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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.143 no.11 Santiago nov. 2015

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872015001100002 

ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

 

Análisis de frecuencias alélicas y genotípicas de las variantes CYP2A6*12 y rs16969968 de CHRNA5 y su asociación con el hábito de fumar y el índice de masa corporal (IMC) en sujetos jóvenes del noreste de México

Association between genotype and allele frequencies of CYP2A6*12 and rs16969968 in CHRNA5 variants with smoking and body mass index in young subjects from Northeast Mexico

 

Gissela Borrego-Soto1,2,a, Antonio Costilla-Esquivel2,e, Gerardo Raymundo Padilla-Rivas1,b, Paulina Janeth Cázares-Samaniego1,c, Rodolfo Posadas-Valay3, José Gerardo Velasco-Castañón2,e, Roberto Mercado-Longoria4, Rocío Ortiz-López1,2,d, Augusto Rojas-Martínez1,2,f

1 Departamento de Bioquímica y Medicina Molecular, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León, México.
2 Centro de Investigación y Desarrollo en Ciencias de la Salud (CIDICS), Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León, México.
3 Centro Universitario de la Salud, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León, México
4 Servicio de Neumología, Hospital Universitario, Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León, México.
a Químico-Biólogo. MSc.
b Médico veterinario. PhD.
c Licenciada en Biotecnología.
d Químico Farmacobiólogo. Doctora en Ciencias.
e MSc.
f Médico Cirujano, Maestro en Genética Humana. Doctor en Ciencias.

Correspondencia a:


Background: Several studies have reported that variants rs16969968 G>A of the CHRNA5 gene and CYP2A6*12 of the CYP2A6 gene are associated with smoking and smoking refusal, respectively. In addition, some studies report that a higher cigarette consumption is associated with low body mass index (BMI). Aim: To analyze the allele and genotypic frequencies of these variants and their impact on smoking and BMI. Material and Methods: A blood sample was obtained and a survey about smoking habits was answered by 319 university students aged 18 to 35 years (127 women, 171 smokers), living in Northeastern Mexico. Genetic variants were studied by polymerase chain reaction/restriction fragment length polymorphism and their frequencies were associated with smoking and BMI. Results: No associations were found between the analyzed variants and smoking in the study groups. However, there was an association among non-smoking subjects between the A allele of rs16969968 and high a BMI (p < 0.01). Conclusions: This last variant may be involved in food-addiction disorders.

Key words: Body mass index; Genetic variation; Nicotine; Smoking.


 

El tabaquismo es la causa prevenible de morbilidad y mortalidad más importante en el mundo y se relaciona con un gran número de problemas de salud, entre ellos enfermedades respiratorias, cardiovasculares y cáncer1. El tabaco causa alrededor de 6 millones de muertes al año y según la Organización Mundial de la Salud (OMS) esta cifra podría alcanzar los 8 millones para el año 2030. La mayoría de los consumidores de tabaco adquieren este hábito antes de cumplir los 20 años de edad (http://www.who.int/es/).

La nicotina es el agente adictivo del tabaco2. La nicotina es metabolizada principalmente a cotinina por el citocromo CYP2A6 cuyo locus se ubica en el cromosoma 19. El gen CYP2A6 es altamente polimórfico y las variantes de CYP2A6 pueden causar diferencias individuales en el metabolismo3-5. Deleciones del gen CYP2A6, o parte de este, causan reducción de la actividad enzimática y ralentizan el metabolismo de la nicotina. Los sujetos portadores de estas deleciones son menos propensos a fumar y menos adictos a la nicotina en comparación con los sujetos con la enzima de tipo silvestre6. CYP2A6 también está involucrado en el metabolismo de algunas nitrosaminas aromáticas, como el procarcinógeno NNK 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona (NNK), resultante de la combustión de la nicotina, específico del humo del cigarrillo y clasificado como carcinógeno tipo I por la Agencia Internacional de Investigación contra el Cáncer (IARC)7,8. CYP2A6*12 es una variante resultante de una translocación entre los genes CYP2A6 y CYP2A7 que genera un híbrido CYP2A6/CYP2A7 formado por los exones 1-2 del gen CYP2A7 y los exones 3-9 del gen CYP2A6; esto causa la pérdida de 10 aminoácidos y la actividad reducida de CYP2A69.

