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Revista médica de Chile

Print version ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.144 no.2 Santiago Feb. 2016

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872016000200010 

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Enfermedad celíaca. Revisión

Update on celiac disease

 

Felipe Moscoso J.1,a, Rodrigo Quera P.2

1Universidad de Chile, Instituto Chileno-Japonés de Enfermedades Digestivas-Hospital San Borja Arriarán.
2Servicio de Gastroenterología, Clínica Las Condes.
aResidente Gastroenterología.

Correspondencia a:


The prevalence of Celiac disease in the general population is approximately 1% and remains undiagnosed in a significant proportion of individuals. Its clinical presentation includes the classical malabsorption syndrome, unspecific and extra-intestinal manifestations, and silent celiac disease. The serologic diagnosis has an elevated sensitivity and specificity and, at least in adult population, it must be confirmed by biopsy in every case. Diagnosis in subjects already on gluten free diet includes HLA typing and gluten challenge with posterior serologic and histologic evaluation. The core of the treatment is the gluten free diet, which must be supervised by an expert nutritionist. Monitoring must be performed with serology beginning at 3-6 months, and with histology two years after the diagnosis, unless the clinical response is poor. Poor disease control is associated with complications such as lymphoma and small bowel adenocarcinoma. In the future, it is likely that new pharmacologic therapies will be available for the management of celiac disease.

Key words: Autoimmunity; Celiac disease; Diet, gluten free; Glutens; Malabsorption syndromes.


 

La enfermedad celíaca (EC) es una enfermedad inflamatoria de origen autoinmune que afecta la mucosa del intestino delgado en pacientes genéticamente susceptibles y cuyo desencadenante es la ingesta de gluten. Se presenta con una gran heterogeneidad clínica en todos los grupos etarios. A continuación presentamos una revisión de los aspectos más relevantes de esta patología.

Epidemiología

La EC tiene una prevalencia de 1,7% en población sintomática y 0,75-1,2% en población asintomática1. Se presenta tanto en niños como en adultos y en estos últimos su prevalencia llega a 0,48%2, y asciende hasta 4,5% en población de alto riesgo como familiares de primer grado de pacientes con EC1. Algunos países han mostrado que su prevalencia se ha triplicado en un período de 15 años3. En Chile, la Encuesta Nacional de Salud 2009-2010 describe una prevalencia de anticuerpos anti-transglutaminasa > 20 UI/ml de 0,76%, siendo ésta mayor en mujeres (1,1% vs 0,4%)4.

La mortalidad es el doble que en la población general. Las causas más frecuentes son cardiovasculares y las neoplasias malignas, principalmente linfoma no Hodgkin (11 veces más riesgo que la población general)5,6.

Patogénesis

La EC es el resultado de la interacción entre el gluten y factores inmunológicos, genéticos y ambientales. El gluten es un conjunto de proteínas que poseen algunos cereales como el trigo, la cebada y el centeno, destacando las denominadas prolaminas, que poseen un alto contenido del aminoácido prolina. En el trigo la prolamina es la gliadina, en la cebada es la hordeína y en el centeno la secalina. La avena es genéticamente distante a los granos mencionados y contiene una proteína llamada avenina, que raramente desencadena EC7,8.

La gliadina es pobremente digerida en el tracto gastrointestinal humano, resistiendo la acidez gástrica, las enzimas pancreáticas y las proteasas del ribete en cepillo intestinal9. Los péptidos de gliadina pueden atravesar el epitelio por vía transcelular, paracelular y ligados a inmunoglobulina A secretora. El péptido más inmunogénico es uno de 33 aminoácidos denominado alfa-2-gliadina 33-mer9. Ya en la lámina propria, los péptidos de gliadina son deaminados mediante la transglutaminasa tisular-2, pudiendo interactuar así con las células presentadoras de antígeno10.

En la EC existen alteraciones de las respuestas inmunes innata y adaptativa. La respuesta innata se caracteriza por una sobre-expresión de interleukina 15 y la activación de linfocitos intra-epiteliales del tipo natural killer que ejercen su acción citotóxica sobre los enterocitos. La respuesta adaptativa es liderada por linfocitos T CD4+ que se activan al interactuar con la gliadina presentada por las células presentadoras de antígenos con complejo mayor de histocompatibilidad HLA-DQ2 o HLA-DQ8, expresándose citokinas pro-inflamatorias -especialmente interferón-- y así generando una cascada inflamatoria con liberación de metaloproteinasas 1, 3 y 9 que inducen el daño tisular10-12.

