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Revista médica de Chile

Print version ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.143 no.5 Santiago May 2015

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872015000500004 

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

 

Reacción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome de DRESS). Estudio retrospectivo de nueve casos

Dress syndrome. Report of nine cases

 

Jorge Ocampo-Garza1, Sonia Sofía Ocampo-Garza1, José Darío Martínez-Villarreal2,
Laura Elena Barbosa-Moreno1, Guillermo Antonio Guerrero-González1, Jorge Ocampo-Candiani1

1 Servicio de Dermatología
2 Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”, Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, México.

Correspondencia a:


Background: DRESS Syndrome (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) is an uncommon disease caused by drugs. It is characterized by a polymorphic disseminated eruption with fever and multiple organ dysfunction. Aim: To report the etiology, characteristics, treatment, prognosis, and follow up of patients with DRESS Syndrome admitted to a clinical hospital. Material and Methods: Review of medical records of patients admitted for drug reactions, selecting those patients complying with clinical criteria for DRESS Syndrome. Drugs used during three months prior to the onset of symptoms were evaluated as possible causes of the disease. Results: Nine patients aged 16 to 68 years (six males) complied with the clinical criteria for the disease. The causative medications were carbamazepine in three patients, phenytoin in three, antituberculous drugs in two and amoxicillin in one. All were treated with systemic steroids with a complete clinical resolution. Conclusions: DRESS syndrome is usually underdiagnosed and has a good response to systemic steroids.

Key words: Dexamethasone; Drug eruptions; Drug hypersensitivity syndrome.


 

El término DRESS se usó por primera vez en 1996 por Bocquet et al. y se refiere a una reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos por sus siglas en inglés (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)1,2. Está incluido entre la triada de reacciones medicamentosas que ponen en peligro la vida del paciente: el exantema pustuloso generalizado agudo, el síndrome de Stevens Johnson/necrolisis epidérmica tóxica y síndrome de DRESS2.

El síndrome de DRESS se diferencia de otras reacciones a fármacos en que tiene un inicio tardío, involucro sistémico y un curso prolongado3,4. La incidencia estimada es 1 en 1.000 a 1 en 10.000 exposiciones a fármacos5. Se presenta más frecuentemente en pacientes afroamericanos y caribeños, y es más común en adultos, sin predominio de género6,7.

Se han propuesto varios mecanismos para el desarrollo de este síndrome, entre los cuales están: 1) Defectos en el metabolismo del medicamento; 2) Acetilación lenta y susceptibilidad de los linfocitos a los metabolitos tóxicos; 3) Mecanismos inmunológicos como la IL-5 liberada por los linfocitos T activados contribuye a la generación de eosinofilia; 4) Reactivación de infección por el virus de Epstein-Barr o Herpes virus tipo 6 y 76-8.

Los fármacos comúnmente asociados al síndrome de DRESS son los anticonvulsivantes aromáticos como la fenitoína, carbamazepina, fenobarbital; sulfonamidas7 y otros fármacos como la dapsona, minociclina, alopurinol, bloqueadores de canales de calcio, terbinafina, antiinflamatorios no esteroideos y drogas antirretrovirales9.

El objetivo de este estudio es investigar la etiología, las características clínicas, el tratamiento, el pronóstico y el seguimiento de pacientes con diagnóstico de síndrome de DRESS hospitalizados entre el 2010 y el 2014, en el Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”.

Materiales y Métodos

Pacientes

Se realizó una revisión retrospectiva de los expedientes de casos sospechosos de síndrome de DRESS, en la base de datos del Hospital Universitario “Dr. José E. González” entre el 2010 y el 2014. Se incluyeron aquellos pacientes que cumplían con los criterios del grupo RegiSCAR (Registro Europeo de las Reacciones Adversas Cutáneas Graves)10. Dos criterios de inclusión eran necesarios: la sospecha de reacción asociada a medicamentos y la hospitalización. También tenían que cumplir al menos 3 de los 7 criterios siguientes: erupción cutánea aguda, fiebre por encima de 38°C, presencia de adenopatías, compromiso de por lo menos uno de los órganos blanco, linfocitos por encima o por debajo de los límites de laboratorio, eosinofilia y trombocitopenia. El involucro hepático y renal se definió como niveles de enzimas hepáticas dos veces por arriba del límite superior de los valores normales y niveles de creatinina sérica de más de dos veces el valor normal. Se analizaron los antecedentes de medicamentos, la evolución clínica, los resultados de laboratorio y el tratamiento de todos los casos.