Una variante que ha sido asociada a la adicción a la nicotina es el cambio de G>A en la posición 1,354 del gen CHRNA5 (rs16969968). El locus CHRNA5 está ubicado en el cromosoma 15 y codifica para la subunidad α5 del receptor nicotínico de la acetilcolina10-12. Este es un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) no sinónimo que causa un cambio de aminoácido de aspartato a asparagina (D398N) y tiene como consecuencia la desensibilización del receptor por la nicotina13. Estudios de asociación amplia del genoma (GWAS) han mostrado asociación del SNP rs16969968 con la dependencia a la nicotina, en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y con cáncer de pulmón14-16. Estudios epidemiológicos han relacionado el hábito de fumar a la disminución del índice de masa corporal (IMC)17, debido a que la nicotina disminuye el apetito y aumenta el metabolismo corporal18. Asimismo, variantes de los loci CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 ubicados en 15q25 han sido asociados con IMC reducido en fumadores17.

Es importante analizar las frecuencias de las variantes genéticas relacionadas con el consumo de tabaco y su comportamiento para idear nuevas estrategias preventivas y terapéuticas que ayuden a la disminución o eliminación del hábito de fumar y estudiar su contribución a la obesidad. El objetivo de este estudio fue investigar las frecuencias alélicas y genotípicas de las variantes CYP2A6*12 y rs16969968 del gen CHRNA5 en una población de jóvenes fumadores y no fumadores del noreste de México y su asociación con el consumo de cigarrillos e IMC.

Materiales y Métodos

Diseño

Se realizó un estudio transversal de casos y controles para analizar la asociación genética de las variantes rs16969968 y CYP2A6*12 con tabaquismo e IMC en jóvenes fumadores (casos) y no fumadores (controles) de la Universidad Autónoma de Nuevo León en Monterrey, México.

Participantes y colección de datos

Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina y Hospital Universitario de la Universidad Autónoma de Nuevo León con número BI12-005 y se respetaron las normas éticas de la declaración de Helsinki. Se reclutaron 319 voluntarios, estudiantes universitarios de 18 a 35 años de edad, entre mayo de 2013 y mayo de 2014. Los participantes firmaron un consentimiento informado, contestaron una encuesta acerca de la exposición al humo del cigarrillo, características socio-demográficas y donaron aproximadamente 10 mL de sangre venosa anticoagulada con EDTA.

Genotipificación

El ADN fue aislado a partir de leucocitos de sangre periférica utilizando la técnica de TSNT (buffer de lisis: 2% Tritón, 1% SDS, 100 mM NaCl, 10 mM Tris-HCl, pH 8,0; seguido por extracción fenol-cloroformo. Ver Anexo 1)19 y se cuantificó utilizando Nanodrop 2000 Thermo Scientific (Waltham, MA). Las reacciones de PCR se realizaron en el termociclador Mastercycler Ep gradient, Eppendorf (Barkhausenweg, Alemania) y se utilizaron reactivos de Promega (Madison, WI), y Sigma (St. Louis, MO).

CYP2A6*12

La genotipificación de CYP2A6*12 se desarrolló mediante el método descrito por Oscarson y cols.9, con pequeñas variaciones. El proceso se realizó en dos pasos (PCR1 y PCR2). En la PCR1 se amplificó una región común de CYP2A6*1 (tipo silvestre) y CYP1A6*12 (variante) de 2,3 kb utilizando 100 ng de ADN en cada reacción. La mezcla de reacción fue realizada con GoTaq Green Master Mix (Promega), 2,5 µM de los iniciadores 2A-F (5’-GCACCCCTCCTGAGGTACCAC-3’) y 2A6ex3R1 (5’-GTCCCCTGCTCACCGCCA-3’) en un volumen final de 10 µL. El programa de PCR inició con desnaturalización a 95°C por 1 min, seguida por 35 ciclos de desnaturalización a 95°C por 15 segundos, alineamiento a 60°C por 20 segundos, extensión a 72°C por un minuto y extensión final a 72°C por 7 min. La mezcla de reacción para la PCR2, la cual es alelo específica, se realizó con 1 µL de una dilución 1:100 del producto de la PCR1, GoTaq Green Master Mix (Promega), 50 µM de iniciadores sentido (2A6ex1: 5’-AACACAGAGCAGATGTACA-3’ o 2A7ex1: 5’-AACACAGAGCACATATGTG-3’) y 50 µM de iniciadores antisentido (5’-CGCTCCCCGTTGCTGAATA-3’) en un volumen final de 10 µL. El programa de PCR inició con una desnaturalización a 95°C por 1 min, seguida por 30 ciclos de desnaturalización a 95°C por 15 segundos, alineamiento a 60°C por 20 segundos, extensión a 72°C por 1 min y una extensión final a 72°C por 7 min. Los productos fueron teñidos con bromuro de etidio y visualizados en geles de agarosa al 1.2%