Estudios han señalado que la gran mayoría de los pacientes con EC expresan HLA-DQ2 o HLA-DQ813, sin embargo, publicaciones de Sudamérica, incluyendo nuestro país, plantean que estas asociaciones serían menos prevalentes14. El 30% de la población general expresa HLA-DQ210, de manera que este no es el único factor genético que explica la predisposición a desarrollar EC. Algunos de los genes no HLA identificados son COELIAC2 (que contiene clusters de genes de citoquinas), COELIAC3 (que codifica la molécula CTLA4, cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), COELIAC4 (que codifica variantes del gen de la miosina y de los genes de interleukinas 2 y 21) y otros genes relacionados a la respuesta inmune10.

Existen factores ambientales en la infancia en los que se ha descrito un rol protector de desarrollo de EC, como la lactancia materna15 y la infección por Helicobacter pylori16.

Presentación clínica

Las manifestaciones clínicas de la EC tienen un amplio espectro que va desde el síndrome de malabsorción hasta la enfermedad asintomática10. Sus manifestaciones gastrointestinales pueden ser además bastante inespecíficas y 20-50% de los pacientes puede cumplir los criterios de Roma para síndrome intestino irritable17.

La literatura ha descrito varios conceptos en relación a las manifestaciones de la EC (EC típica, atípica, potencial, silente y latente, entre otros)18. Dada la heterogeneidad de estos términos, en 2013 se publicó el consenso de expertos de Oslo que homogeneizó las definiciones relacionadas a la EC19. El consenso acepta los términos de EC asintomática (diagnosticada con serología y biopsia en pacientes sin síntomas; equivalente al concepto de EC silente), EC clásica (con síntomas de malabsorción -diarrea, esteatorrea, descenso ponderal, hipoalbuminemia-), EC no clásica (sintomáticos pero sin síntomas de malabsorción), EC subclínica (con manifestaciones bajo el umbral de detección clínica, que pueden corresponder, por ejemplo, a alteraciones de laboratorio), EC sintomática (con síntomas gastrointestinales o extra-intestinales evidentes) y EC potencial (pacientes con serología positiva y biopsia de intestino delgado normal). El consenso sugiere eliminar los términos EC típica, EC atípica, EC manifiesta, EC latente y EC silente.

Las manifestaciones clínicas de la EC pueden agruparse en menores o mayores (Tabla 1). El clásico síndrome de malabsorción es cada vez menos frecuente, dando paso a las manifestaciones abdominales sin diarrea, extraintestinales y la EC asintomática20.


Tabla 1. Manifestaciones clínicas en enfermedad celíaca

No existe una relación clara entre el cuadro clínico y el grado de atrofia vellositaria, incluso la mayoría de los pacientes con cuadro silente pueden presentar atrofia vellositaria total21.

La extensión del compromiso intestinal tampoco se relaciona con la severidad de la presentación clínica22.

Diversas patologías autoinmunes se asocian a EC (Tabla 2), destacando la diabetes mellitus tipo 1, con una prevalencia de EC de 3-10% en niños y 2-5% en adultos.

Tabla 2. Patologías autoinmunes asociadas a enfermedad celíaca

Hay escasa comprensión de la evolución natural de la enfermedad, pero un porcentaje importante de pacientes con EC pueden mantenerse con síntomas leves (47%) y biopsia duodenal normal (21%) luego de años de dieta con gluten23.

Diagnóstico

El diagnóstico de EC se basa en la historia clínica, serología, endoscopía e histología. Existen otras entidades que deben diferenciarse de la EC, como la sensibilidad al gluten no celíaca y la alergia al trigo24,25.

Test serológicos

Los anticuerpos anti-endomisio (EMA) y anti-transglutaminasa tisular (tTGA) son las pruebas más utilizadas para el diagnóstico de EC. Los EMA tienen una especificidad de 99% y sensibilidad variable26.

