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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.143 no.1 Santiago ene. 2015

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872015000100010 

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Obesidad y enfermedad renal crónica: Una peligrosa asociación

Association between obesity and chronic renal disease

 

Gustavo Navarroa, Leopoldo Ardiles1

1 Laboratorio de Nefrología, Facultad de Medicina, Universidad Austral de Chile, Valdivia, Chile.
a Alumno Programa de Especialización en Medicina Interna, Universidad Austral de Chile, Valdivia, Chile.

Correspondencia a:


A higher frequency of chronic renal disease is observed in obese patients, suggesting a pathogenic association between both conditions. Obesity unmasks clinical manifestations of chronic kidney disease such as high blood pressure, which may accelerate its progression. Obesity also promotes hyper filtration and the appearance of microalbuminuria, activates the renin-angiotensin-aldosterone system and is associated with high levels of pro-inflammatory cytokines. Therefore weight reduction may slow the progression of chronic renal disease and reduce its associated cardiovascular risk factors.

Key words: Cardiovascular System; Obesity; Renal Insufficiency.


 

La enfermedad renal crónica (ERC) es un problema creciente a nivel mundial con una prevalencia estimada cercana a 10%1 y la mayoría de las personas que están en fases tempranas no tienen conocimiento de su existencia, pudiendo evolucionar a la insuficiencia renal terminal si es que no media algún tipo de intervención.

En nuestro país la prevalencia de ERC, incluyendo todas sus etapas, no es bien conocida. La Encuesta nacional de Salud encontró en el año 2010 una prevalencia de ERC con velocidad de filtración glomerular (VFG) menor a 60 ml/min/1,73 m2 de 2,7% en población adulta presuntamente sana2. Por otra parte, en pacientes consultantes en la atención primaria de salud, la prevalencia global de ERC es de 12,1%, siendo significativamente superior en mujeres (14,5%) que en hombres (7,4%), encontrándose 11% de las personas en etapa 3, 0,3% en etapa 4 y 0,2% en etapa 53.

Los factores de riesgo clásicos que predisponen a desarrollar una ERC son la hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus (DM), edad superior a 60 años, presencia de enfermedad cardiovascular y la existencia de familiares en diálisis o sometidos a un trasplante renal4. Otros factores de riesgo descritos son el síndrome metabólico, tabaquismo, dislipidemia, sedentarismo y, el que nos interesa en este documento, la obesidad.

La obesidad es también un problema actual de salud pública en muchos países y tiene una tendencia creciente, generando altos costos socioeconómicos y una disminución en la esperanza de vida estimándose que a nivel mundial en el año 2015 existirán más de 700 millones de personas obesas5. En nuestro país también existe una prevalencia expansiva y actualmente existen unos 4 millones de personas obesas, mayoritariamente mujeres, de edad avanzada y menor escolaridad2.

Relación entre obesidad y enfermedad renal crónica

Aunque existen escasos estudios que analizan la relación entre obesidad y riesgo de enfermedad renal crónica6, éstos han logrado demostrar que los pacientes obesos tienen más frecuentemente glomerulomegalia y glomeruloesclerosis focal y segmentaria7. También se ha observado que la obesidad se asocia a una mayor velocidad de pérdida de función renal en pacientes sometidos previamente a uninefrectomía o en quienes son portadores de una nefropatía por IgA8. El índice de masa corporal (IMC) elevado es un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad renal (OR 1,23, IC 95%, 1,08-1,41)9 con un RR de 1,87 en personas con sobrepeso, 3,5 en obesidad Clase I, 6,1 en obesidad Clase II y 7,0 en obesidad mórbida inclusive en presencia de hipertensión arterial o diabetes mellitus.

La obesidad es un factor de riesgo conocido para el desarrollo de hipertensión10 y diabetes, estimándose que hasta 60% de los casos de diabetes tipo 2 pueden ser atribuidos a ella11. El grado de adiposidad se ha correlacionado positivamente con el grado de inflamación, independiente de la calidad del control glicémico12.

Por su parte, la presencia de síndrome metabólico puede duplicar las probabilidades de desarrollar ERC etapa 3 en adultos sin diabetes clínica13 y adicionalmente, es destacable que en los hipertensos con hiperinsulinismo exista una mayor tasa de ERC y enfermedad cardiovascular llamando la atención que el control de las cifras tensionales sea más difícil en los sujetos obesos, especialmente aquellos con distribución abdominal. Esto último se ha asociado a una activación del sistema nervioso simpático y del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)10.

Mecanismos fisiopatológicos

El conocimiento de los mecanismos involucrados en el desarrollo de ERC como consecuencia de la obesidad sigue siendo limitado postulándose que ésta puede promover un daño renal directo por efectos hemodinámicos y humorales14.

