Chilean patients with colorectal cancer

 

Claudia Hurtado1,a, Gonzalo Encina1,a, Ana María Wielandt1,b, Alejandro José Zárate1, Magdalena Castro2,c, Katya Carrillo1,d, Udo Kronberg1, Francisco López-Köstner1

1 Laboratorio de Oncología y Genética Molecular. Clínica Las Condes, Santiago, Chile.
2 Subdirección de Investigación, Clínica Las Condes, Santiago, Chile.
a Bioquímico, Ph.D.
b Bioquímica.
c R.N. M.Sc.
d M.D. M.Sc.

Correspondencia a:


Background: The molecular testing of KRAS mutation status in metastatic colorectal cancer patients is mandatory to identify patients eligible for anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy. Aim: To report the frequency of KRAS gene mutations in Chilean patients with colorectal cancer (CRC). Material and Methods: A cohort of 262 Chilean patients with CRC aged 26 to 90 years (53% males), was studied. KRAS mutation status was analyzed by real-time polymerase chain reaction and correlated with clinicopathological data. Results: Ninety-eight patients (37%) were positive for KRAS mutations. G12D was the most common mutation with a frequency of 36.7%, followed by G12V (25.5%), G13D (17.3%), G12A (7.1%), G12C (6.1%), G12S (5.1%) and G12R (2%). The frequency of the mutation in left, right colon and rectal tumors was 37.8, 32.6 and 44.9%, respectively. Among tumors with mutations, 86.7% were well or moderately differentiated tumors and the rest were poorly differentiated. No significant associations between KRAS gene mutations and other clinicopathological features of the tumor were observed. Conclusions: The frequencies of KRAS mutations reported in this study are similar to frequencies reported for European and North-American populations, lower than in a Spanish study and higher than in a Peruvian study.

Key words: KRAS protein, human; Colorectal neoplasms; Proto-oncogene proteins; Receptor, epidermal growth factor.


 

KRAS es un proto-oncogén, miembro de la familia de genes RAS que codifica para una proteína GTPasa del mismo nombre. La proteína KRAS es uno de los componentes de la red de señalización intracelular del receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR) que regula funciones celulares clave tales como proliferación, diferenciación y apoptosis1,2. Aproximadamente 40% de los carcinomas colorrectales (CCR) presentan mutaciones activantes en el gen KRAS. Estas mutaciones alteran la actividad GTPasa intrínseca de la proteína KRAS, causando la acumulación de KRAS en un estado unido a GTP y permanentemente activo. De esta forma, la vía del EGFR se independiza de la unión del ligando EGF a su receptor, lo que enciende constitutivamente la cascada de señalización celular, iniciándose una respuesta proliferativa desregulada y constitutivamente activa, evento clave en la patogénesis del CCR3. Casi 90% de estas mutaciones se presentan en los codones 12 y 13 del exón 2 (o exón 1 codificante) del gen KRAS, siendo G12D, G12A, G12R, G12C, G12S, G12V y G13D las mutaciones más comunes, donde la glicina de los codones 12 y 13 es remplazada por ácido aspártico (D), alanina (A), arginina (R), cisteína (C), serina (S) y valina (V) respectivamente2,4. La importancia de KRAS como marcador en la toma de decisiones terapéuticas está bien establecida, ya que los pacientes con CCR metastásico (CCRm) que portan mutaciones en dichos codones no se benefician de las terapias biológicas con anticuerpos monoclonales dirigidas a inhibir al receptor EGFR, tales como cetuximab o panitumumab. De esta forma, la evaluación del estado mutacional del gen KRAS es mandatoria en pacientes con CCRm para asegurar un tratamiento adecuado, identificando aquellos pacientes no respondedores al tratamiento anti-EGFR5,6. Sin embargo, en cuanto al valor pronóstico de KRAS, pese a que existen varios estudios, no se ha consensuado que los pacientes portadores de mutaciones activantes en el gen KRAS presenten una sobrevida global y sobrevida libre de enfermedad mayor o menor respecto a aquellos pacientes que no portan dichas mutaciones7,8.

Los estudios de mutaciones en el gen KRAS se han enfocado principalmente en poblaciones europeas y de América del Norte2,9-12. Sólo un número reducido de estudios han reportado la frecuencia de mutaciones en el gen KRAS en pacientes con CCR de América Latina. Un estudio multicéntrico realizado en pacientes con CCR de Argentina, Brasil, México y Venezuela reportó una frecuencia de mutaciones en el gen KRAS de 36%13, similar a la frecuencia reportada en Europa (40%), pero superior a la de Asia (22%). Un estudio realizado en 90 pacientes peruanos con CCR reportó una frecuencia de mutaciones en el gen KRAS de 16,7%, identificando una nueva mutación (G13R)14.