Resultados

Se incluyeron un total de 9 pacientes con diagnóstico de síndrome de DRESS (3 femeninos y 6 masculinos). Con una edad media de 35,3 años (rango de 16-68 años). Todos los pacientes fueron hospitalizados en la sala de medicina interna en conjunto con el servicio de dermatología (Tabla 1). Los medicamentos que se administraron dentro de los últimos 3 meses antes de la sintomatología se evaluaron como posibles medicamentos responsables utilizando el criterio de Naranjo et al. para identificar el fármaco causal11.

 

Tabla 1. Manifestaciones del síndrome de DRESS en 9 pacientes

La carbamazepina (3 de 9 pacientes) junto con la fenitoína (3 de 9 pacientes) fueron los principales fármacos culpables, seguidos de los antituberculosos (isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida) (2 de 9 pacientes) y la amoxicilina (1 de 9 pacientes). El tiempo entre la administración del fármaco causante y la aparición de las manifestaciones clínicas varió de 13 a 45 días (media de 28,22 días).

Se observó una erupción maculopapular en los 9 pacientes (Figura 1). El prurito se presentó en 6 pacientes (66,7%) y edema facial en tres (33,3%). La fiebre se reportó en 6 pacientes (66,7%) y adenopatías palpables en 2 pacientes (22,2%) (Tabla 1).

 

Figura 1. Casos de síndrome de DRESS – Estos casos muestran la erupción maculopapular diseminada.

Las anormalidades hematológicas incluyeron eosinofilia en 8 pacientes (88,9%), linfocitosis en 8 pacientes (88,9%), trombocitopenia en 1 paciente (11,1%) y trombocitosis en 1 paciente (11,1%) (Tabla 2).

 

Tabla 2. Manifestaciones del síndrome de DRESS en
órganos específicos en 9 pacientes

La elevación de las enzimas hepáticas fue el hallazgo más frecuente relacionado con afectación de órganos internos. Ocho pacientes (88,9%) tenían más del doble que los niveles normales. El compromiso renal se observó en un paciente (11,1%).

Se obtuvieron biopsias de piel de los 9 pacientes en las cuales se observaron diversos grados de vacuolización de la capa basal, exocitosis de linfocitos, espongiosis, así como infiltrado perivascular, con predominio de linfocitos, lo cual fue compatible con una dermatitis reactiva exantematosa.

Todos los pacientes fueron tratados con esteroides sistémicos con diferentes dosis y duración de tratamiento. Dexametasona intravenosa 4 mg cada 8 h en 5 pacientes, dexametasona intravenosa 4 mg cada 6 h en 2 pacientes y prednisona vía oral 1 mg/kg/día en 2 pacientes. Ningún paciente falleció. En el seguimiento de este estudio, los pacientes no han presentado secuelas autoinmunes.

Discusión

El síndrome de DRESS es una condición bien conocida por los dermatólogos debido a sus características distintivas y su potencial de mortalidad. Sin embargo, sus características clínicas y métodos de diagnóstico son aún objeto de debate debido a la rareza de la condición y su presentación variable12.

El cuadro clínico de la enfermedad habitualmente inicia de dos a seis semanas posterior al inicio de la administración del medicamento6,7,9,13. Puede acompañarse de fiebre (85%), erupción morbiliforme (75%), eritrodermia con compromiso de mucosas, edema facial, formación de vesículas y ampollas, pústulas foliculares y no foliculares, lesiones purpúricas, ganglios linfáticos palpables, artritis y/o artralgias2,7. Entre nuestros pacientes, el período de latencia tuvo una media de 28,2 días. Se observó una erupción maculopapular en 100% de los casos. Dos pacientes (22,2%) presentaron involucro de mucosas. El prurito estuvo presente en la mayoría (66,7%) de los pacientes. Además, el edema facial, así como las adenopatías se observaron en algunos de nuestros pacientes (33,3% y 22,2% respectivamente).

También se encuentra en este síndrome eosinofilia importante acompañada de linfocitosis atípica7. Las anomalías hematológicas más comunes en nuestros pacientes fueron la eosinofilia (88,9%) y la leucocitosis (88,9%).