Se han identificado bien los efectos adversos de la adaptación al incremento de la carga excretora incluyendo un estado sal-retenedor y los efectos directos o indirectos de la hiperinsulinemia/resistencia insulínica y lipotoxicidad.

Los cambios hemodinámicos son también importantes, habiéndose demostrado hipertensión intraglomerular asociada a hiperinsulinemia, tanto en modelos animales como en pacientes obesos, los que en ausencia de DM tipo 2 presentan una VFG superior a la de sus controles con IMC normal15.

La obesidad, por sí sola, es capaz de aumentar la demanda funcional renal porque un aumento de la masa corporal sin el correspondiente aumento en el número de nefronas, requiere como adaptación de un aumento del flujo plasmático renal y con él, de la VFG. Así, independiente del desarrollo de diabetes e hipertensión, la obesidad puede provocar un síndrome de hiperfiltración glomerular explicando la existencia de microalbuminuria15.

La hipertensión arterial, acompañante común de la obesidad, es reconocida por acelerar la progresión de enfermedad renal y los sujetos que presentan además microalbuminuria e insulino resistencia pueden desarrollar más fácilmente enfermedad renal y vascular significativa13.

Un escenario fisiopatológico semejante ha sido descrito en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria asociada a obesidad en donde la leptina, secretada en exceso, sería capaz de conducir en forma directa al desarrollo del daño renal16.

El tejido adiposo, principalmente en los depósitos viscerales, secreta angiotensinógeno y enzima convertidora de angiotensina17, cuyos niveles se encuentran elevados en pacientes obesos. Ellos pueden actuar sobre el endotelio y músculo liso vascular provocando vasoconstricción y efectos pro-inflamatorios vasculares a través de la expresión endotelial de VCAM-1, ICAM-1 y MCP-1. En forma paralela el desarrollo de resistencia a la insulina/hiperinsulinismo pueden conducir a daño vascular induciendo la proliferación del músculo liso en la túnica media de los vasos18 y sensibilización a los efectos contráctiles de angiotensina II en el riñón19.

Figura 1. Mecanismos fisiopatológicos involucrados en el daño renal crónico asociado a obesidad.
SNS: sistema nervioso simpático. SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona.

 

En el tejido graso de ratones obesos, y también en humanos, se ha demostrado la existencia de macrófagos que promueven fenómenos inflamatorios sistémicos y complicaciones metabólicas. Ahí es posible localizar macrófagos que expresan marcadores de activación (MAC-2), formando sincitio que rodean y compactan a los adipocitos circundantes apareciendo células gigantes multinucleadas, características de los estados inflamatorios crónicos que acompañan la muerte de adipocitos funcionantes20. Los MAC-2 poseen actividad anti-apoptótica y podrían estar implicados en la supervivencia de estos macrófagos en los sitios de inflamación21.

La leptina, hormona de la saciedad fisiológicamente secretada por el tejido adiposo, inhibe la síntesis y secreción de insulina disminuyendo el gasto energético y la ingesta alimentaria mediante la estimulación de receptores hipotalámicos22. Estudios prospectivos han encontrado que los niveles de leptina se asocian independientemente con un mayor riesgo de desarrollar enfermedad arterial coronaria23 sin poderse establecer un daño aterosclerótico directo. Sin perjuicio de lo anterior, estudios in vitro y con modelos animales han permitido demostrar sus propiedades aterogénicas mediadas por un aumento del estrés oxidativo, alteraciones en la vasodilatación y un potencial trombogénico24. La leptina en la obesidad pierde la propiedad de inducir saciedad, preservando su efecto simpático en tejidos no termogénicos (corazón, riñón y suprarrenales) de tal modo que induce retención de sodio y vasoconstricción sistémica, participando así en la aparición de hipertensión. Algunos autores sugieren que la obesidad es un estado de resistencia a la leptina, demostrando una asociación positiva con albuminuria y negativa con VFG25, además de propiedades estimulantes de citoquinas profibrogénicas que contribuyen a la esclerosis y fibrosis túbulo intersticial renal26.