Chile es un país en vías de desarrollo, con una población mixta, multi-étnica, con una fuerte base genética amerindia y española, pero diferente de otros países de la región. Distintos grupos étnicos presentan diferencias en la incidencia de CCR15, probablemente debido a la combinación de factores genéticos, epigenéticos, y medio ambientales. Por otra parte, un informe reciente de Zárate y cols. demostró que en los últimos 26 años Chile ha duplicado la mortalidad por CCR, alcanzando el cuarto y quinto lugar de mortalidad por cáncer en hombres y mujeres, respectivamente16. Este aumento de la mortalidad puede explicarse en parte por el aumento de la incidencia de CCR, una mayor expectativa de vida y el aumento de los factores de riesgo asociados a una occidentalización progresiva del estilo de vida como dietas rica en grasas y sedentarismo entre otros17. Muy recientemente, se reportó el primer estudio chileno de frecuencia y distribución de las mutaciones del gen KRAS en 109 muestras de cáncer de colon y recto18, con 42% de los pacientes con KRAS mutado. El presente trabajo correlaciona los datos clínicos del paciente e histopatológicos de los tumores, con la distribución y las frecuencias de mutaciones somáticas del exón 2 del gen KRAS en una cohorte de 262 pacientes chilenos con CCR, mediante el uso de una técnica altamente sensible como es la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real.

Material y Método

Pacientes y muestras

Entre octubre de 2009 y marzo de 2012 se analizaron 475 pacientes con CCR de forma prospectiva y consecutiva para el estudio de las mutaciones del exón 2 del gen KRAS a partir de ADN tumoral. Los pacientes fueron derivados de diferentes centros de salud de todo el país al Laboratorio de Oncología y Genética Molecular de Clínica Las Condes. Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado de acuerdo con las directrices institucionales y el Comité de Ética de Clínica Las Condes. De los 475 pacientes analizados, se seleccionaron para este estudio 262 cuya información clínica estaba más completa. No obstante, en este grupo de pacientes no se pudo estimar el estadio debido a la falta de información sobre el estado metastásico a distancia de cada paciente. Los datos clínicos registrados incluyen género, edad, localización del tumor, profundidad de la invasión y compromiso linfonodal, patrón histológico y grado de diferenciación, en la medida que esta información estaba disponible en los informes de biopsias.

Extracción de ADN tumoral

El ADN tumoral se extrajo de muestras quirúrgicas fijadas en formalina e incluidas en parafina (FFPE). Brevemente, los cortes teñidos con hematoxilina-eosina fueron analizados por el patólogo institucional, quien seleccionó zonas enriquecidas con más de 80% de células tumorales. Se extrajo el ADN tumoral de cortes seriados de 8 µm de espesor no teñidos mediante el sistema QIAmp DNA FFPE Tissue extraction kit (QIAGEN, Hilden, Alemania), según las instrucciones del fabricante. La integridad del ADN se analizó mediante la amplificación por PCR multiplex de 2 amplicones de GAPDH, 1 amplicón de βglobina y 1 amplicón de β-actina19.

Análisis de mutaciones somáticas en el gen KRAS

Las siete mutaciones somáticas más comunes en el oncogén KRAS se detectaron mediante PCR en tiempo real, utilizando el sistema de diagnóstico in vitro DxS KRAS mutations TheraScreen® de ROCHE, en un termociclador LightCycler 480 II, según las instrucciones del fabricante. El sistema de detección es un sistema validado (IVD) y altamente sensible para la detección de mutaciones específicas en el gen KRAS humano.

Análisis estadístico

Los datos categóricos se resumieron en frecuencias y porcentajes. Las asociaciones entre los datos categóricos se analizaron mediante pruebas de χ2. Valores de p inferiores a 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

En el período descrito se analizaron 475 pacientes chilenos con CCR, donde 167 presentaron alguna mutación en KRAS y solamente en 4 casos el estudio fue no concluyente, lo que equivale a un hallazgo de mutaciones de 35%.

De los 262 pacientes con CCR seleccionados para este análisis, 53% fueron varones, con una edad media de 61 años (26-81) al momento del diagnóstico. La edad media al momento del diagnóstico de los pacientes de género femenino fue de 63 años (28-90). El 48,5% de los pacientes presentó cáncer de colon izquierdo, 32,8% presentó cáncer de colon derecho y 18,7% de los pacientes presentó cáncer de recto.