El tTGA basado en IgA (tTGA-IgA) es el test diagnóstico de primera elección con una sensibilidad y especificidad cercanas a 98% considerando el test por ELISA con tTG recombinante humana, a diferencia del antiguo test con tTG de cobayos con sensibilidad y especificidad menores26-28. Debido al déficit de inmunoglobulina A, descrito en 2-3% de los pacientes con EC29, se recomienda determinar con tTGA-IgG o IgG anti-péptido gliadina deaminado (DGP) en este grupo de pacientes. El tTGA-IgG sólo se justifica en esta situación, pues de lo contario su rendimiento disminuye27.

Se sugiere que los familiares de primer grado de pacientes con EC sean estudiados dirigidamente con serología. Los familiares sintomáticos con serología negativa deberían estudiarse con biopsia duodenal30.

En pacientes diabéticos tipo 1 se sugiere la búsqueda de EC con serología cada 1-2 años en niños y con biopsias duodenales en adultos que se sometan a endoscopia por cualquier causa. No se recomienda el screening en otras patologías autoinmunes27,30.

Evaluación endoscópica

Se describen varias alteraciones endoscópicas en la EC: pérdida de pliegues mucosos, patrón en mosaico, pliegues festoneados, nodularidad, fisuras y prominencia de la vasculatura submucosa (Figura 1). La sensibilidad de estos hallazgos es cercana a 60% y su especificidad es 95-100%31. La magnificación y cromoendoscopia ayudan a identificar las zonas de atrofia para dirigir las biopsias32. Se recomienda la toma de 1-2 biopsias en bulbo duodenal y al menos 4 de duodeno post-bulbar, lo que mejora el rendimiento diagnóstico27.

Figura 1. Imágenes endoscópicas en enfermedad celíaca. Fotografías endoscópicas de duodeno donde se aprecian nodularidad, adelgazamiento y visualización de vasculatura submucosa (A), marcada nodularidad con patrón empedrado (B), y aspecto festoneado de la mucosa (C). Las imágenes corresponden a pacientes tratados por los autores.

La vídeo-cápsula tiene mejor sensibilidad que la endoscopia digestiva alta (92% vs 55%) en el diagnóstico de EC, con 100% de especificidad para ambos métodos22. Sin embargo, la endoscopía digestiva alta sigue siendo el examen de primera elección por la posibilidad de tomar biopsias y su amplia disponibilidad. La video-cápsula estaría indicada en pacientes con EC que no responden a tratamiento, logrando describir atrofia, estenosis, erosiones, úlceras y lesiones neoplásicas. Se debe considerar la posibilidad de retención del dispositivo en pacientes con estenosis33. La enteroscopia también se ha descrito como un método suplementario útil cuando hay alta sospecha clínica sin histología duodenal confirmatoria y en EC refractaria, permitiendo la toma de biopsias más distales34.

Histología

El diagnóstico de EC siempre debe ser confirmado por biopsia. Las características histológicas típicas son el incremento de linfocitos intraepiteliales (LIE) (> 25-40 por cada 100 células epiteliales), la hiperplasia de criptas y la atrofia vellositaria (Figura 2). Estas alteraciones no son específicas de EC y debe considerarse su diagnóstico diferencial (Tabla 3).

Figura 2. Imágenes histológicas en enfermedad celíaca. Se muestran biopsias duodenales teñidas con hematoxilina-eosina. A) Atrofia total de las vellosidades; B) Linfocitos intraepiteliales > 40 por cada 100 enterocitos; C) Notoria hiperplasia de las criptas.

Tabla 3. Otras causas de atrofia vellositaria de duodeno

A la clásica clasificación de Marsh le han seguido la de Oberhuber (1999)35 y la de Corazza (2007), esta última más simple y con mejor reproducibilidad36 (Tabla 4).

Tabla 4. Clasificaciones histopatológicas de Marsh, Marsh modificada (Oberhuber) y Corazza

El control histológico post-tratamiento no es necesario siempre y cuando las características de la biopsia inicial sean típicas y el paciente haya presentado una respuesta clínica adecuada a la terapia, pero puede ser útil en los casos en que se ha sospechado EC con serología negativa10,27. En niños se ha propuesto recientemente un método diagnóstico de tres criterios (síntomas, serología y tipificación HLA) sin necesidad de biopsia37.

