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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.143 no.11 Santiago nov. 2015

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872015001100001 

ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

 

Efecto de las variantes de VKORC1 y CYP2C9 sobre la dosis de anticoagulantes orales en individuos chilenos

Effect of VKORC1 and CYP2C9 variants on dosage of oral anticoagulants in Chilean individuals

 

Felipe Benavides1,2,a,*, Nicole Grossman1,b,*, Helena Poggi2,a, Elena Nieto2, Antonio Bertrán3, Daniel Araos3, Marcos Vásquez1,a, Ignaz Ibarra1,b, Felipe Cáceres1,b, Karena Espinoza1,c, Marcela Lagos2, Gabriela Repetto M.1

1 Centro de Genética y Genómica, Facultad de Medicina, Clínica Alemana-Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile.
2 Departamento de Laboratorios Clínicos, Laboratorio de Biología Molecular y Citogenética, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.
3 Laboratorio Clínico, Clínica Alemana de Santiago, Chile.
a Bioquímico.
b Estudiante de Medicina, Facultad de Medicina, Clínica Alemana-Universidad del Desarrollo.
c Tecnólogo Médico.
*Ambos autores contribuyeron de manera similar a este trabajo.

Correspondencia a:


Background: The dose of oral anticoagulants (OAC) shows great variability among patients. Pharmacogenetic studies have shown that common variants in genes CYP2C9 (*2 and *3) and VKORC1 (-1639G>A) are associated with lower requirements of OAC. Aim: To study the association between average maintenance doses of oral anticoagulant therapy required to maintain a stable INR and CYP2C9 and VKORC1 gene variants in Chilean adults. Material and Methods: Prospective study of patients on anticoagulant treatment and with a stable international normalized ratio (INR) for prothrombin time for at least three months. Patients were classified as having high or low acenocoumarol or warfarin requirements. Peripheral blood DNA genotyping was performed by polymerase chain reaction and restriction fragment polymorphism or sequencing and electrophoresis. Results: The study included 185 patients, 125 on acenocoumarol and 60 on warfarin. Patients with VKORC1-1639A allele were more likely to require lower doses of both drugs than patients with the G allele (Odds ratio [OR] for acenocoumarol 9.06, and OR for warfarin = 18.7). There was no association between CYP2C9*2 and*3 and acenocoumarol or warfarin requirements. Conclusions: There is an association between VKORC1-1639A variant and anticoagulant doses.

Key words: Acenocoumarol; Cytochrome P-450 CYP2C;, Pharmacogenetics; VKORC1, protein, human; Warfarin.


 

Los anticoagulantes orales (ACO) son utilizados en la prevención primaria y secundaria de patologías trombóticas y embólicas. En Chile, se utiliza tanto acenocumarol como warfarina, dependiendo de la preferencia del centro médico1. Actualmente, la prescripción de los ACO se realiza en base a la determinación del INR, ajustado a sexo y edad, controlando semanal y luego mensualmente hasta alcanzar los niveles requeridos. En el caso de ambos anticoagulantes existe una alta variabilidad en la respuesta terapéutica y, en consecuencia, en la dosis requerida por cada paciente. Dado que los ACO tienen un estrecho intervalo terapéutico y que los efectos adversos por dosis altas o bajas son graves, es necesario definir rápidamente la dosis exacta para cada paciente2,3.

El efecto de los ACOs se mide utilizando el tiempo de protrombina (TP) y se expresa como International Normalized Ratio (INR). El INR se utiliza para estandarizar los resultados entre distintas preparaciones de tromboplastina usadas para medir el TP4. La dosis de inicio requerida en adultos para lograr un INR entre 2 y 3 varía ampliamente (2 a 10 mg de warfarina por día)3. La variabilidad en los requerimientos depende de factores como edad, superficie corporal, función hepática e interacciones medicamentosas. Además, factores genéticos tienen un rol importante en la variabilidad inter-individual5.

Los ACO son antagonistas de la enzima vitamina K-epóxido-reductasa (codificada por el gen VKORC1), que tiene como función transformar la vitamina K (VK) de su estado epóxido a VK reducida5. La VK es cofactor de la enzima γ-carboxilasa, que participa en la formación de los factores de la coagulación II, VII, IX y X5. El catabolismo de los ACO es mediado por la enzima CYP2C9, que cataliza la conversión a metabolitos inactivos de la (S)-warfarina (la forma más activa) y de ambos enantiómeros (R/S) del acenocumarol6,7.

