ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

 

Linfonodo centinela en cáncer de mama: correlación entre detección isotópica y quirúrgica

Pre and intraoperative scintigraphic detection of sentinel nodes in breast cancer

 

Pamela Humeres A.¹, Javiera González¹, Patricio González¹, Enrique Waugh², Fernando Gómez², Isabel Alliende^3,a

¹ Departamento de Radiología, Sección Medicina Nuclear, Clínica Santa María. Santiago, Chile.
² Departamento de Cirugía, Clinica Santa María. Santiago, Chile.
³ Dirección Académica, Clínica Santa María, Santiago, Chile.
^a Tecnólogo Médico.

Correspondencia a:

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Background: Sentinel node detection localizes the first node that drains a malignant lesion aiming to detect tumor dissemination. Aim: To assess the yield of sentinel node detection in breast cancer, using pre or intraoperative scintigraphy. Material and Methods: Review of medical records of patients with breast cancer who had a scintigraphic detection of sentinel nodes. Lymph node scintigraphy and surgery were performed in the same day. Results: We studied 174 women aged 53 ± 13 years, operated with a diagnosis of breast cancer, including six highly suspicious lesions in the contralateral breast (totaling 180 studied breasts). Preoperative scintigraphy showed a sentinel node in 174 of 180 breasts (97%). Intraoperative gamma probe confirmed the presence of the sentinel node in the same 174 breasts and detected an additional one reaching a detection yield of 97%. Four patients in whom a sentinel node was not detected in the preoperative scintigraphy, had macrometastases. Frozen section biopsies were available in 177 of 180 breasts. Metastases were informed in 45 patients who underwent axillary lymph node dissection, plus one additional patient with a suspicious lesion. Conclusions: A high rate of sentinel node detection in the preoperative scintigraphy was observed. Most sentinel nodes not detected with nuclear medicine had macrometastases. In 71% of patients, the detection of sentinel node avoided axillary lymph node dissection.

Key words: Breast neoplasms; Lymphatic metastasis; Radionuclide imaging; Sentinel lymph node biopsy.

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La técnica de detección del linfonodo centinela (LC) fue descrita por Morton, en el año 1992, en pacientes con melanoma, usando azul de isosulfán¹. El objetivo es localizar el o los primeros linfonodos que drenan un territorio con una lesión maligna, para evaluar el compromiso microscópico de éste, lo que años antes había sido propuesto por Cabañas². En 1993, Alex y Krag demostraron, en un modelo animal, que tanto el azul de isosulfán, como los radiotrazadores eran igualmente efectivos en localizar el LC; posteriormente varios otros estudios lo confirmaron^3-6.

En el estudio de las lesiones malignas de mama, con axila clínicamente negativa, el estado histológico de los linfonodos axilares es reconocidamente uno de los factores más importantes para el pronóstico y tratamiento de la enfermedad.

La disección de linfonodo axilar (DLA) ha sido rutinariamente usada en el tratamiento y estadificación del cáncer de mama en estadio inicial, con beneficios en el control de la enfermedad y pronóstico, pero la alteración anatómica de la DLA puede resultar en linfedema, disfunción del hombro, daño en la inervación, con el consiguiente deterioro de la calidad de vida^7-13. En pacientes con axila clínicamente positiva o con compromiso metastásico confirmado por otros métodos diagnósticos, como punción con aguja fina bajo ecografía, la DLA permanece como técnica estándar, pero en pacientes con axila clínicamente negativa, el estudio del LC es una forma de etapificar con menos morbilidad que la disección axilar y así evitar cirugías extensas^1,14,15.

Uno de los primeros estudios multicéntricos en cáncer de mama con detección de LC con radioisótopos y sonda o gamma intraoperatorio fue publicado por Krag¹⁶ y evaluó a 11 distintos cirujanos. De 443 pacientes con cáncer de mama usando radiocoloide marcado con Tecnecio 99m (Tc99m)y posterior DLA, se encontró una tasa de detección de 93%. El compromiso anatomopatológico del LC se comparó con los restantes linfonodos axilares. La certeza diagnóstica fue de 97%, la especificidad de 100%, la sensibilidad de 89%, el valor predictivo positivo de 100% y el negativo fue 96%. Concluyeron que la biopsia de LC puede predecir la presencia o ausencia de compromiso metastásico axilar en cáncer de mama, aunque la tasa de éxito, varía según el cirujano.