En cuanto al compromiso sistémico, el daño hepático es el más común y severo, siendo este el responsable de la mayoría de las muertes asociadas a este síndrome (10%). Las alteraciones hepáticas se pueden presentar como daño hepatocelular, daño colestásico y en casos severos como hepatitis fulminante. La elevación de las enzimas hepáticas requiere monitorización seriada2,7,14. El 88,9% de nuestros pacientes tenían algún grado de afección hepática. El hallazgo más común fue elevación de las transaminasas séricas (88,9%), seguido de hiperbilirrubinemia (44,9%).

Se presenta daño renal en 11% de los pacientes con DRESS. Los fármacos más relacionados son el alopurinol, la carbamazepina y la dapsona. Se deben vigilar los niveles del nitrógeno de la urea y la creatinina. También se debe realizar un ultrasonido renal y un examen general de orina. Normalmente estas alteraciones desaparecen al retirar el fármaco causante, pero en algunos casos puede evolucionar hasta causar una nefritis intersticial15. En este estudio, la afectación renal con elevaciones de la urea y la creatinina sérica, proteinuria y hematuria, se observó en 11,1% de los pacientes.

Aunque menos frecuente, el síndrome de DRESS, puede manifestarse con miocarditis, neumonitis intersticial, tiroiditis e infiltración cerebral por eosinófilos7,9. La miocarditis es una manifestación fatal y subdiagnosticada que puede ocurrir tiempo después del diagnóstico inicial. El electrocardiograma usualmente muestra cambios no específicos del segmento ST o de las ondas T, bloqueos o taquicardia sinusal. También ocurre elevación de enzimas cardiacas, disfunción sistólica en el ecocardiograma y en ocasiones derrame pericárdico9. Estas manifestaciones no se observaron en ninguno de nuestros pacientes.

Los fármacos pueden afectar a cualquiera de los sistemas antes mencionados, sin embargo, ciertos fármacos tienen una predilección por órganos específicos (Tabla 3)16.

 

Tabla 3. Fármacos que se relacionan con daño en
órganos específicos en DRESS

Bocquet et al.17 propusieron los primeros criterios para establecer el diagnóstico de síndrome de DRESS, los cuales incluyen, una erupción cutánea relacionada a fármacos, alteraciones hematológicas (eosinófilos ≥ 1,5 x 109/L y linfocitos atípicos) y compromiso sistémico (adenopatías ≥ 2 cm de diámetro; hepatitis con transaminasas al doble de los valores normales; nefritis intersticial; neumonitis, y la miocarditis). Se requiere de al menos 3 criterios para establecer el diagnóstico de síndrome de DRESS16.

El grupo RegiSCAR ha sugerido una serie de criterios en los que los pacientes hospitalizados con una erupción a medicamentos debe tener por lo menos tres de las cuatro características sistémicas: fiebre mayor a 38°C, adenopatías en al menos dos sitios, compromiso de al menos un órgano blanco y anormalidades en la biometría hemática13,14.

La Sociedad Dermatológica de Japón desarrolló otra serie de criterios en donde incluían la activación del herpes virus 6 (Tabla 4)2,16,18.

 

Tabla 4. Criterios diagnósticos para el síndrome de DRESS

En este estudio los 9 pacientes cumplieron con los criterios de Bocquet et al. y de RegiSCAR para síndrome de DRESS. En ninguno de nuestros pacientes se llevaron a cabo estudios para detectar HHV6 y no se utilizó como criterio de diagnóstico.

La biopsia de piel usualmente es inespecífica y sólo revela características de una reacción a medicamentos, con espongiosis de la epidermis, queratinocitos apoptóticos, vacuolización basal focal y a nivel de la dermis se puede observar edema y un infiltrado linfocitario asociado a eosinófilos en dermis superficial y perivascular7,19. En las biopsias de piel de los 9 pacientes de este estudio, se encontraron características poco específicas, compatibles con una dermatitis reaccional exantematosa.

El síndrome de DRESS debe distinguirse de otras reacciones medicamentosas como el síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica y el exantema pustuloso generalizado agudo. El cuadro clínico suele ser distinto, pero algunas veces puede ser ambiguo. También deben excluirse: infecciones bacterianas, infecciones virales (citomegalovirus, VIH, Epstein Barr, hepatitis A, B o C); así como malignidad por leucemias o linfomas. Enfermedades autoinmunes como enfermedad de Still, enfermedad de Kawasaki y algunas vasculitis pueden tener cuadros similares (Tabla 5)16,20.