Estudios en distintas poblaciones revelan la presencia de variantes genéticas o polimorfismos que modifican las dosis requeridas de ACO. Se trata de las variantes CYP2C9*2 y *3 y VKORC1 -1639G>A, que se asocian a mayor sensibilidad frente a ACOs, menores requerimientos de dosis y mayor riesgo de sangrado. Esto ha dado origen a algoritmos que incluyen información clínica y genética para predecir las dosis de inicio y mantención, con buenos resultados, particularmente en pacientes que requieren dosis extremas3,8,9. Estas variantes han sido evaluadas en poblaciones caucásicas, asiáticas y africanas, existiendo diferencias en las frecuencias alélicas entre estos grupos. A la fecha, no existen publicaciones de análisis de polimorfismos en estos genes en población chilena.

En este estudio, se determinó las frecuencias alélicas y genotípicas de las variantes CYP2C9*2 y *3 y VKORC1 -1639G>A, y se evaluó su asociación con la dosis de ACO requerida para mantener un INR estable (2 a 3) en pacientes chilenos.

Pacientes y Métodos

Se enrolaron, previo consentimiento informado, a adultos en tratamiento anticoagulante oral (TACO) de Clínica Alemana de Santiago (CAS) y del Programa de Control de TACO del Centro Médico San Joaquín (CMSJ) de la Red de Salud UC, recibiendo acenocumarol (Neo-Sintrom®) o warfarina (Coumadin®), que llevaban al menos 3 meses con INR estable. Los pacientes fueron clasificados en dos grupos: aquellos con requerimiento de dosis bajas (acenocumarol ≤ 7 mg/semana o warfarina ≤ 22 mg/semana) y aquellos con requerimientos mayores a esas dosis (dosis habitual). Se registró edad, sexo, peso, talla, dosis requerida y administración de otros fármacos. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de cada institución, de acuerdo a los términos de la declaración de Helsinki10.

Genotipificación

Se obtuvo muestras de sangre periférica y se extrajo ADN por columnas de silicio y por el método de Lahiri11. La genotipificación de los pacientes de CAS se realizó a través de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), seguida de digestión mediante enzimas de restricción (PCR-RFLP), descrita previamente12,13. Para validar esta metodología se realizó secuenciación de estos fragmentos en pacientes heterocigotos y homocigotos para cada variante.
El genotipo de los pacientes del CMSJ se estudió por secuenciación y posterior análisis por electroforesis capilar (ABI PRISM 3130, Applied Biosystems, Carslbad, CA, EE.UU.) usando partidores descritos previamente, según protocolo del fabricante12,13.

Análisis estadístico

Los promedios de dosis para cada genotipo se compararon mediante la prueba de Kruskal-Wallis, con test a posteriori de Dunn. Se utilizó media y desviación estándar para el análisis de la edad y dosis requerida. Para cada fármaco, se estableció la relación entre dosis y polimorfismos mediante modelo de regresión logística con SNPStat14. Se determinó la frecuencia alélica y genotípica de cada variante y, posteriormente, se realizó una prueba X2 de Pearson para comprobar el equilibrio de Hardy-Weinberg. Para estudiar la magnitud de asociación entre variantes y la dosis baja, se calculó una razón de probabilidades (Odds Ratio, OR), evaluando diferentes modelos de herencia para cada gen y utilizando como criterio de selección el Bayesian Information Criterion15. Los análisis estadísticos fueron realizados con el programa GraphPad Prism 5.0, GraphPad Software (La Jolla, CA, EE.UU.).

Resultados

Se enrolaron 185 pacientes, 101 de CAS y 84 de CMSJ. Se excluyeron 14 por datos incompletos, continuando en el estudio 170 pacientes, de los cuales 96 eran de CAS y 74 de CMSJ. La descripción demográfica está en la Tabla 1.

Tabla 1. Caracterización demográfica de la población

Efecto de VKORC1 -1639G>A en los requerimientos de ACO

Las frecuencias alélicas y genotípicas del polimorfismo VKORC1 -1639G>A se describen en la Tabla 2. No se encontraron desviaciones del equilibrio de Hardy-Weinberg en ninguna de las variantes estudiadas (Tabla 2). El número de pacientes que requerían dosis bajas y habituales para cada genotipo de VKORC1 se muestran en la Tabla 3. Al agrupar los pacientes por genotipo, el promedio de dosis de acenocumarol fue de 19,4 (GG), 12,5 (GA) y 8,2 mg/semana (AA). Para warfarina, las dosis promedio fueron 36,0, 31,8 y 16,9 mg/semana (genotipos GG, GA y AA). Las diferencias entre los genotipos fueron estadísticamente significativas tanto para acenocumarol (K = 43,83; p < 0,0001), como para warfarina (K = 13,30; p = 0,0013). El test de Dunn a posteriori mostró diferencias significativas entre todos los grupos para acenocumarol mientras que en el caso de warfarina, la diferencia entre las dosis requeridas por los pacientes con genotipos G/G y A/A no fue significativa (Figura 1). Utilizando un modelo de regresión logística se estudió la asociación entre el tipo de dosis y la presencia del alelo A de VKORC1 -1639, los resultados se muestran en la Tabla 6.

