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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.143 no.8 Santiago ago. 2015

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872015000800011 

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Orbitopatía de Graves en pediatría

Graves’ orbitopathy in pediatrics

 

Carolina Mendoza F.1,a, Patricia Lacourt R.2

1 División de Pediatría, Pontificia Universidad Catolica de Chile. Santiago, Chile.
2 Servicio de Pediatría Complejo Asistencial Dr. Sótero del Río. Santiago, Chile.
a Residente de Endocrinología Pediátrica.

Correspondencia a:


Graves’ orbitopathy (GO) is rare in pediatric patients, however is the most common extrathyroid manifestation of Graves’ disease (GD), being present in 30-67% of patients. GO is an autoimmune inflammatory disorder involving orbital connective and fatty tissues as well as the extraocular muscles. In children, GO is less common and less severe than in adults. The most common symptoms are upper eyelid retraction, conjunctival injection, and proptosis and periorbital edema. Severe complications include dysthyroid optic neuropathy, corneal ulceration and eyeball subluxation. The diagnosis is established by clinical, laboratory and imaging findings. There are no management guidelines for GO in children but adult recommendations include the assessment of clinical activity and its severity, to implement the best treatment. Supportive therapies are intended to relieve symptoms and prevent corneal damage in mild cases. Tobacco exposure should also be avoided. The first line of treatment is systemic administration of corticosteroids in active and severe cases. Other options as somatostatin use and retrobulbar radiation have not been used in children, therefore their use is not recommended.

Key words: Child; Graves disease; Graves ophthalmopathy; Glucocorticoids.


 

El hipertiroidismo autoinmune es la causa más común de tirotoxicosis en niños y adolescentes. La incidencia reportada en Europa es de 0,8/100.000 niños/año, con una relación por sexo femenino: masculino de 3-5:11. La Orbitopatía de Graves (OG) es la manifestación extratiroidea más frecuente de la enfermedad de Graves (EG) y se presenta en 30-67% de los pacientes. Es una patología poco frecuente en pediatría y el riesgo de desarrollarla aumenta con la edad2. Al comparar por grupos etarios se observa una frecuencia de 31,8% en pacientes menores de 11 años versus 68,2% en adolescentes (11-18 años)3.

La OG es una enfermedad inflamatoria autoinmune. Se asocia a hipertiroidismo autoinmune en 80-90% de los casos, 3-4% de los casos se presenta en pacientes con tiroiditis de Hashimoto y 5-10% en pacientes eutiroideos4. El 80% de los casos de OG se presenta dentro de los primeros 18 meses desde que se diagnostica la enfermedad tiroidea, sin embargo, se puede desarrollar antes o después de la aparición del hipertiroidismo5.

Fisiopatología

La patogenia de la OG está determinada por una infiltración perivascular difusa de linfocitos T CD4+, CD8+, linfocitos B, células plasmáticas y macrófagos; estas células liberan citoquinas inflamatorias y prostaglandinas las que inducen remodelación del tejido conectivo, lo que asociado a una infiltración de glicosaminoglicanos producen un aumento de volumen de los músculos extraoculares (MExO) y del tejido adiposo orbitario6-7.

Fibroblasto orbitario (FO): la célula diana

Actualmente se reconoce a los FO como las células diana en la OG7-8. Estudios sugieren que los linfocitos T CD8+ actuarían reconociendo a los FO y estimulando su proliferación vía complejo mayor de histocompatibilidad clase II. A diferencia de las células de los MExO, los FO expresan antígeno leucocitario humano (HLA-DR), los que actuarían como células presentadoras de antígenos9.

Los FO se clasifican en base a la presencia o ausencia de una glicoproteína de superficie CD90, conocida como antígeno timocito-1 (Thy-1), este antígeno jugaría un rol esencial en la respuesta inmune10-11. En respuesta a la liberación de citoquinas, como interferón-γ y factor de necrosis tumoral (TNF), los FO Thy-1 (+), aumentan la producción de ácido hialurónico (AH)12, mientras que el grupo de FO Thy-1(-) o preadipocitos se diferencian a adipocitos, aumentando el volumen del tejido conectivo orbitario. Este proceso de adipogénesis se asocia a un aumento en la expresión del receptor de TSH (TSH-R) y contribuye en estadíos posteriores de la OG a una mayor producción de grasa orbitaria y exoftalmos.