El incremento de LIE (> 25 por cada 100 enterocitos), conocido como duodenosis linfocítica, puede encontrarse en 5,4% de la población38 y puede obedecer a causas infecciosas, farmacológicas o inflamatorias39. Por lo tanto, la histología Marsh 1 no debe considerarse inicialmente como EC.

Rol de la tipificación de HLA

En población caucásica prácticamente todos los pacientes con EC poseen los heterodímeros HLA-DQ2 (95%) o HLA-DQ8 (5%). Por lo tanto, ser portador de otro heterodímero distinto descarta la enfermedad en más de 99%27. Sin embargo, datos recientes en población chilena describen portación de al menos un alelo HLA-DQ2 en 82%, HLA-DQ7 en 43% y HLA-DQ8 en 31% en 51 casos analizados14. Su uso se reserva para descartar la enfermedad en casos con histología no concluyente o en aquellos en dieta libre de gluten cuya serología puede ser negativa. También es de utilidad para descartar el riesgo de desarrollar EC en pacientes con síndrome de Down, quienes tienen una prevalencia de hasta 10%40.

Diagnóstico en pacientes en dieta libre de gluten

En pacientes con dieta libre de gluten -sin diagnóstico de EC- y serología negativa puede descartarse la enfermedad con estudio de HLA-DQ2 y DQ8 negativos. En caso contrario, debe ofrecerse una prueba de dieta con gluten por 2-8 semanas para luego re-estudiar con serología y eventualmente biopsias30.

En las Figuras 3 y 4 se muestran esquemas diagnósticos en pacientes sin tratamiento y en pacientes con dieta libre de gluten, respectivamente.

Evaluación nutricional en el paciente con EC

Figura 3. Algoritmo diagnóstico de enfermedad celíaca. Por serología se entiende IgA anti transglutainasa tisular, anti endomisio o anti péptido gliadina deaminado en casos con niveles de IgA sérica normales, o IgG anti transglutaminasa tisular o anti péptido gliadina deaminado en casos con déficit de IgA. Adaptado de referencia52.

Figura 4. Algoritmo diagnóstico en pacientes que están en dieta libre de gluten sin tener el diagnostico formal de enfermedad celíaca. 1Anticuerpos anti-transglutaminasa tisular, anti-endomisio o anti-péptido gliadina deaminado. 2Una biopsia duodenal normal o no diagnostica de EC en un paciente con serología positiva requiere una prueba de dieta con gluten y nuevas biopsias para el diagnóstico o descarte definitivo. 3Aquellos pacientes con serología positiva pero con biopsia normal tienen enfermedad celíaca potencial. 4Una prueba de dieta con gluten de dos semanas puede arrojar falso negativo en un 10% de los casos, por lo que parece razonable extender la prueba por más tiempo. Adaptado de referencia (27).

Se recomienda al momento del diagnóstico solicitar hemograma, ferritina, ácido fólico, vitamina B12, vitamina D y calcio. También se sugiere realizar una densitometría ósea en adultos al momento del diagnóstico o luego de un año de dieta sin gluten (para permitir la estabilización de los cambios en la densitometría)27,30.

Tratamiento

El pilar del manejo de la EC es la dieta libre de gluten, por lo que deben evitarse alimentos que contengan trigo, cebada y centeno para toda la vida. Se aconseja evitar la avena inicialmente por el riesgo de contaminación cruzada y evaluar los fármacos que puedan contener trazas de gluten30.

Una dieta 100% libre de gluten es impracticable por la contaminación de muchos alimentos, pero un consumo menor a 10 miligramos de gluten al día es seguro41. Se define a un alimento como libre de gluten cuando posee menos de 20 partículas por millón42.

La dieta libre de gluten resuelve los síntomas y mejora las lesiones endoscópicas e histológicas en la mayoría de los casos. Se logra la mejoría del patrón endoscópico en 79% y su normalización en 31% con un mínimo de 6 meses de dieta. La recuperación histológica se reporta en 34% a los 2 años, 66% a los 5 años y 90% a los 9 años luego de iniciada la dieta22. Esta dieta, además, incrementa el peso corporal, mejora la densidad mineral ósea y reduce los riesgos de infertilidad, abortos espontáneos, parto prematuro, recién nacidos de bajo peso, neoplasias y mortalidad27.