En la literatura,el porcentaje de detección del LC es variable, pero en promedio es de alrededor de 96%^14,17 y, según la gran mayoría de series, predice el compromiso del resto de los linfonodos axilares en más de 95% de los casos, observándose aumento en su utilización. En Estados Unidos de Norteamérica, la base de datos del National Cancer Database mostró incremento en el uso la técnica del LC de 27% a 66%, entre 1998 y 2005. De 490.000 pacientes con cáncer mamario inicial, se evidenció que la mayoría de los centros de cáncer y cirujanos están realizando la detección del LC. Datos similares publicaron estudios de Canadá y Reino Unido^18-20.

Las guías de la Sociedad Americana de Cirujanos de Mama (SACM) recomiendan que cada cirujano documente su experiencia y que alcance sobre 85% de detección, con falsos negativos menor o igual a 5% antes de dejar la DLA. No está claramente establecido el número de casos que debe realizar un cirujano para realizar el procedimiento con seguridad, pero la SACM y la American Society of Clinical Oncology (ASCO) recomiendan un mínimo de 20 casos de LC con sus respectivas DLA, para disminuir al mínimo la posibilidad de falsos negativos¹⁵.

Las indicaciones más ampliamente aceptadas en el uso del LC son:

1) Mujeres con axila clínicamente negativa, con cáncer de mama microinvasor o invasor^7-15.

2) Mujeres con carcinomas in situ extensos quienes serán sometidas a mastectomía total.

En nuestro estudio hemos querido realizar una revisión retrospectiva del rendimiento del LC usando radiocoloide y su posterior correlación con la detección quirúrgica mediante gamma probe intraoperatorio, en pacientes con cáncer de mama, en quienes el cirujano solicitó el estudio de LC, realizados en Clínica Santa María entre marzo de 2006 y agosto de 2011.

Materiales y Método

Se realizó una revisión retrospectiva de los datos disponibles en el registro clínico electrónico (RCE) y base de datos de radiología de Clínica Santa María, de todos los pacientes ingresados entre marzo de 2006 y agosto de 2011 para cirugía por cáncer de mama, en que se solicitó el estudio prequirúrgico de LC con técnica isotópica. Se obtuvo la información completa en 174 pacientes. Se incluyeron todos los pacientes que contaban con biopsia mamaria compatible con lesión primaria maligna. No se discriminó por tamaño tumoral, ni tipo histológico. Para el análisis se consideraron 180 mamas, 6 casos por lesión sospechosa contralateral a las que también se realizó LC. Se cuenta con la aprobación del Comité de Ética de Clínica Santa María.

La técnica de LC consistió en 2 inyecciones retroareolares de 0.1 a 0.2 ml, con 100 a 200 microcuries de Tc99m nanocoloides, (Nanocint de laboratorio CGM Nuclear, Chile). Se realizó masaje local sobre la inyección por 5 min, para acelerar la migración del radiofármaco y la visualización del LC. Inmediatamente después de la inyección, se adquirieron imágenes dinámicas en gamma cámara Genesys Dual Head, Adac, por 30 min. De no visualizarse el LC en este período, se realizaron controles tardíos a la hora y, si fuera necesario, a las 2 y 3 h. Se adquirieron proyecciones anterior y lateral (Figuras 1 y 2). Para fines de localización los LC intramamarios son considerados como de axila correspondiente.

 

Figura 1. Paciente con linfocintigrafía con Tc99m-Nanocint en mama derecha.
Flecha punteada: 2 LC. Flecha lisa: sitio de inyección. Flecha de guiones: trayecto linfático.

Figura 2. Paciente de Figura 1 con fantoma de Tecnecio, lo cual
permite ver contornos del cuerpo.

 

En pabellón, la detección del LC se realizó con sonda de radiación gamma Navigator, Dilon. Para el análisis de este trabajo, no se consideró la inyección del azul de isosulfán, pues no todos los protocolos quirúrgicos tenían la descripción de esta técnica (descrita en 71,6%). Una vez abierta la fascia axilar, el cirujano identificó el o los LC, disecando aquellos con cuentas elevadas. El criterio para positividad con gamma probe incluyó a todos aquellos LC que tenían más de 10% de emisión respecto del más captante.

El o los LC resecados fueron enviados a biopsia rápida, donde se le realizó impronta. Si se informaba a lo menos un LC con metástasis, se procedió a DLA. Si los LC fueron negativos, no se realizó DLA.

El estudio cintigráfico se realizó por dos médicos entrenados en medicina nuclear y, en pabellón, el uso del gamma probe fue realizado en la mayoría de los pacientes,por dos cirujanos previamente entrenados en la técnica.

