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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.143 no.7 Santiago jul. 2015

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872015000700011 

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Terapia trombolítica en TEP submasivo/riesgo intermedio: Evidencias y sugerencias post estudio Pulmonary Embolism Thrombolysis (PEITHO)

Thrombolytic therapy for submassive/ intermediate risk Pulmonary Embolism Evidence and suggestions after PEITHO trial

 

Arnaldo Marín V.1, José Tomás Gazmuri B.2, Max Andresen V.a, Max Andresen3

1 Residente de Medicina Interna. Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Santiago, Chile.
2 Residente de Medicina Interna. Facultad de Medicina Universidad de los Andes. Santiago, Chile.
3 Departamento de Medicina Intensiva. Facultad de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.
a Ayudante alumno. Interno de Medicina Facultad de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile.

Correspondencia a:


Therapy for submassive pulmonary embolism (intermediate risk), remains controversial. New evidence has appeared that may help us in the process of decision making. We review the relevant literature, outline prognostic factors, and discuss current recommendations and controversies regarding the available alternatives such as systemic and catheter-directed thrombolytic use.

Key words: Pulmonary embolism; Shock; Thrombectomy; Thrombolytic therapy.


 

El espectro de presentación del tromboembolismo pulmonar (TEP) es amplio, desde casos asintomáticos hasta aquellos con severo compromiso hemodinámico, incluso muerte súbita. Las terapias en situaciones extremas: TEP leve, bajo riesgo y casos masivos (hipotensión mantenida o shock) no generan mayor controversia. Lo anterior contrasta con la controversia en casos de TEP submasivos.

En el año 2012 se inició un importante estudio: Pulmonary Embolism Thrombolysis trial (PEITHO), el cual evaluó el efecto de la trombolisis en pacientes normotensos, pero con disfunción ventricular derecha (VD). Los resultados fueron publicados en abril de 2014. Sin embargo, existe aún incertidumbre y se plantean críticas incluso luego de ser conocido en detalle.

El propósito del presente artículo es revisar las herramientas y estrategias para definir la población de pacientes con TEP submasivo que pueden beneficiarse de tratamientos más invasivos, en particular trombolíticos, a la luz de nueva evidencia. Para lo anterior se realizó una búsqueda amplia en PUBMED y EPISTEMONIKOS, respecto de TEP submasivo y trombolíticos, buscando estudios aleatorizados y revisiones sistemáticas, sin límites de fechas ni idiomas, abordando aspectos de efectividad en términos de recanalización, de mortalidad y riesgo de sangrado asociados a la terapia, buscando estudios que analizaran las variables que pudiesen incidir en este riesgo.

Generalidades

El TEP es una obstrucción mecánica de las arterias pulmonares (AP) asociada a vasoconstricción. Aumenta la resistencia vascular pulmonar y la postcarga del VD. Esta sobrecarga de presión puede generar hipoquinesia y dilatación del VD, insuficiencia tricuspídea y, en última instancia, insuficiencia VD y muerte.

Históricamente, la gravedad del TEP se enfocaba en el tamaño del trombo. Hoy reconocemos que depende del impacto hemodinámico, muy relacionado con el estado cardiopulmonar basal1.

La American Heart Association clasifica el TEP2 en tres categorías: masivo, submasivo y de bajo riesgo; la European Society of Cardiology3 en TEP de alto riesgo, riesgo intermedio y de bajo riesgo, considerando la presencia de shock o hipotensión, disfunción VD e injuria miocárdica.

Dado que la mortalidad del TEP puede ser mayor a 58% en pacientes en shock4, es en este escenario donde se recomienda el tratamiento trombolítico. En casos de TEP submasivo, que tiene mortalidad por recurrencia y además riesgo de desarrollar hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTC), podría ser útil la trombolisis4-7. La trombolisis disminuye el riesgo de HPTC8-10 al compararlo sólo con anticoagulantes.

Sin embargo, los estudios que emplean como único criterio la disfunción VD para decidir el uso de trombolíticos no han demostrado mejorar la sobrevida11. Sabemos que el grupo de pacientes con TEP submasivo es heterogéneo, por esto se ha intentado discriminar subgrupos de mayor riesgo, potencialmente beneficiarios de trombolisis. Es así como aparecen métodos de estratificación mediante biomarcadores y de gravedad de disfunción VD.

Trombolíticos

Estos reducen la resistencia y presiones pulmonares a las 2 h de iniciada la terapia, siendo útiles hasta las 2 semanas de síntomas12.