La PCR1 identifica CYP2A6*1 con un amplicón de 2,3 kb, mientras que la PCR2 identifica el alelo híbrido CYP2A6/CYP2A7 con el iniciador 2A7ex1 y el alelo silvestre con el iniciador 2A6ex1, ambos generan un amplicón de aproximadamente 1,5 kb.

CHRNA5 (rs16969968)

Se utilizó PCR para amplificar el ADN seguido por una reacción de restricción con la enzima TaqI para identificar la mutación siguiendo el método de Bierut y cols19. Se utilizaron 100 ng de ADN, GoTaq Green Master Mix de Promega, 50 µM de los primers CHRNA5-F (5’-CGCCTTTGGTCCGCAAGATA-3’) y CHRNA5-R (5’-TGCTGATGGGGGAAGTGGAG-3’) en un volumen final de 10 µL para amplificar un fragmento de 435 pb. El programa de PCR inició con desnaturalización a 94°C por 4 min, seguida de 35 ciclos de desnaturalización a 94°C por 30 segundos, alineamiento a 55°C por 30 segundos, extensión a 72°C por 30 segundos y posteriormente una extensión final a 72°C por 10 min. 5 µL del producto de PCR se digirieron con la enzima Taq1 durante toda la noche a 55°C. Los productos de PCR y los fragmentos de digestión fueron observados en geles de agarosa al 2% teñidos con bromuro de etidio. El cambio 1354G>A elimina un sitio de restricción para la enzima Taq1y genera un solo fragmento de 435 pb (homocigoto AA), el alelo silvestre G está en un sitio de corte que genera 2 fragmentos de 290 pb y 145 pb (homocigotos GG), los heterocigotos AG generan 3 fragmentos de 435 pb, 290 pb y 145 pb.

Análisis estadístico

Se realizó un análisis del patrón de datos faltantes completamente aleatorio, se omitieron en cada análisis los valores faltantes en las variables comparadas (SPSS 19). Se determinaron las variables demográficas y somatométricas y se les comparó entre los grupos fumadores vs no fumadores, y mujeres vs hombres mediante pruebas t para variables continuas o pruebas de Welch y pruebas de cociente de verosimilitudes para variables categóricas. Se utilizó la prueba de chi-cuadrado (χ2) para evaluar el equilibrio de Hardy-Weinberg (EHW), las asociaciones entre genotipos, fenotipos y el IMC, éste último agrupado de acuerdo a los estándares de la OMS en bajo a normal (≤ 25 kg/m2), sobrepeso (> 25 - < 30 kg/m2) y obesidad (≥ 30 kg/m2). Se tomó una p < 0,05 como significativa. Se ajustó un modelo logístico ordinal con IMC agrupado como dependiente y género, tabaquismo y alelos CHRNA5 como independientes (JMP-SW 12).

Resultados

Descripción de la población de estudio

Trescientos diecinueve sujetos jóvenes accedieron a participar voluntariamente en el estudio, 148 no fumadores y 171 fumadores. La proporción de mujeres (127) y hombres (192) y la edad en años fueron semejantes entre ambos grupos; la estatura, el peso, el IMC, y el IMC agrupado (mayor sobrepeso y obesidad en fumadores) resultaron estadísticamente diferentes, pero al ajustarse el efecto de género en modelos de regresión el tabaquismo careció de significancia (Tabla 1).