Para la estadística, se realizó un análisis descriptivo de las variables de estudio. Para variables cuantitativas se calcularon promedios y desviaciones estándar y para variables cualitativas se estudió la distribución de frecuencias. Se calcularon intervalos de confianza para la proporción de detección de LC por medicina nuclear, y se calculó el coeficiente kappa con su respectivo intervalo de confianza para estudiar la concordancia entre los resultados de las biopsias rápida y definitiva. Para estudiar la relación entre variables cualitativas se utilizó el test de χ².

Los análisis se realizaron con el software STATA 13 y se consideró una confianza de 95%.

Resultados

Del RCE y base de datos de radiología, se obtuvieron 245 pacientes con estudio de LC preoperatorio en cáncer de mama, pero se contó con los resultados cintigráficos y hallazgos operatorios en 174 pacientes, que fueron los incluidos en este estudio.

Todos los pacientes tenían biopsia core de la lesión mamaria compatible con malignidad. Los datos clínicos de los pacientes y ubicación de las lesiones mamarias están en la Tabla 1. En total, se analizaron 180 mamas, ya que 6 pacientes tenían estudio bilateral por lesión contralateral sospechosa.

 

Tabla 1. Características clínicas de los pacientes
y ubicación de la lesión mamaria
(expresado como porcentaje o promedio ± DE)

 

En 174 mamas se realizó la detección preoperatoria del LC, que corresponde a una tasa de detección de 96,7%, con un intervalo de confianza (IC) de 92,9-98,8%. El 100% correspondió a la axila del mismo lado de la lesión mamaria. Hubo 4% con visualización simultánea de LC en cadena mamaria interna.

En pabellón, los 174 LC previamente visualizados en la linfocintigrafía se detectaron con gamma probe. Sólo hubo un paciente no detectado previo a la cirugía y si con gamma probe intraoperatorio, aunque con pocas cuentas, sin metástasis en la biopsia rápida, que fue a DLA. Esto aumenta de tasa de detección del LC a 97,2% (IC de 93,6-99,1). Cuatro de los 5 pacientes sin visualización previa del LC, tenían macrometástasis (80%).

Contamos con la biopsia rápida en 177 de 180 mamas. En estas se informó compromiso metastásico en 45(25,4%), sin metástasis en 131(74%) y una dudosa (0,6%). En la cirugía, se realizaron 46 DLA, correspondientes a los 45 LC con metástasis en la biopsia rápida y al LC con pocas cuentas (dudoso).

Los 180 pacientes tenían biopsias definitivas. En 9 de ellos hubo discordancia entre la biopsia rápida y la definitiva, todos con micrometástasis en la definitiva. En 7/9 se completó DLA en un segundo tiempo. En los otros 2 pacientes también con micrometástasis, no se realizó la DLA, ya que el estudio de diseminación mostró lesiones secundarias. Para el total de mamas estudiadas hubo alta concordancia entre biopsias rápidas y definitivas con un coeficiente kappa de 0,862 (Tabla 2).

 

Tabla 2. Resultado entre biopsias rápida
y definitiva en lesiones mamarias

Discusión

La técnica del LC está basada en la observación que las células tumorales migran hacia uno o algunos linfonodos, llamados centinelas, antes de comprometer las siguientes estaciones linfonodales. La inyección de coloide marcado con Tc99m permite localizar el o los LC en la mayoría de los pacientes y su estado histológico predeciría el compromiso metastásico de los restantes linfonodos en más de 95% de los casos^1-3. Generalmente, el LC que recibe el drenaje linfático mamario está ubicado en el primer nivel de los linfonodos axilares, pero han sido descritas otras localizaciones, como la axila contralateral en pacientes con disección previa⁴.

En el cáncer mamario inicial, el estado histológico de los linfonodos es uno de los factores más importantes en el pronóstico. La DLA ha sido usada de rutina en el tratamiento de un cáncer mamario inicial para mejorar su pronóstico, pero puede producir efectos colaterales como linfedema y otras alteraciones que comprometen la calidad de vida^7-13. Se ha descrito 2% de linfedema en pacientes con centinela, comparado con 13% en pacientes con DLA⁷.

Nuestra tasa de detección de LC preoperatoria fue 96,7 y 97,2%, si consideramos los detectados en la cirugía y este resultado es similar a lo publicada por la literatura^14,17. Estos porcentajes, probablemente son explicados porque ambas técnicas fueron realizadas por 2 cirujanos y médicos nucleares con experiencia. Según la guía clínica de la ASCO, basada en 69 trabajos, en 8.059 pacientes, se identifica el LC usando coloide y/o azul de isosulfán en 95% de los pacientes¹⁵. La combinación de ambos métodos tiene mejor tasa de detección del LC^15,21.