La inflamación característica de los MExO y del tejido conectivo/graso orbitario es secundaria a edema y acumulación de glicosaminoglicanos (GAG), compuestos hidrofílicos que osmóticamente atraen agua. Se ha comprobado que el contenido de GAG, especialmente condroitín sulfato y ácido hialurónico en la órbita de pacientes con OG es 70% mayor que en sujetos control13.

TSH-R como autoantígeno

En la EG, el TSH-R de las células foliculares tiroideas actúa como autoantígeno y los anticuerpos dirigidos contra su superficie estimulan la sobreproducción de hormonas tiroideas. En la década de los 90 se detectó por primera vez la presencia del TSH-R en FO, hallazgo que fue confirmado posteriormente14-15. Estudios clínicos sugieren que este receptor actúa como autoantígeno en la OG, hecho que queda demostrado al detectar anticuerpos dirigidos contra el TSH-R (TRAb) en casi todos los pacientes con OG, incluidos aquellos eutiroideos y que los niveles de la fracción estimulante de los TRAb se correlacionan con la severidad y nivel de actividad de la enfermedad16-17, además la unión de los TRAb al TSH-R en los FO produce una regulación positiva en la sintasa de ácido hialurónico determinando una producción excesiva de AH.

Factores de riesgo

Género y raza

Al igual que otras enfermedades autoinmunes, la OG es más frecuente en mujeres que en hombres, en una razón de 2:1, sin embargo, los hombres presentan formas más severas con mayor riesgo a mayor edad. Se ha observado que pacientes de raza asiática tienen menor probabilidad de desarrollar la enfermedad que pacientes europeos21.

Factores genéticos

Los estudios genéticos se han enfocado en polimorfismos de inmunomoduladores incluyendo; HLA-DR3, CTLA-4, IL-1, IL-23R, CD40, TNF-b, gen del TSHR21, pero los resultados han sido contradictorios y no han logrado demostrar una base genética clara que explique la OG22.

Tabaco

El consumo de tabaco es el factor de riesgo más importante para el desarrollo y progresión de la OG. Entre los pacientes con EG, los fumadores tienen mayor riesgo de desarrollar OG (OR 7,7 vs 1,7) y de presentar formas más severas23. La respuesta al tratamiento no sólo es menor, incluso es más lenta en fumadores versus no fumadores24. Existe evidencia que no sólo el tabaquismo activo, sino que también el tabaquismo pasivo tienen impacto en el desarrollo y progresión de la OG. Krassas et al3 agruparon países según la prevalencia de tabaquismo en adolescentes, encontrándose 36% de OG en países con una prevalencia de consumo de tabaco mayor al 25% en comparación a 25,9% en aquellos países con menor prevalencia de tabaquismo. En este mismo estudio se evidenció que en los países con alta prevalencia de tabaquismo, la distribución de OG era igual para mayores y menores de 11 años, lo que hace suponer que esto se debe a la exposición pasiva al tabaco en los pacientes de menor edad.

Los mecanismos por los cuales el tabaco afecta la OG no están del todo claros, pero estudios in vitro han mostrado que residuos de cigarro y la hipoxia secundaria aumentan la producción de GAG, además de aumentar la adipogénesis por parte de los FO25.

Disfunción tiroidea

Tanto el hipertiroidismo como el hipotiroidismo tienen efectos negativos en el curso de la OG. Estudios en pacientes adultos, muestran una mayor proporción de hipertiroidismo no controlado en pacientes con OG moderada-severa en comparación a pacientes con enfermedad leve. También se ha demostrado que posterior a tratamiento con radioyodo, en pacientes en los que se esperó tener documentado un hipotiroidismo para iniciar terapia con levotiroxina, el riesgo relativo de desarrollar o empeorar la OG fue de 1,64 (95% CI: 1,1-2,6)26. Una explicación posible es que ambos estados se asocian a activación del TSH-R, tanto por su estimulador nativo, la TSH como por los TRAbs, los que producen un aumento en la expresión de antígenos tiroideos y una exacerbación de las reacciones inmunes dirigidas contra los antígenos de la órbita22. Por esta razón, restaurar y mantener un estado eutiroideo es fundamental en pacientes con EG, especialmente en aquellos con OG27. Sin embargo, en estudios en población pediátrica1,34 no se ha logrado remisión de los signos de OG a pesar de restaurar un estado eutiroideo, la explicación de esta respuesta disímil no ha sido aclarada.