 

Tabla 5. Características de las erupciones más comunes causadas por fármacos

El primer paso del tratamiento del Síndrome de DRESS consiste en suspender de inmediato el medicamento responsable7. Los esteroides sistémicos son la primera línea de tratamiento, principalmente si hay compromiso cardiaco y pulmonar. Se administra prednisona o su equivalente, a una dosis de 1-1,5 mg/kg/día21. En caso de una respuesta inadecuada pese al uso de esteroides sistémicos, puede recurrirse a pulsos de metilprednisolona (30 mg/kg intravenosa, durante 3 días), inmunoglobulina intravenosa, y plasmaféresis o a la combinación de estas estrategias21.

Los 9 pacientes en nuestro estudio fueron tratados con corticoesteroides sistémicos, 7 de ellos con dexametasona (4 mg cada 6 u 8 h) y 2 con prednisona (60 mg cada 24 h), con una resolución clínica completa.

Yukiko Ushigome et al. estudiaron los resultados del tratamiento a corto y largo plazo del síndrome DRESS donde incluyeron 34 pacientes, 14 de los cuales se trataron con corticosteroides y a los 20 restantes se les administró tratamiento no esteroideo. Se demostró que las enfermedades autoinmunes y anticuerpos se desarrollaban principalmente en el grupo con tratamiento no esteroideo, después de la resolución completa de la enfermedad. Asimismo se observaron infecciones en la fase temprana (menos de 6 meses), en el grupo en tratamiento con corticoesteroides que incluían: Herpes virus, neumonía por Pneumocystis jirovecii y citomegalovirus. El virus Epstein Barr (que ha sido implicado en el desarrollo de enfermedades autoinmunes, como en el lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple) se detectó con más frecuencia en el grupo de pacientes con tratamiento no esteroideo1.

El síndrome de DRESS tiene una mortalidad de 10%, siendo el compromiso hepático el responsable en la mayoría de los casos2,7. Se han observado 5 variables independientes para pronóstico de mortalidad; tres variables el día de la admisión hospitalaria: frecuencia cardiaca > 90 lpm, leucocitosis > 12.000/mm3 y frecuencia respiratoria > 20/min. Dos variables independientes en el estado máximo de la enfermedad (dentro de los primeros 30 días): coagulopatía y sangrado de tubo digestivo13.

Chia-Hung et al. luego de realizar un estudio en búsqueda de la identificación de factores pronósticos en el síndrome de DRESS en 91 pacientes, encontraron que el tiempo promedio de defunción era 24 días más largo (36,3 días contra 12,7 días) en pacientes que recibían tratamiento con corticoesteroides que los que no lo recibieron13. En este estudio hubo una mortalidad de 0%.

El desarrollo de secuelas autoinmunes es una de las características principales del síndrome de DRESS. Sin embargo, la incidencia de las secuelas es desconocida8 Chen YC, et al. estudiaron las secuelas a largo plazo del síndrome DRESS en 52 pacientes y encontraron una incidencia de secuelas a largo plazo de 11,5%. Cuatro pacientes desarrollaron enfermedades autoinmunes (2 enfermedad de graves, 1 diabetes mellitus tipo 1 y 1 anemia hemolítica autoinmune), y dos desarrollaron enfermedad renal crónica terminal8. Hasta el momento, en el seguimiento de nuestros nueve pacientes no se han presentado secuelas autoinmunes.

El síndrome de DRESS es una enfermedad cuya incidencia ha ido en aumento, frecuentemente subdiagnosticada y potencialmente mortal. Requiere de un diagnóstico y tratamiento oportuno, con un abordaje multidisciplinario; esto nos llevó a una resolución clínica completa sin complicaciones en nuestros nueve casos.

 

Referencias

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Recibido el 3 de noviembre de 2014, aceptado el 30 de marzo de 2015.

Correspondencia a: Dr. Jorge Ocampo-Candiani
Servicio de Dermatología, Hospital Universitario “Dr. José E. González”,3er. Piso Edificio de Consulta Externa II, Avenida Madero y Gonzalitos s/n. Col. Mitras Centro Monterrey, Nuevo León, 64460, México. Teléfono: +52 (81) 83489846
jocampo2000@yahoo.com.mx

 

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