Al analizar la profundidad de la invasión de los tumores de pacientes referidos a estudio se observó que presentaban una profundidad de invasión que variaba de pT1 a pT4, siendo la más frecuente pT3. También se analizaron pacientes sin compromiso linfonodal. Respecto del compromiso linfonodal, existe 70% aproximadamente de infiltración tumoral linfonodal, tanto en hombres como en mujeres.

En cuanto a patrón histológico y al grado de diferenciación, la mayoría de los tumores analizados eran de tipo tubular moderadamente diferenciado. En algunos casos se observaron tumores mucinosos o en anillo de sello y casos puntuales de tipo cribiforme, además de un tumor definido como sólido solamente. No se observó asociación entre el grado de diferenciación o patrón histológico con la presencia de mutaciones en el exón 2 de KRAS (datos no mostrados). Las características clínicas e histopatológicas de los pacientes, se presentan en la Tabla 1.

 

Tabla 1. Características clínicas e histopatológicas de pacientes chilenos con
cáncer colorrectal

El 37% de los pacientes (98) presentó mutaciones en el exón 2 de KRAS (Figura 1A). De 127 pacientes con cáncer de colon izquierdo, 48 (37,8%) presentaron mutaciones en KRAS. De los 86 pacientes con cáncer de colon derecho y 49 con cáncer de recto, 28 (32,6%) y 22 (44,9%) pacientes presentaron mutaciones en KRAS, respectivamente (Figura 1B). El 91% de los pacientes (239) presentó CCR con invasión hasta pT3 o pT4, siendo 36,8% de ellos positivo para mutaciones en KRAS, mientras que 43,5% de los pacientes con CCR con invasión pT1 o pT2 fueron positivos para mutación en KRAS. Los datos de mutaciones en KRAS en relación a la profundidad de invasión, los grados de diferenciación tumoral y el estado de los ganglios linfáticos se presentan en la Tabla 2. No se observaron diferencias significativas en las características clínicas e histopatológicas del tumor de pacientes con mutación en KRAS versus sin mutación.

 

Figura 1. Distribución del estado mutacional del gen KRAS según género, edad y localización
tumoral en pacientes chilenos con CCR. Se estudió el estado mutacional del gen KRAS en
tumores de 262 pacientes chilenos con CCR que presentaban datos clínicos e histopatológicos
completos. (A) Distribución de pacientes con KRAS mutado y KRAS silvestre según género y
rango etario. (B) Distribución de pacientes con KRAS mutado y KRAS silvestre según la
localización del tumor, dividido en colon derecho, colon izquierdo y recto.

 

Tabla 2. Mutaciones en KRAS según profundidad de invasión tumoral,
diferenciación y estado linfonodal

De las 7 mutaciones de KRAS más frecuentes, G12D fue la más prevalente en los pacientes estudiados con 36,7%, seguido de G12V, G13D, G12A, G12C, G12S y, finalmente, G12R. En relación con el tipo de mutaciones de KRAS identificadas y la edad de diagnóstico de CCR, la mutación G12C pareciera estar presente en tumores con diagnóstico a edades más tempranas (60,5 años) y la mutación G12S más prevalente en edades avanzadas (69 años), sin embargo, estos resultados no tienen una diferencia estadísticamente significativa (Tabla 3). Tampoco se observaron diferencias significativas entre el tipo de mutaciones del gen KRAS y género (datos no mostrados).

 

Tabla 3. Distribución del tipo de mutaciones en el exón 2 de KRAS

Discusión

Al considerar los 475 pacientes chilenos con CCR analizados inicialmente en este estudio, se observó que 35% presentaron mutaciones activantes en los codones 12 y 13 del gen KRAS; este valor varía levemente a 37,4% cuando se consideran sólo los 262 pacientes con datos clínico-patológicos completos. Ambos valores caen dentro del rango descrito en estudios realizados en América del Norte y Europa2,4,9-12,20,21. Un estudio similar realizado recientemente en una cohorte de 109 pacientes chilenos con CCR reportó 42% de mutación en KRAS18, similar a 48% reportado por un estudio español realizado en una cohorte de 186 pacientes22. Por otra parte, un estudio realizado en una cohorte de 90 pacientes peruanos con CCR metastásico reportó una frecuencia de mutación en KRAS de 16,7%14. Se estima que la población indígena en el Perú bordea 30%-45% del total nacional14,23. La población chilena tiene una estructura étnica conformada por 5% de indígenas, 30% de blancos o caucásicos y 65% de mestizos predominantemente blancos24. El aporte caucásico proviene fundamentalmente de españoles, lo que explicaría en parte la mayor similitud en las frecuencias de mutaciones reportadas por el estudio español22. Por otra parte, el mayor componente genético amerindio del Perú podría dar cuenta de la menor frecuencia de mutaciones observada en la población peruana respecto a la chilena y española. En nuestro grupo de estudio no determinamos la composición amerindia para explicar la similitud de la frecuencia de mutaciones en KRAS con otras poblaciones, pero ello se podría hacer analizando en nuestros pacientes cuatro haplotipos fundadores de ADN mitocondrial para poblaciones amerindias que están bien establecidos24.