Tabla 1. Características demográficas, somatométricas, tabaquismo y de consumo
de alcohol de la muestra en estudio por género

 

Frecuencias alélicas y genotípicas

Todos los individuos fueron genotipificados para las variantes rs16969968 de CHRNA5 y CYP2A6*12. Las frecuencias genotípicas de rs16969968 fueron: 0,66 homocigoto silvestres (GG), 0,31 heterocigotos (AG) y 0,03 homocigotos mutantes (AA). Las frecuencias genotípicas de CYP2A6*12 fueron: 0,93 homocigotos silvestres, 0,07 heterocigotos y 0,0 homocigotos mutantes. Las frecuencias del alelo menor (FAM) de rs16969968 y CYP2A6*12 fueron 0,185 y 0,035, respectivamente. Las distribuciones genotípicas de estos dos marcadores fueron consistentes con el equilibrio de Hardy-Weinberg (Tabla 2).

Tabla 2. Frecuencias alélicas y genotípicas para variantes de rs16969968 de
CHRNA5
y CYP2A6*12

Análisis de asociación de la distribución alélica y genotípica con el hábito de fumar

Ninguna de las variantes estudiadas mostró asociaciones con el hábito de fumar (Tabla 3), ni con el número de cigarrillos consumidos por día en fumadores (datos no mostrados). Cuando se realizaron las comparaciones de las variantes de CHRNA5 y CYP2A6 entre fumadores y no fumadores calculadas para cada género, tampoco se observan diferencias (CHRNA5 mujeres: p = 0,94, CHRNA5 varones: p = 0,15. CYP2A6 mujeres: p = 0,14, CYP2D6 varones: p = 0,62). Sin embargo, sí se observaron diferencias entre los géneros y las variantes.

Tabla 3. Asociación entre variantes de rs16969968 de CHRNA5 y
CYP2A6*12
con tabaquismo

 

Asociación de los genotipos con el IMC

Tratado como una variable continua, no se encontraron diferencias significativas entre el IMC de fumadores y no fumadores (p = 0,19). Al incluir como variable dependiente el IMC agrupado en las categorías propuestas por la OMS (bajo a normal, sobrepeso y obesidad) género, CHRNA5 y tabaquismo como independientes, se obtuvieron significancias de la prueba de χ2 bajo tasa de falsos descubrimientos (FDR) para género masculino (p = 0,01), genotipo AA de CHRNA5 (p = 0,02), y no así para tabaquismo, estos resultados tienen un carácter exploratorio dada la baja prevalencia del genotipo AA. No se encontraron diferencias entre los genotipos de CYP2A6*12 y el IMC en fumadores y no fumadores. Asimismo, no se observaron diferencias alélicas entre las variantes rs16969968 y CYP2A6*12 y el IMC (Tabla 4).

Tabla 4. Asociación entre IMC y distribución genotípica de rs16969968 de
CHRNA5 en fumadores y no fumadores

 

Discusión y conclusión

En el presente estudio se analizaron las frecuencias alélicas y genotípicas de las variantes rs16969968 de CHRNA5 y CYP2A6*12 y la asociación con el hábito de fumar e IMC. El alelo A de la variante rs16969968, se encuentra relacionado con el hábito de fumar, la adicción a la nicotina, EPOC y cáncer de pulmón20-23, mientras que el polimorfismo CYP2A6*12 se ha relacionado con un menor consumo de cigarrillos y mayores probabilidades de dejar de fumar; sin embargo se asocia con un riesgo aumentado a desarrollar cáncer de pulmón3,5. En este estudio no se encontró asociación de la variante rs16969968 de CHRNA5 y CYP2A6*12 con el hábito de fumar ni con la cantidad de cigarrillos consumidos por día.

Las frecuencias alélicas de CYP2A6*12 y del alelo A de rs16969968 de CHRNA5 fueron 0,035 y 0,185, respectivamente. La frecuencia de CYP2A6*12 resultó más alta que la encontrada en los europeos y japoneses (0,02 y 0,008 respectivamente)5,9. Las frecuencias del alelo A de la variante rs16969968 fueron bajas en comparación con europeos, pero altas en comparación con las poblaciones afro-americanas y de Asia oriental (0,42, 0,07 y < 0,05, respectivamente)24-26 (http://www.hapmap.org). Las frecuencias de las variantes estudiadas fueron similares en fumadores y no fumadores (p = 0,31).