Tabla 2. Frecuencia alélica y genotípica de las variantes estudiadas

Tabla 3. Dosis requerida para cada genotipo VKORC1

Figura 1. Genotipo de VKORC1 -1639G>A vs promedio
de dosis de acenocumarol; p < 0,0001
Kruskal-Wallis (K = 43,83).Test a posteriori de
Dunn; ***p < 0,001; **p < 0,01. Barras indican
Desviación Estándar (DE).

Figura 2. Genotipo de VKORC1 -1639G>A vs promedio
de dosis de warfarina; p = 0,0013 Kruskal-Wallis (K = 13,30).
Test a posteriori de Dunn; ***p < 0,001; **p < 0,01;
ns = no significativo. Barras indican Desviación Estándar (DE).

Efecto de CYP2C9 en los requerimientos de anticoagulantes orales

Las frecuencias alélicas y genotípicas obtenidas para las variantes *2 y *3 (variantes, var) y la variante nativa (*1 o wild type, wt) del gen CYP2C9 se muestran en la Tabla 2. El número de pacientes que requieren dosis bajas y habituales para cada genotipo de CYP2C9 se muestran en la Tablas 4 y 5. Los promedios de las dosis por genotipos agrupados (wt/wt, wt/var y var/var) tanto de acenocumarol (13,5, 13,4 y 9,1 mg/semana) y warfarina (31,2, 25,7 y 26,3 mg/semana) no mostraron diferencias significativas (K = 1,46; p = 0,48 y K = 1,05; p = 0,59, respectivamente). En el modelo de regresión logística no se encontró ninguna asociación entre dosis baja y la presencia de la variante CYP2C9*2 o *3 tanto para acenocumarol como para warfarina (Tabla 6).

Tabla 4. Dosis requerida para cada genotipo CYP2C9

Tabla 5. Dosis requerida para cada genotipo CYP2C9, agrupando variantes 2* y 3

Tabla 6. Análisis de asociación entre la dosis requerida y variantes de los
genes VKORC1 y CYP2C9

Discusión

Los fármacos anticoagulantes tienen un estrecho índice terapéutico, por lo que es difícil estimar la dosis adecuada para mantener un INR en rango terapéutico3. La dosis requerida puede variar en forma importante entre los distintos pacientes, lo que se explica por distintos factores como: edad, sexo, hábitos alimentarios, fármacos concomitantes y comorbilidades, entre otros. Sin embargo, la mayor influencia sobre la dosis de ACO es atribuible a factores genéticos (40%), a diferencia de otras patologías multifactoriales donde estos factores sólo explican 10% de la variación entre individuos3,16. Diversos estudios han demostrado que de todos los polimorfismos encontrados, los más importantes en cuanto a su asociación con dosis son -1639G>A en el gen VKORC1 y CYP2C9*2 y *33.

En estudios en distintas poblaciones, los polimorfismos en los genes VKORC1 y CY2PC9 tienen mayor implicancia en pacientes con requerimientos menores de ACO. Este es el primer estudio farmacogenético de estas variantes en pacientes chilenos en tratamiento con ACO. Las frecuencias alélicas y genotípicas observadas son propias de nuestra población, con algunas similitudes a poblaciones europeas caucásicas y asiáticas sugerentes de una mezcla poblacional17,18. Frecuencias alélicas y genotípicas de CYP2C9*2 y *3 en población general son bastante similares a las observadas en nuestros pacientes19.

De todos los pacientes estudiados, 29 requirieron dosis bajas (17%), lo cual se encuentra dentro del porcentaje esperado20.

Los resultados obtenidos sugieren una asociación entre el genotipo VKORC1 y la dosis, lo que queda en evidencia al agrupar los pacientes según la dosis requerida: la mayoría de los pacientes homocigotos GG requirieron dosis habituales y cerca de la mitad de los homocigotos AA requirieron dosis bajas.

El OR ajustado, obtenido por análisis de asociación entre dosis y genotipo, demuestra una fuerte asociación entre el alelo A en VKORC1 y bajos requerimientos de ambos fármacos.

El tamizaje genético podría ayudar a identificar a los pacientes que requieren dosis habituales o que pueden requerir dosis baja.