El empleo de trombolíticos no selectivos es limitado por sus efectos adversos. Por ello se prefieren agentes fibrino-selectivos, destacando el alteplase, muy estudiado y disponible, con reacciones adversas tolerables13-15. El resto se diferencia de alteplase. Así, reteplase posee mayor rapidez y duración de acción16, tenecteplase tiene bajo clearance y mayor especificidad por fibrina17-20, desmoteplase posee vida media más larga y es dos veces más potente21.

El riesgo de los trombolíticos son las hemorragias, con tasas de hemorragia mayor de 13% y letal de 1,8%11,22-31. En pacientes inestables los trombolíticos reducen la mortalidad (19,0% a 9,4%) o recurrencia del TEP (OR, 0,45; IC de 95%: 0,22-0,92)32, con respuesta favorable de 92% en las primeras 36 h33.

Los esquemas de tratamiento más frecuentes de trombolíticos se muestran en la Tabla 1 y las contraindicaciones para su empleo en la Tabla 2.

Tabla 1. Tipos de trombolíticos y su dosificación34

Tabla 2. Contraindicaciones para el uso de trombolíticos3

La controversia para el uso de los trombolíticos se centra en los pacientes hemodinámicamente estables35. Su utilidad podría estar en pacientes con disfunción VD, la cual se presenta entre 31 y 64% de los pacientes36-39, con aumento de mortalidad de 66% respecto al TEP estable (OR: 2,53; IC a 95% 1,17-5,50)35. Para identificar la disfunción VD se emplea:

Ecocardiografía

Se buscan alteraciones en motilidad, dilatación VD (VD/VI > 0,9), septum aplanado y movimiento paradojal, HTP y, más tardíamente, insuficiencia triscupídea e hipocinesia VD. El principal problema es la falta de estandarización.

Angio TAC pulmonar

La razón VD/VI > 0,9 identifica pacientes con mayor riesgo de mortalidad temprana36,39, no se cuenta con evaluación prospectiva de su utilidad para usar trombolisis. En nuestra experiencia, la razón VD/VI es indicador de la severidad del TEP. Hemos demostrado40 que se correlaciona significativamente con los valores de troponina y el score de Qanadli. Esto hace de la razón VD/VI un elemento rápido y asequible para estratificar el TEP.

Biomarcadores

Mejoran la sensibilidad de imágenes. Solos no deben ser empleados para definir conducta. Su incorporación en la definición de TEP intermedio permite estratificar en bajo o alto riesgo. Así, pacientes con biomarcadores positivos podrían beneficiarse de trombolisis si presentan disfunción VD. Respecto de péptidos natriuréticos (BNP > 90 pg/mL o pro BNP > 500 pg/mL) se sabe que se asocian a mortalidad prematura (OR, 7,6; IC de 95%, 3,4-17)41. Troponinas: troponina I > 0,4 ng/mL o troponina T > 0,1 ng/mL mayor mortalidad (OR, 5,24; IC de 95%, 3,28-8,38) y eventos adversos (OR, 7,03; IC de 95%, 2,42-20,43) en fase aguda42. En un estudio se encuentra proteína cardíaca de unión a los ácidos grasos43.

Electrocardiograma

Bloqueos, supra o infradesnivel de ST anteroseptal o inversión de onda T anteroseptal pueden indicar sobrecarga de presión de VD y orientar en la gravedad de la carga embólica.

Muchas sociedades recomiendan para la estratificación inicial el score de PESI (Pulmonary Embolism Severity Index, Tabla 3)44.

Tabla 3. Score de PESI44

La mortalidad intrahospitalaria del TEP submasivo es cercana a 2,5%4,6,7, de ahí que el diseño de estudios para evaluar la efectividad de trombolíticos en TEP submasivo reviste dificultades45, obligando a utilizar estrategias como grandes cohortes y outcomes compuestos para detectar diferencias significativas. Resultados secundarios, como disfunción persistente del VD, HTPC y deterioro de la calidad de vida, pueden representar objetivos para guiar la terapia en TEP submasivo.

Uno de los trabajos más importantes en esta área fue el desarrollado por el grupo de investigadores de Pulmonary Embolism Thrombolysis (PEITHO)46, que fue un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, con intención de tratar (1.005 pacientes). Compararon el uso de tenecteplase en dosis única vs anticoagulación con heparina no fraccionada (HNF) en TEP con signos de disfunción VD por ecografía o tomografía computarizada (TAC) y elevación de troponinas. Hubo reducción de la descompensación hemodinámica (1,6% vs 5,0%, p = 0,002) y diferencias en outcome primario combinado de descompensación hemodinámica y muerte a 7 días (2,6% vs 5,6%, p = 0,02, RRR 56%). Sin embargo, hubo diferencias en sangrado mayor, tanto intra como extracraneano (6,3% vs 1,5%, p < 0,001), más marcada en mujeres y en mayores de 75 años (RRR = 37%). ACV cercano a 2%, sin aumento de mortalidad en corto plazo.