Radioyodo

La terapia con radioyodo se ha asociado a un mayor riesgo de progresión y ocurrencia de novo de OG, especialmente en fumadores28. Un metanálisis29, que incluye pacientes adolescentes, mostró que el radioyodo tiene un efecto adverso sobre la OG en 15-20% de los casos, no obstante este riesgo puede disminuirse con el uso de glucocorticoides profilácticos30. El mecanismo por el cual esto ocurre es probablemente una exacerbación de la respuesta autoinmune, debido a la liberación brusca de antígenos, secundaria a la acción citolítica del radioyodo en las células foliculares del tiroides.

Manifestaciones clínicas (Tabla 1)

 

Tabla 1. Características clínicas orbitopatía de Graves

Vikram D35 (35 pacientes en tres centros USA).

 

La OG se presenta con menor frecuencia y de forma menos severa en niños que en pacientes adultos31-32. Los síntomas más comunes son: retracción de párpados superiores, proptosis, edema-eritema de tejidos periorbitarios y de la conjuntiva. Estos síntomas son característicos de la OG en niños; mientras que las manifestaciones más severas como el estrabismo restrictivo, la neuropatía óptica distiroidea (NOD) y la quetaropatía por exposición son típicas del adulto. En una serie33 de 120 pacientes adultos el estrabismo restrictivo alcanzó 42,5% y la NOD 5,8%, en comparación a una serie pediátrica34 donde los porcentajes fueron 1,2% y 0% respectivamente. Holt et al36 describieron la presentación clínica en pacientes prepuberales quienes exhibieron características típicas descritas en niños con OG, mientras que en el grupo postpuberal 5 pacientes presentaron estrabismo restrictivo. En pacientes pediátricos chilenos37, no se encontraron diferencias por edad en la forma de presentación clínica de la OG. Una hipótesis que podría explicar la diferencia en severidad entre niños y adultos es la exposición al tabaco, ya que las manifestaciones clínicas de OG en pacientes pediátricos se asemejan a las del adulto cuando los pacientes entran en etapa de adolescencia, grupo en el cual la prevalencia de consumo de tabaco aumenta.

Diagnóstico

Evaluación clínica

Todos los pacientes con EG deben ser derivados a oftalmología para realizar mediciones específicas de agudeza visual, evaluación con lámpara de hendidura, presión intraocular y cuantificación de proptosis, esto permite realizar un diagnóstico precoz e instaurar medidas terapéuticas para evitar complicaciones. Más adelante se discute sobre actividad y severidad clínica.

Exámenes de laboratorio

Están orientados a evaluar el estado de función tiroidea. En el estudio de Krassas3 los exámenes más frecuentemente solicitados fueron: TSH (100%), T4 libre (94%), TRAb (88%), luego anticuerpos antiperoxidasa y T3 libre (60%).

Imágenes

La tomografía computada (CT), resonancia magnética (MRI) y ultrasonografía (US) son útiles en el diagnóstico y seguimiento clínico-quirúrgico, permitiendo diferenciar el compromiso inflamatorio muscular agudo de los estadíos crónicos con presencia de fibrosis38. Tanto la CT y MRI establecen el grado de compromiso de los MExO y de la grasa orbitaria, permiten excluir otras patologías orbitarias (especialmente en casos de proptosis unilateral) y planificar cirugía. La CT es el examen de elección para el diagnóstico de OG39, es un examen de menor costo y con mayor accesibilidad que la MRI. Se recomienda realizarla antes y después de la cirugía para definir el sitio y extensión de la descompresión ósea40. Su desventaja son la exposición a radiación y menor capacidad para identificar cambios en tejidos blandos que son importantes al momento de evaluar el grado de actividad de la enfermedad y de respuesta a tratamiento. La US es una herramienta de bajo costo, sin exposición a radiación, sin embargo, otorga menos información sobre los MExO y las paredes orbitarias, además tiene una alta variabilidad intra e interobservador. Otra técnica disponible es la cintigrafía con octreótide (octreoscan), la cual tendría utilidad en pacientes con enfermedad activa, sin embargo, es una técnica costosa, no específica y con alta exposición a radiación, lo que restringe su utilidad clínica.