La adiponectina es otra sustancia secretada por los adipocitos con propiedades antiinflamatorias que inhibe la producción de TNF-α e IL-6 y posee un efecto insulinosensibilizador en el hígado, tejido adiposo y músculo esquelético27. Sus niveles, que se encuentran disminuidos en sujetos obesos, han sido asociados a la existencia de diabetes, hipertensión, ateroesclerosis y disfunción endotelial, a través de la inducción de cambios en el grosor de la íntima y la compliance arterial, jugando un papel activo en la fisiopatología de la enfermedad vascular ateroesclerótica28. La relación entre riesgo cardiovascular y adiponectina ha sido demostrada también en humanos hipertensos esenciales29 y obesos30. En la obesidad, la enfermedad coronaria y la diabetes mellitus, los niveles de adiponectina son bajos31 y, particularmente en los obesos, se correlacionan con la albuminuria32. Adicionalmente, estos niveles se han considerado un factor predictor clave de la mortalidad cardiovascular en pacientes con disfunción renal especialmente en presencia de hiperglicemia33. Llaman la atención, entonces, estudios que han mostrado, contrariamente a lo esperado, que en la enfermedad renal crónica de sujetos de género masculino, los niveles de adiponectina se correlacionan inversamente con la función renal y niveles altos podrían asociarse a progresión pudiendo dar cuenta de un estado de “resistencia a la adiponectina”34.

Las citoquinas proinflamatorias como TNF-α, IL-6 y MCP-1 son secretadas por los componentes de la infiltración macrofágica del tejido adiposo para inducir cambios en el fenotipo celular generando una amplificación en el fenómeno inflamatorio. Los niveles de TNF-α, producido abundantemente por los adipocitos, se correlacionan positivamente con el grado de obesidad y la concentración de insulina plasmática, disminuyendo cuando mejora la sensibilidad a la insulina35. Se ha sugerido además que TNF-α induce insulinoresistencia a través de una reducción de la actividad del transportador GLUT4 en el tejido adiposo36 siendo capaz de producir disfunción endotelial mediada por una inducción en la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales y musculares lisas. La IL-6 es otra citoquina pro-inflamatoria que se correlaciona con el peso corporal y la resistencia a la insulina. Estudios experimentales han demostrado que el bloqueo de los receptores de IL-6 impide la progresión de la proteinuria y el depósito de lípidos renales, así como la proliferación de células mesangiales en presencia de hiperlipoproteinemia severa37.

MCP-1, cuya expresión en condiciones normales es indetectable, puede ser inducido por otras quimioquinas siendo un mediador clave en la aterogénesis. Es interesante constatar que la reducción de peso en pacientes obesos se acompaña de una disminución concomitante en sus niveles38.

La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, además de sus efectos en la presión arterial, puede contribuir a la lesión glomerular y pérdida de nefronas. Esto es mediado por un aumento de la angiotensina II que lleva a vasoconstricción de las arteriolas eferentes provocando un aumento de la presión hidrostática glomerular39. Esta relación representa un importante vínculo entre obesidad e hipertensión pues la angiotensina II participa en el crecimiento y diferenciación de adipocitos40 e influye en la liberación de leptina41. Por su parte, la aldosterona ha sido implicada en el desarrollo de hipertensión asociada a obesidad42 y sus niveles se incrementan especialmente en aquellos pacientes con distribución grasa visceral43. Los mecanismos de esta elevación podrían estar relacionados con la producción de factores de liberación de mineralocorticoides o una inducción en la síntesis de aldosterona por parte del mismo tejido graso44. Como consecuencia de lo anterior, los pacientes obesos presentan como hallazgo común un estado sal-retenedor, expansión del volumen sanguíneo y un aumento del gasto cardiaco, provocados en gran medida por la activación del sistema nervioso simpático e insuficiente supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona, originando un aumento en la reabsorción tubular de sodio45.

Manifestaciones y efecto clínico de la obesidad en la evolución de las enfermedades renales crónicas

La manifestación renal más característica de la obesidad humana corresponde a una lesión glomerular con un patrón histológico de glomeruloesclerosis focal y segmentaria con predominio perihiliar. Su traducción clínica es una proteinuria de grado variable que, sin consolidarse en un síndrome nefrótico completo, puede evolucionar a la insuficiencia renal en la mitad de los casos si no se interviene terapéuticamente46.

Por otro lado, la obesidad puede ser un factor acelerador independiente de la progresión de las enfermedades renales primarias. Esto ha sido documentado en el caso de la nefropatía por IgA en donde un IMC > 25 kg/m2 es un buen predictor de aumento de la creatininemia47. En otras enfermedades como la nefroesclerosis benigna y la enfermedad de membrana basal delgada, la obesidad incrementa la proteinuria y se asocia a glomerulomegalia y engrosamiento de la membrana basal glomerular, hallazgos similares a los encontrados en la nefropatía relacionada a obesidad48.

Medidas terapéuticas

Si la hipótesis de una asociación entre obesidad y enfermedad renal es válida, es esperable que una reducción del IMC se acompañe de efectos benéficos también en este aspecto.