Algunas dudas han surgido respecto al protocolo47:

1. Trecientos tres pacientes que recibieron tenecteplase no recibieron anticoagulación con bolo de HNF o ésta fue diferida por haber recibido heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux en las 12 ó 24 h previas. Esto puede haber incidido en los outcomes, puesto que las HBPM tienen un efecto más lento. El haber utilizado HNF en todos podría mostrar un beneficio mayor en el grupo de pacientes que recibió tenecteplase.

2. Hay variabilidad en la respuesta a fibrinolíticos entre pacientes por diferencias en los antagonistas de activadores de plasminógeno (ej PAI-1), esto no fue considerado en el estudio. La variabilidad es mayor en personas mayores y condiciones inflamatorias asociadas.

3. No hubo evaluación centralizada ecocardiográfica de disfunción VD. Esto plantea dificultades por variabilidad interobservador.

4. Ausencia de estratificación clínica: en pacientes de bajo o muy bajo riesgo están contraindicados los trombolíticos.

5. Existen estudios que han utilizado dosis menores de trombolíticos en pacientes mayores de 75 años, tanto en IAM (tenecteplase) como TEP (alteplase)8. Esta pudiera ser una alternativa en pacientes mayores.

6. En 14,5% de los pacientes la disfunción VD fue sólo evaluada por TAC.

El estudio Tenecteplase or Placebo: Cardio-pulmonary Outcomes at Three Months (TOPCOAT)48 intentó demostrar la utilidad de agregar tenecteplase en TEP submasivo. Además de buscar bajar mortalidad, intubación o shock, se diseñó un outcome compuesto a 3 meses del evento para evaluar morbilidad, considerando: nuevo TEP, funcionalidad cardiovascular y percepción de salud. A diferencia del estudio PEITHO, utilizaron HBPM incluso en pacientes que ya recibían HNF.

A pesar de ser multicéntrico sólo reclutó 84 pacientes en 4 años; no demostraron diferencias en eventos adversos precoces (2,5% vs 6,9%) tampoco los aspectos de la evaluación funcional a 3 meses, salvo una percepción general de salud que favorece el grupo que utilizó tenecteplase (3,3 vs 2,4, p = 0,036)48. El principal aporte del estudio TOPCOAT fue introducir la importancia de medir morbilidad a largo plazo como outcome clínico relevante.

El estudio abierto MOPPET9 (n = 121 pacientes) con TEP moderado, definido por una oclusión trombótica de arterias lobar o principales > a 70% en la TAC. El grupo de intervención recibió la mitad de dosis de trombolisis como bolo de alteplase de 50 mg; mostró reducción de HTP vs anticoagulación (RRA 40% en 28 meses, 57% vs 16% HTPC/TEP recurrente), sin aumentar el sangrado. A pesar de haber medido biomarcadores y disfunción VD, no fueron criterios para enrolar a los pacientes, empleando sólo criterios anatómicos, además de ser un estudio abierto y pequeño.

El estudio MAPPETT-311 fue en TEP e HTP o disfunción VD, sin hipotensión o shock. Utilizó HNF más 100 mg de alteplase o HNF más placebo durante 2 h. El criterio principal de evaluación fue muerte intrahospitalaria o deterioro clínico que requiriera escalar en tratamientos. Sin diferencias en mortalidad intrahospitalaria (3,4% vs 2,2%, p = 0,71), hubo deterioro clínico que requirió escalada de tratamiento en los pacientes tratados con HNF sola (24,6 vs 10,2%; p = 0,004). Sin diferencias en incidencia de hemorragia mayor. Sólo 31% de los pacientes tenían ecocardiograma con disfunción VD.

El registro multicéntrico de TEP (RIETE)49, con 15.944 pacientes, entregó información interesante. Pacientes normotensos mostraron riesgo de muerte asociado al trombolítico en comparación con pacientes que no la recibieron (OR 2,32; IC de 95%, 1,15-4,68; p = 0,018). En otro registro (ICOPER)4 destaca hemorragia intracraneal en 3% vs 0,3% en casos que no recibieron trombolíticos, además de sangrado mayor en 22% vs 9%, respectivamente.