Al comparar el promedio de dosis requerida de ambos ACOs según los genotipos de CYP2C9, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos. Investigaciones previas en población española encontraron una fuerte asociación entre requerimiento de dosis bajas y el alelo *3, mientras que el alelo *2 presenta una asociación menor21. Es posible que la baja frecuencia de las variantes de CYP2C9 y el insuficiente número de pacientes no permitiera determinar esta asociación en este estudio. Sin embargo, en el caso del alelo *3, que también presenta una baja frecuencia en la población, se encontró una asociación con dosis baja de warfarina (OR: 12,61), lo que podría deberse a que el alelo *3 produce una disminución más pronunciada sobre la actividad enzimática de CYP2C9 menor a 5% versus alrededor de 15% para el alelo *2, ambas en comparación con la variante WT7,22.

Las proteínas que participan en la cascada de coagulación tienen diferente vida media, por lo que, hasta la inhibición completa de estos factores, el paciente requiere monitoreo continuo y hospitalización, lo que se traduce en un alto costo, tanto para el paciente como para el sistema de salud23.

Hoy en día, se reconoce cada vez más la importancia del estudio farmacogenético para establecer la dosis en pacientes en tratamiento anticoagulante, lo que se ve reflejado en una modificación en el año 2007 del etiquetado de la warfarina por la FDA (U.S. Food and Drug Administration). En el folleto se indica que la dosis inicial de 2 a 5 mg diarios debe ser reducida en pacientes en los que se conozca la presencia de variantes genéticas de las enzimas CYP2C9 y VKORC1. Asimismo, en los últimos años se han publicado algoritmos de dosis de mantenimiento24,25, que han permitido crear una página web que permite a los clínicos monitorizar y estimar la dosis inicial y de mantenimiento de sus pacientes en tratamiento con warfarina (www.warfarindosing.org). La American Heart Association reconoce la existencia de un efecto de VKORC1 y CYP2C9 en la dosis requerida, pero no hace recomendaciones al respecto26. Es así como la discusión sobre la relación costo-beneficio de estudiar estas variantes en los pacientes sigue vigente. En el estudio de Lindner y cols.27, se estableció un modelo de análisis de decisión para simular los resultados clínicos y económicos del tratamiento con acenocumarol con y sin tamizaje genético de los pacientes, dando como resultado un mayor costo monetario, pero menor número de episodios de hemorragia al realizar el análisis genético en los pacientes. Con respecto a la estabilización de la dosis mediante el uso de estas variantes, Kimmel et al.28 demostraron que no existe diferencia con la aproximación clínica en un período de 4 semanas. Sin embargo, es en la primera semana de tratamiento donde conocer el genotipo del paciente permitiría comenzar con la dosis adecuada, interrogante que sigue siendo motivo de estudio y discusión. En 2010, Epstein et al. determinaron que la genotipificación de warfarina reduce el riesgo de sangrado o tromboembolismo en pacientes que inician ACO16. A pesar de la gran utilidad que tienen los exámenes genéticos en Chile, aún tienen un costo elevado para la población, lo que dificulta su implementación práctica. Además, si bien la utilidad es reconocida, existe percepción de conocimiento insuficiente entre clínicos en Latinoamérica, lo que constituye una barrera para su uso29. Sin embargo, una vez que sean más asequibles y en el caso de pacientes donde no haya sido posible encontrar la dosis adecuada en las primeras 24 h, la genotipificación sería de utilidad para reducir costos al paciente y a los centros de tratamiento, minimizar efectos adversos y aumentar la eficacia de los ACO30.

En conclusión, nuestro estudio demuestra que la dosis de mantenimiento tiene una fuerte asociación con la variante más frecuente en el gen VKORC1 (-1639G>A). No encontramos asociación con CYP2C9, lo que podría explicarse por su baja frecuencia en la población. Los resultados de este estudio representan la base para evaluar la posibilidad de introducir el tamizaje genético en pacientes chilenos con tratamiento anticoagulante, de forma de asistir a los clínicos en la predicción de la dosis requerida para reducir costos al paciente y centros de tratamiento, minimizar efectos adversos y aumentar la eficacia.

 

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Recibido el 31 de octubre de 2014, aceptado el 6 de agosto de 2015.

Financiado por Departamento Científico Docente Clínica Alemana de Santiago y el Departamento de Laboratorios Clínicos de la Facultad de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile.

Correspondencia a: Dra. Gabriela Repetto
Av. Las Condes 12438, Lo Barnechea, Santiago, Chile.
grepetto@udd.cl

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