Después de realizada la evaluación de un paciente con OG se debe definir el tratamiento óptimo, para eso es necesario conocer el nivel de actividad y severidad de la enfermedad. La severidad41 se refiere al espectro de manifestaciones clínicas, que van desde signos leves como edema, eritema, retracción de párpados y proptosis hasta signos severos como compromiso de los MExO, restricción en la motilidad ocular y ocasionalmente pérdida de visión en casos de NOD. La actividad clínica tiene relación con el curso bifásico que sigue la enfermedad, con una etapa activa que dura entre 6 a 18 meses, seguida por una fase inactiva o estable.

El año 2006 se introdujo la clasificación VISA42 a la práctica clínica y ha sido adoptada por la International Thyroid Eye Disease Society (ITEDS) para registrar información y para planificar el manejo. Este registro permite graduar tanto la severidad clínica como la actividad de la enfermedad. Divide las características clínicas en 4 parámetros: V (visión, NOD); I (inflamación, congestión); S (estrabismo, restricción motilidad); A (apariencia, exposición). Se realiza un registro en cada visita, sumándose el grado de severidad y progreso para cada uno de estos 4 parámetros. El grado de actividad se determina en base al deterioro en cualquiera de estos puntos. Este formulario se encuentra disponible para descarga gratuita en el sito web de la ITEDS: www.thyroideyedisease.org.

Es importante recordar que la evaluación clínica debe incluir una evaluación de calidad de vida (QoL), ya que se ha observado un deterioro de ésta en pacientes con OG. Entre los factores que contribuyen a este deterioro están: alteraciones en la función visual, discomfort ocular y alteraciones en la apariencia física, los que producen una peor autoimagen, problemas de sueño y mal rendimiento social y laboral43. Existe un instrumento de evaluación de calidad de vida enfermedad específico validado, llamado GO-QoL44, herramienta que puede ser usada para medición de outcomes primarios en ensayos clínicos.

Complicaciones

La OG en niños es menos severa y presenta menor frecuencia de complicaciones que en los adultos. Las complicaciones incluyen tanto secuelas estéticas como funcionales, entre éstas están43: 1) Neuropatía óptica distiroidea (DON): complicación severa que afecta a 5% de los pacientes adultos con OG, puede producir ceguera y se presenta como un deterioro brusco de la visión o cambios en la intensidad o calidad de la visión de colores; 2) Compromiso corneal: queratitis por exposición o úlceras corneales, se presenta en pacientes que tienen exposición permanente de la córnea en relación a la retracción palpebral y al grado de proptosis; 3) Subluxación globo ocular: es un desplazamiento parcial del globo ocular desde la órbita, por delante de los párpados, se asocia a dolor y compresión del nervio óptico. Ante la sospecha de cualquiera de estas complicaciones se debe derivar de manera urgente a oftalmólogo.

Manejo

No existen guías publicadas para el manejo de la OG en pediatría, sin embargo, el Grupo Europeo de Orbitopatía de Graves (EUGOGO)27 entrega algunas recomendaciones. En este grupo de pacientes el énfasis está en lograr y mantener un estado eutiroideo, evitar la exposición al tabaco y el tratamiento, en la mayoría de los casos, es conservador. En la Tabla 2 se muestran las recomendaciones con su nivel de evidencia.

 

Tabla 2. Recomendación EUGOGO en el manejo de la OG en pediatría

En la encuesta de Krassas3 el tratamiento de elección para pacientes con OG fue conservador, con una política de “esperar y observar” en 70% de los encuestados. Un 28% de los encuestados recomendó usar corticoides sistémicos en casos de deterioro clínico o ausencia de mejoría cuando el paciente se encuentra eutiroideo. El uso de otras alternativas terapéuticas fue escaso, sólo 1,5% recomendó utilizar análogos de somatostatina y ninguno de los encuestados recomendó la radioterapia retrobulbar.

La clasificación VISA ordena las cuatro funciones alteradas en orden descendente según prioridad para tratamiento41.