Respecto de revisiones sistemáticas, la más actualizada50 incluye 16 ensayos aleatorizados de trombolisis para TEP en general (n = 2.115; 4 estudios representan 74% de los pacientes) 37% de los pacientes fueron considerados hemodinámicamente estables con disfunción VD. Al comparar anticoagulación vs trombolisis se observó reducción en mortalidad general (2,17% vs 3,89%, OR 0,53; 95% i IC 0,32-0,88), con un número necesario para tratar relativamente bajo (NNT 59; 95% IC 31-380, con RRA 1,12%), con sangrado mayor más alto (9,24% vs 3,42%, OR 2,73; 95% IC; 1,91-3,91), con un número necesario para dañar (NNH 18; 95%; IC13-27).

El análisis por subgrupos mostró que en pacientes mayores de 65 años no disminuye la mortalidad (2,08% vs 3,65%, OR 0,55, 95% IC: .29-1,05) y se mantiene el riesgo de sangrado mayor (12,9% vs 4,1%, OR 3,10, 95%; IC: 2,10-4,56); en el subgrupo de menores de 65 años no se observó asociación con menor mortalidad o mayor sangrado. Considerando sólo pacientes con criterios de TEP submasivo (n = 1.775), se confirmó que el uso de trombolisis reduce la mortalidad (1,39% vs 2,92%, OR 0,48, 95%; IC: 0,25-0,92), pero con más riesgo de sangrado mayor (7,74% vs 2,25%, OR 3, 19,95% IC: 2,07-4,92) al compararla con anticoagulación. Esta asociación se alcanza por los estudios de trombolisis para TEP submasivo conducidos entre 2009-2014 (estudios MAPPETT-311 y PEITHO46 respectivamente), que dan cuenta del tercio de los pacientes.

El metanalisis de Nakamura51 sólo incluyó estudios diseñados para TEP submasivo. La muestra consideró 6 estudios (n = 1510), todos incluidos por Chatterjee50, sin embargo, mostró una reducción del outcome, compuesto de mortalidad general y deterioro clínico (3,9% vs 9,4%, RR 0,44, 95% IC; 0,29-0,67), pero sin aumento del riesgo de hemorragia mayor (6,6% vs 1,9%, RR 2,07; 95% IC: 0,58-7,35).

Un problema de los estudios es la definición inconsistente de TEP submasivo8 y dificultades en la estratificación.

En definitiva, la evidencia del uso de trombolíticos en TEP submasivo muestra:

1. A favor

a. Resolución sintomática más rápida.

b. Resolución de coágulos más rápida (reducción 30-35% en el total de defectos de perfusión a las 24 h).

c. Reducción temprana y a largo plazo de HTP.

d. Disminución de recurrencia del TEP.

e. Disminución del riesgo de inestabilidad hemodinámica.

2. En contra:

a. Riesgo de hemorragia mayor.

b. Mejoría similar a los 7 días, con o sin trombolisis.

c. Mayor costo.

Por todo esto es importante analizar variables que pueden incidir en el riesgo de hemorragia por trombolisis:

a) Características del paciente

1. Género: Un estudio52 muestra que la trombolisis vs anticoagulación en mujeres no tuvo menor mortalidad a 30 días (6,3% vs 11,1%, p = 0,182), generó menor recurrencia del TEP (8,3% vs 16,9%, p = 0,05) y más sangrados mayores (25% vs 8,4%, p = 0,001). Además, respecto a la trombolisis en hombres, presentan más hemorragia intracraneal (2,1% frente a 0%). Esto sugiere que los hombres pueden beneficiarse de trombolíticos en mayor grado que las mujeres.

2. Peso: Un análisis de subgrupos53 reveló que el riesgo de hemorragia fue mayor en pacientes con IMC menor de 24 kg/m2 (42,9% vs 8,7%, p = 0,014; RR 0,05; IC de 95%: 0,01 a 0,57).

b) Trombolítico

1. Dosis: El trombolítco más utilizado es alteplase; la dosis recomendada en pacientes con peso mayor a 65 kg es un bolo de 10 mg durante 1 a 2 min, seguido de 90 mg de infusión durante 2 h54. En pacientes con peso menor a 65 kg, la dosis total administrada es de 1,5 mg/kg. Dos estudios53,55 muestran que en TEP submasivo, el usar la mitad de dosis no aumenta el sangrado y con una eficacia superior a la anticoagulación sola y similar respecto de dosis plena. Así, si la trombolisis está indicada, pero existe alto riesgo de sangrado, podría considerarse el uso de media dosis.