La pérdida de peso, lograda a través de cualquier forma (disminución de ingesta, ejercicio, liposucción o cirugía bariátrica), se asocia a una disminución de los marcadores de inflamación49. Adicionalmente, la pérdida de peso en pacientes obesos puede jugar un rol trascendental en los cambios de actividad del sistema nervioso simpático y del RAS para reducir el riesgo cardiovascular asociado50. Desde un punto de vista hemodinámico, los sujetos que pierden peso presentan una disminución de la tasa de filtración glomerular absoluta con regresión de la hiperfiltración y disminución de los niveles de proteinuria51. Nuestro grupo ha comunicado previamente que en pacientes obesos refractarios la cirugía reductiva exitosa permite que sujetos jóvenes, no diabéticos, con glomeruloesclerosis focal y segmentaria secundaria a la obesidad, puedan lograr remisión sostenida de la proteinuria pudiendo reducir o suspender la terapia bloqueadora del RAS52. El mismo efecto se ha observado en sujetos con nefropatía membranosa en los que se ha observado incluso una remisión completa de la enfermedad53. En pacientes diabéticos tipo 2 con nefropatía diabética, obesidad mórbida y mal control glicémico, la cirugía tiene un efecto favorable y sostenido tanto sobre el control metabólico como sobre la nefropatía54.

El bloqueo farmacológico del sistema renina-angiotensina-aldosterona tiene también efectos terapéuticos esperables. Los inhibidores de la ECA son eficaces en reducir la presión arterial en sujetos obesos, particularmente en aquellos jóvenes55 otorgando protección vascular y renal, independiente de sus efectos antihipertensivos56. Su uso provoca además un aumento en los niveles de adiponectina y así mejora la sensibilidad a insulina57. El uso de bloqueadores de angiotensina, como el irbesartán en ratones obesos, provoca disminución del tejido adiposo retroperitoneal e interescapular, reducción en los niveles de leptina, PPAr (receptores activados por proliferadores de peroxisomas) y actividad de la enzima glicerol-3-fosfato-deshidrogenasa, todos involucrados en la diferenciación de los adipocitos58.

Aliskiren, un inhibidor de la renina, se ha utilizado en pacientes hipertensos obesos logrando una penetración al tejido adiposo suficiente capaz de reducir la actividad del RAS local en forma prolongada59. Como ya se ha mencionado, el uso de espironolactona en pacientes obesos con hipertensión arterial resistente es efectivo en el control de las cifras tensionales60.

Otra medida terapéutica explorada ha sido el uso de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs), fármacos implicados en varias vías metabólicas. El subtipo gamma se expresa principalmente en el tejido adiposo donde constituye un regulador de la diferenciación adipocitaria y participa en la homeostasis glucídica61. Este subtipo se expresa también en el riñón y vasos sanguíneos por lo que se le ha supuesto un papel en la regulación del tono vascular62. Varios ensayos clínicos en pacientes obesos con DM 2 o hiperlipidemia han demostrado que el uso de agonistas de PPARs reduce los niveles de TNFα, IL-6 y fibrinógeno circulante63. Esto representa una estrategia terapéutica que puede ser prometedora sugiriendo explorar en la síntesis de nuevos agonistas que mitiguen la inflamación asociada a la obesidad y que carezcan de las consecuencias adversas descritas para las glitazonas64.

Conclusiones

La obesidad posee mecanismos fisiopatológicos bien caracterizados por los cuales es capaz de producir no sólo un daño cardiovascular generalizado sino que inducir o agravar una enfermedad renal crónica.

La relación existente entre enfermedad renal crónica y enfermedad cardiovascular es un hecho conocido y relevante. Las diversas medidas efectivas disponibles para lograr una adecuada reducción del peso corporal y el tratamiento farmacológico bloqueador del sistema renina-angiotensina-aldosterona, aparte de sus efectos protectores cardiovasculares inespecíficos, pueden lograr un efecto positivo reduciendo la progresión de la enfermedad renal crónica, sea ésta inducida o agravada por la obesidad.

Aunque se conoce la patogenia y las posibles repercusiones clínicas y epidemiológicas, resulta obvio que siendo la obesidad una enfermedad de instalación precoz, las medidas preventivas (habitualmente menos complejas) serán siempre las más efectivas tanto en sus resultados como en el balance de los costos asociados. Para ello se requiere de múltiples estrategias de control, tanto a nivel individual como colectivo, que sean iniciadas en las etapas más tempranas del desarrollo. De esta forma podremos reducir en forma efectiva las consecuencias personales, sociales y económicas que conlleva la obesidad en sí, e indirectamente interferir en la epidemia de enfermedades cardiovasculares y daño renal progresivo que enfrenta nuestro país.

 

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Recibido el 14 de mayo de 2014, aceptado el 5 de noviembre de 2014.

Correspondencia a: Leopoldo G. Ardiles
Laboratorio de Nefrología, Facultad de Medicina, Universidad Austral de Chile, Valdivia, Chile.
leopoldoardiles@gmail.com

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