Medidas generales

Destinadas a aliviar síntomas y prevenir el deterioro de la OG. Las gotas lubricantes y ungüentos ayudan a proteger la integridad de la córnea, este es el manejo recomendado en los casos de OG leve. Otra medida fundamental es el cese del tabaquismo activo y del pasivo en los casos de pacientes pediátricos. Es primordial instaurar de manera precoz tratamiento médico para el manejo del hipertiroidismo, ya que se ha visto que el curso de la enfermedad es mejor en los pacientes cuando se restablece el eutiroidismo41, en pediatría el tratamiento de elección para lograr este objetivo son las drogas antitiroideas.

Glucocorticoides (GC)

El objetivo de la terapia inmunosupresora es disminuir la inflamación y congestión del tejido orbitario y así prevenir la progresión de la enfermedad autoinmune45,46, sólo los pacientes en estadío activo responden a esta terapia. Según la recomendación EUGOGO27 los GC son el tratamiento de elección en OG moderada y severa en etapa activa. En adultos47,48 se ha demostrado que la administración endovenosa es más efectiva que la administración vía oral, ya sea como monoterapia o combinada con radioterapia, con una dosis acumulativa recomendada no mayor a 8 g. Un estudio reciente49 en adultos, mostró que un protocolo de administración semanal de metilprednisolona endovenosa era más eficiente y seguro que un protocolo diario para pacientes con OG activa moderada a severa. En pediatría no existen estudios randomizados pero se han sugerido50,51 dosis entre 5-20 mg de prednisona al día vía oral por 4-6 semanas, seguido de una disminución progresiva de la dosis, teniendo en consideración los efectos adversos asociados al uso prolongado de glucocorticoides. Otra indicación para el uso de GC es en pacientes fumadores, aquellos que tienen OG activa o con hipertiroidismo severo, en los cuales los GC se utilizan de manera profiláctica para prevenir la exacerbación de la OG asociada al uso de radioyodo.

Radioterapia orbitaria

Es una terapia segura y bien tolerada en adultos52, con buenos resultados cuando se utiliza en combinación con GC vía oral en casos de OG activa moderada-severa. Esta terapia no está recomendada en pacientes menores de 35 años por el riesgo carcinogénico.

Análogos de somatostatina

La presencia de receptores de somatostatina en los tejidos retrobulbares, asociado a los efectos inhibitorios del octreótide en la función inmune y en el crecimiento de fibroblastos, proveen una base teórica para su uso en el tratamiento de la OG50. Sin embargo, estudios randomizados muestran escaso o nulo beneficio, por lo que no se recomienda su uso.

Terapias biológicas

El uso de Rituximab® ha sido evaluado en pacientes adultos como una alternativa terapéutica en casos de OG activa severa en pacientes que tienen contraindicación o una respuesta inadecuada al uso de GC. Sin embargo, una revisión Cochrane del año 2013 concluyó que la evidencia es insuficiente para apoyar su uso en OG.

Cirugía

En los casos activos la descompresión orbitaria tiene utilidad cuando falla la terapia médica o ante la amenaza de pérdida visual como ocurre en los casos de NOD27. En pacientes que presentan al menos 6 meses de inactividad clínica la cirugía permite corregir las manifestaciones residuales o estéticas.

Conclusiones

La OG es una enfermedad inflamatoria autoinmune, determinada por la remodelación del tejido conectivo y adiposo periorbitario, asociada a una infiltración de glicosaminoglicanos. Es una patología poco frecuente en pediatría, probablemente debido a la baja incidencia de EG en este grupo etario. Los pacientes pediátricos tienen el mismo riesgo de desarrollar OG que los adultos, sin embargo, se ha observado que la severidad y la aparición de complicaciones es menor en este grupo. En pediatría, la mayoría de los pacientes son manejados de manera conservadora con una política de “esperar y observar” además de la implementación de medidas preventivas y de manejo sintomático. En casos específicos y evaluando de manera individual a cada paciente es posible plantear otras terapias como el uso de glucocorticoides y la cirugía descompresiva.

 

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Recibido el 4 de noviembre de 2014, aceptado el 25 de abril de 2015.

Este trabajo no contó con financiamiento.

Correspondencia a: Dra. Carolina Mendoza F.
División de Pediatría. Santiago, Chile. Lira 85, 5to piso. Fax: 56-2-26384307
camendoza@uc.cl
caromendozafuentes@gmail.com

 

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