2. Bolo o infusión continua: La British Thoracic Society 2003 recomienda en el paro cardíaco por TEP administrar bolo de alteplase de 50 mg13. La alteplase tiene vida media de 4 a 5 min, infusiones mayores a 2 h logran concentraciones plasmáticas óptimas56. Un meta-análisis del año 200557 evaluó publicaciones relacionados a infusión de alteplase, la dosis en bolo alteplase y estreptoquinasa. La infusión de alteplase fue más efectiva que la dosificación de bolo alteplase (RR 1,27; IC de 95%: 1,09-1,47) con menores tasas de mortalidad debido al TEP (RR 0,16; IC de 95%: 0,05 a 0,59) y un menor riesgo de hemorragia (RR 0,62; IC de 95%: 0,43 hasta 0,96).

Así, en caso de estar indicada la terapia, el tratamiento es en infusión continua y se debe utilizar en media dosis del bolo en caso de paro, debido a la distribución limitada de la droga cuando la perfusión se encuentra comprometida28,29.

En definitiva, en TEP, para maximizar los beneficios de la trombolisis, se sugiere utilizar HNF con trombolítico28,30,58, reiniciando la infusión de HNF en pacientes con TEP submasivo cuando TTPa es menor que 60 a 80 segundos59. Los pacientes mayores de 65-70 años, procedimientos invasivos recientes, presión arterial diastólica elevada (> 90 mmHg), peso menor 65 kg o IMC menor que 24, presentan mayor riesgo de sangrado a dosis estándar de trombolítico21,60-63.

Otras terapias en TEP submasivo

La administración de fibrinolíticos locales, embolectomía quirúrgica y la fragmentación o la aspiración del trombo64, podrían reducir el riesgo de hemorragia y ser igualmente eficaces. Nuestro equipo mostró con trombolisis directa65, que el NT-proBNP se correlacionó con reperfusión angiográfíca.

Una opción emergente es la trombolisis acelerada con ultrasonido (UAT), que requiere menos fibrinolíticos y así menos posibilidades de sangrado fatal.

ULTIMA66 es un estudio aleatorizado de TEP submasivo (n = 59) comparando HNF vs UAT de 10-20 mg activador del plasminógeno tisular recombinante de más de 15 h. El outcome primario fue la diferencia en la relación de VD/VI desde el inicio hasta las 24 h. Los resultados de seguridad incluyeron mortalidad, decompensación hemodinámica, hemorragia grave y leve, TEP recurrente y los efectos adversos graves de hasta 90 días. En el grupo de UAT vs HNF, hubo una reducción significativa VD/VI (0,30 ± 0,20 vs 0,03 ± 0,16, p < 0,001), a 90 días, no hubo diferencias en los eventos de sangrado ni recurrencias. Pareciera que UAT fue superior a HNF para aliviar la disfunción VD, sin un aumento en el sangrado. En definitiva por ahora el empleo de cada técnica dependerá del riesgo del paciente a sufrir un sangrado y de la experiencia y disponibilidad de unidades de radiología intervencional.

Conclusiones

El TEP submasivo corresponde a una entidad clínica que incluye una amplia gama de pacientes, con mortalidad y morbilidad a corto y largo plazo.

Desde el punto de vista fisiológico el TEP submasivo puede ser considerado como un estado temporal o de transición, dado que el estatus hemodinámico es un proceso dinámico y multifactorial, debiendo hospitalizarse los pacientes en unidades con monitoreo. Así, si el paciente empeora se pueda emplear trombolisis, con datos de efectividad hasta 14 días post TEP.

Con la información disponible no es posible recomendar la trombolisis a todos los pacientes con TEP submasivo. De manera que para obtener la máxima eficacia con el menor riesgo al indicar trombolisis es fundamental la estratificación de la disfunción VD (electrocardiograma, strain VD, biomarcadores), pudiendo considerarse la trombolisis en pacientes con TEP submasivo de riesgo intermedio alto, definido por el estudio PEITHO46 (disfunción VD al ecocardiograma o TAC con troponina positiva) y con riesgo de sangrado tolerable (Tabla 4).

Tabla 4. Resumen de Recomendaciones dadas por Sociedades Médicas
respecto a Trombolisis en TEP

 

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Recibido el 20 de enero de 2015, aceptado el 2 de junio de 2015.

Conflictos de intereses: ninguno que declarar.

Correspondencia a: Dr. Max Andresen MsC
Departamento de Medicina Intensiva, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Marcoleta 367, Santiago, Chile.
andresen@med.puc.cl

 

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