La nicotina es considerada el principal supresor del apetito y control del peso corporal del cigarrillo27. Mineur y cols. demostraron que la nicotina disminuye la ingesta de alimentos y el IMC en modelos animales e identificaron mecanismos moleculares y sinápticos involucrados en la disminución de la ingesta de alimentos inducida por la nicotina28. En este estudio no se encontraron diferencias significativas en el IMC entre fumadores y no fumadores y se observó un mayor porcentaje de sujetos con obesidad en fumadores (12%) en comparación con no fumadores (7,5%). Sin embargo, sí se encontraron diferencias entre el IMC en sujetos no fumadores y los genotipos de CHRNA5. Algunas variantes genéticas de locus CHRNA5-A3-B4 se han asociado con el IMC. En este estudio el alelo A de la variante rs16969968 de CHRNA5 se asoció significativamente con el IMC de manera exclusiva en los no fumadores, coincidiendo con lo reportado en estudios previos por Taylor y cols29. Esto parece indicar que el alelo A de la variante rs16969968 puede tener un papel importante en la modulación del IMC, pero este efecto es independiente del hábito de fumar. Por otro lado, el alelo A de la variante rs16969968 de CHRNA5 se ha identificado como un factor protector para la dependencia a la cocaína30 y los niveles elevados de ARNm de CHRNA5 se han relacionado con la dependencia al alcohol31. Es importante investigar si este polimorfismo tiene un papel en la modulación de la ingesta de alimentos a través de la activación del sistema de recompensa cerebral. Esto podría apoyar la hipótesis de la adicción a la comida, que sugiere que los alimentos apetecibles como los alimentos altos en grasas o muy dulces pueden ser “adictivos”, de una manera similar a la que se presenta en el abuso de las drogas32,33. Por lo tanto, son necesarios nuevos estudios para identificar los mecanismos involucrados en este tipo de adicción.

Es relevante tomar en cuenta que este estudio se realizó con un número relativamente bajo de muestras (n = 306) en comparación con otros estudios. En el estudio de Saccone y cols. se analizaron 2.062 sujetos europeos-americanos, observándose una alta frecuencia de la variante rs16969968 de CHRNA5 (0,650) la cual estuvo asociada a la dependencia a la nicotina10. Sin embargo, en el estudio de Zhu y cols., realizado con 400 sujetos de Alaska, se observó una baja frecuencia de la misma variante (0,06 en fumadores) y no se encontró asociación con el consumo de nicotina34. Por lo tanto, la frecuencia de la variante en las distintas poblaciones y el número de muestra pueden ser factores importantes que afectarían a los estudios de asociación. Es importante mencionar también que la encuesta no inquirió datos específicos para analizar hábitos alimentarios; adicionalmente, no se empleó un marcador directo del tabaquismo, como la medición de cotinina plasmática.

En conclusión, se encontraron diferencias entre el alelo A y el genotipo AA de rs16969968 y el IMC en los no fumadores, pero no se encontraron diferencias de las variantes rs16969968 y CYP2A6*12 entre fumadores y no fumadores.

Agradecimientos. Los autores agradecen a los voluntarios participantes y a las autoridades de la Universidad Autónoma de Nuevo León por su colaboración para la realización de este trabajo. Este proyecto es financiado por Fondo CONACyT S0008-2014-1.

 

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Anexo 1

 


Recibido el 7 de enero de 2015, aceptado el 13 de agosto de 2015.

Apoyo financiero: Fondos CONACyT S0008-2014-1 “Estudios Toxicogenómicos en Sujetos Jóvenes de la Nitrosamina NNAL Derivada de la Nicotina”.

Correspondencia a: Dr. Augusto Rojas-Martínez
Av. Francisco I. Madero y Dr. Eduardo Aguirre Pequeño s/n. Colonia Mitras Centro, Monterrey, Nuevo León, México CP. 64460. Teléfono: +52 (81) 83485287, Fax: +52 (81) 83485287,
arojasmtz@gmail.com
augusto.rojasm@uanl.mx

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