Nuestro porcentaje de DLA (29,4%) es algo mayor al publicado en la literatura y probablemente explicable porque no hubo exclusión de tumores por histología ni tamaño. Se ha descrito que el compromiso axilar considerando el grado histológico es de 3% para tumores de bajo grado y 21% para los de grado 2 y 3²².

La mayoría de los LC no visualizados prequirúrgicamente presentaron macrometástasis (80%). Varios trabajos han descrito que en caso de metástasis linfonodal masiva, el flujo del coloide es derivado a otro linfonodo. Esto refuerza el concepto que no sólo debe extirparse el más “caliente” o radiactivo, sino también cualquier linfonodo palpable sospechoso^23,24. En el estudio NSABP B-32, la remoción de 2 LC disminuye a la mitad la tasa de falsos negativos²⁵.

En los pacientes que tengan LC positivo, se ha publicado que 40% de ellos tendrán enfermedad axilar remanente^{3,4,15,21,26-32}. Por enfermedad remanente se considera tanto micro como macrometástasis. Existe controversia respecto al manejo de las submicrometástasis (compromiso < a 0,2 mm) o células tumorales aisladas, las que se consideran en general como linfonodos negativos para efectos de pronóstico. En el caso de LC positivo, tanto para las macrometástasis (compromiso > 2 mm) como micrometástasis, las guías de la ASCO 2014 y NCCN (National Comprehensive Cancer Network) recomiendan no realizar la DLA, para pacientes que tengan hasta 2 LC positivos, y que sean tratados con cirugía conservadora más radioterapia³³.

Aproximadamente la mitad de los casos con LC positivos en la cirugía tienen enfermedad residual axilar y se debe plantear ir a DLA. La mayoría de los cirujanos realiza la disección en el mismo tiempo quirúrgico cuando la biopsia rápida demuestra metástasis en el LC, aunque algunos, para no añadir tiempo a la cirugía, prefieren realizarla en forma diferida o para discutir en comité o con su paciente los riesgos y beneficios de realizar o no una DLA. En nuestro estudio, con la biopsia rápida positiva, se realizó la DLA en el mismo tiempo quirúrgico, aunque no hay clara evidencia de la ventaja de una sobre la otra³⁴.

Encontramos una alta correlación entre las biopsias rápidas y las definitivas. Las discordancias fueron en 9 casos por micrometástasis en las definitivas. A criterio del cirujano, 7 fueron a DLA en segundo tiempo. En 2 pacientes con compromiso secundario en el estudio de diseminación, no se realizó DLA. Los pacientes con compromiso micrometástasico tienen peor pronóstico que los con LC negativo, aunque la DLA es controversial realizarla en pacientes con menos de 3 LC, que recibirán radioterapia y con receptores de estrógenos positivos^33,35,36.

En caso de LC extra-axilares, los intramamarios fueron catalogados como axilares y en el caso de los que drenaron a la cadena mamaria interna, no se hizo resección, a pesar que algunos de los pacientes presentaron contraste de éstos. Algunos trabajos han mostrado que linfonodos de la cadena mamaria interna, con axila negativa, pueden tener compromiso metastásico, pero su disección es controversial y permanece en investigación^37-42. El rol del compromiso metastásico de estos LC no está claro, ya que en general, los seguimientos son para los LC axilares^43,44.

Respecto a la técnica isotópica, nosotros realizamos punción retroareolar con nanocoloides, que son los más ampliamente usados, pero se usan otros radiocoloides, según disponibilidad. Se recomiendan los radiofármacos de tamaño pequeño. El sitio de la inyección puede ser perilesional, subdérmico, sobre el tumor o periareolar. Aparentemente habría mejor posibilidad de visualización del LC con la punción retroareolar y subareolar, que fue la usada en este estudio⁴⁵.

Hay controversia sobre de la adquisición de imágenes prequirúrgicas, ya que en la mayoría de los casos el drenaje será a la axila correspondiente⁴⁶. En nuestro estudio, de rutina se adquieren imágenes en todos los pacientes.

En nuestra revisión hemos podido comprobar la alta detección de LC con técnica isotópica, tanto antes de la cirugía, como en pabellón al ser realizada por cirujanos y médicos nucleares entrenados. Nuestros resultados de compromiso axilar y subsecuentemente de DLA, también son similares a lo publicado en la literatura. El uso de la técnica de LC evitó DLA innecesarias en aproximadamente dos tercios de pacientes con LC negativo.

En nuestra experiencia la técnica de LC es un método útil y sencillo de realizar en la estadificación axilar de los cánceres de mama en etapas precoces.

 

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Recibido el 28 de mayo de 2015, aceptado 15 de octubre de 2015.

Correspondencia a: Pamela Humeres Aprá
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