Los codones 12 y 13 en el exón 2 del gen KRAS codifican para el aminoácido glicina (G) en la proteína nativa. Nuestros resultados muestran semejanzas con otros estudios6,19, siendo G12D, G12V y G13D las mutaciones más frecuentes con 36%, 25% y 17%, respectivamente. Mutaciones en estos codones son las principales responsables de la activación constitutiva de la proteína, y de la independización de la vía del EGFR por su ligando3,25.

Sin embargo, se han descrito otras mutaciones en el exón 2 (codones 22 y 31,en los exones 3 (codón 61) y 4 (codones 117 y 146) del gen KRAS, que tienen de la misma manera un efecto activante en la proteína26-28. Aunque estas se encuentran en una menor proporción, son también relevantes al momento de determinar si terapias biológicas como cetuximab o panitumumab pueden ser indicadas en un paciente dado, ya que igualmente explican la falta de respuesta a estas terapias29.

La detección de mutaciones en este estudio se realizó por PCR en tiempo real mediante un sistema de diagnóstico validado, altamente sensible que detecta las 7 mutaciones más comunes del gen KRAS. Sin embargo, no es posible descartar la presencia otras mutaciones infrecuentes o hasta ahora no descritas, como en el caso del estudio de Egoavil y cols.14, donde se reportó una nueva mutación G13R (la glicina es remplazada por una arginina) en pacientes peruanos. Se requieren estudios de secuenciación del ADN tumoral en aquellos pacientes sin mutación detectada para abordar esta posibilidad.

Con respecto a la localización de las mutaciones en KRAS (colon derecho, colon izquierdo y recto) y las características clínicas e histopatológicas, no se observaron diferencias estadísticamente significativas con los pacientes sin mutación en KRAS (KRAS silvestre). Tampoco se observaron diferencias significativas entre mutaciones de KRAS y el género de los pacientes, tal como en otros estudios18.

Recientemente, otro miembro de la familia de proteínas RAS, NRAS ha cobrado gran importancia al observar que algunos CCR poseen mutaciones en los codones 2, 3 y 4 de manera muy similar a KRAS, produciendo también una mala respuesta a los anticuerpos monoclonales anti-EGFR. La frecuencia de mutaciones en NRAS en pacientes con CCR es alrededor de 6%, e incluso se ha observado cercana a 10% en algunos países como Grecia y Rumania30-32, por lo que se ha agregado al estudio junto con KRAS antes de determinar la terapia.

Mutaciones en otros componentes de la red de señalización EGFR tales como PI3K o BRAF también pueden activar constitutivamente la vía y pueden dar cuenta de la falta de respuesta a terapias con anticuerpos monoclonales de una fracción de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no presentan mutación en KRAS.

En resumen, este trabajo muestra el mayor estudio del estado mutacional del gen KRAS en pacientes chilenos con CCR realizado con una técnica altamente sensible y validada para estudios de mutaciones somáticas. Las frecuencias de mutación KRAS fueron levemente inferiores a las frecuencias reportadas en pacientes españoles, pero mayores a las reportadas por un estudio realizado en pacientes peruanos. También se observaron distribuciones similares de mutaciones específicas de KRAS con otros estudios. Los resultados de este estudio no encontraron diferencias estadísticamente significativas entre las mutaciones KRAS y características clínicas e histopatológicas del CCR pero no se puede descartar la presencia de otras mutaciones no descritas en población chilena o en otros componentes de la vía de señalización del EGFR y que son fundamentales de ser determinadas para elegir la terapia más efectiva al paciente.

 

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Recibido el 29 de enero de 2014, aceptado el 6 de octubre de 2014.

Correspondencia a: Claudia Hurtado R.
Lo Fontecilla 441, Las Condes. Santiago, Chile. Teléfono: 56-02-26104771
churtado@clc.cl

Conflictos de Intereses:

Claudia Hurtado

Gonzalo Encina

Ana Maria Wielandt

Alejandro Jose Zarate

Magdalena Castro

Katya Carrillo

Udo Kronberg

 

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