Se recomienda que un nutricionista eduque y guíe a los pacientes para evitar consumo de alimentos contaminados, la contaminación cruzada en el domicilio y otros problemas asociados a la terapia, como el incremento excesivo de peso corporal27. Se ha publicado que 42-91% de los pacientes con EC no siguen estrictamente la dieta, entre otras cosas, por tener que evitar alimentos con trazas de gluten, por el mayor costo y por ser poco apetecibles43.

Lo anterior ha motivado nuevas estrategias terapéuticas, algunas ya en estudios de fases clínicas: ALV003 y AN-PEP, que son proteasas que lisan el gluten en el lumen gástrico evitando la generación de péptidos inmunogénicos; larazotide, que bloquea la apertura de tight junctions del epitelio intestinal disminuyendo su permeabilidad; y nexvax2, vacuna que desensibiliza a los pacientes portadores de HLA-DQ244.

Seguimiento y control

La adherencia a la terapia es mejor monitorizada por un nutricionista entrenado27. Los niveles de anticuerpos antiendomisio, anti-DGP y anti-tTG son dependientes del consumo de gluten y por lo tanto son útiles para el monitoreo de la terapia27. El 83% y 99% de los pacientes presenta serología normal luego de 12 meses y 5 años de dieta libre de gluten, respectivamente. Sin embargo, un tercio lo hace con un curso fluctuante de la serología, sugiriendo una adherencia irregular a la dieta45.

Aunque los plazos para el control serológico no han sido estudiados, parece recomendable solicitarlos a los 3-6 meses de iniciada la dieta y luego anualmente27. La persistencia de serología positiva luego de un año sugiere no adherencia o dieta contaminada con gluten.

La curación de la mucosa podría considerarse el objetivo de la terapia y es importante documentarla, pues se asocia a menos complicaciones pero no a disminución de la mortalidad46. El control histológico no debería realizarse antes de los 2 años de iniciada la terapia30. Es recomendable repetir las biopsias de intestino en aquellos pacientes con poca respuesta o recaída a pesar de la dieta27.

Enfermedad celíaca no respondedora y enfermedad celíaca refractaria

La enfermedad celíaca no respondedora (ECNR) se define como la falta de respuesta clínica o de laboratorio luego de 6-12 meses de iniciada la dieta libre de gluten27. Ocurre en 7-30% de los pacientes y sus causas son exposición al gluten (36%), síndrome intestino irritable (22%), enfermedad celíaca refractaria (ECR) (10%), intolerancia a la lactosa (8%) y colitis microscópica (6%)47. Ante una ECNR, primero debe verificarse que la serología y biopsias iniciales sean compatibles con la enfermedad.

En caso de ECNR con adherencia adecuada debe considerarse la repetición de las biopsias de duodeno y la realización de biopsias seriadas de colon para descartar otras enfermedades, como colitis microscópica, que es 50-72 veces más frecuente en celíacos30.

La ECR se define como los signos de malabsorción persistentes o recurrentes asociados a atrofia vellositaria a pesar de una estricta dieta libre de gluten por más de 12 meses, en ausencia de otras enfermedades, incluyendo linfoma27. La ECR afecta cerca de 2% de los pacientes con EC48.

Se han descrito dos tipos de ECR. La ECR tipo I se caracteriza por LIE de inmunofenotipo normal, y la ECR tipo II por LIE anormales con alteraciones de antígenos de superficie y del receptor de célula T. La presentación clínica de la ECR tipo II es más severa, con ulceraciones en yeyuno y asociación con gastritis linfocítica; además, presenta un mayor riesgo de linfoma de intestino delgado y otros órganos (37% vs 14%) y una evidente menor sobrevida (44% vs 93% a 5 años)48.

Si bien no hay estudios comparativos sobre su tratamiento, tradicionalmente se han utilizado esteroides sistémicos y azatioprina, y se ha reportado el uso de budesonida, mesalazina, 6-mercaptopurina, metotrexato, ciclosporina, anticuerpos anti-factor de necrosis tumoral y cladribina27.

Complicaciones neoplásicas

Los pacientes con EC tienen 1,29 veces mayor riesgo de desarrollar neoplasias intestinales y extra-intestinales, especialmente linfoma no Hodgkin (hazard ratio 4.8) y cáncer de intestino delgado (hazard ratio 1.85)49. El linfoma de células T asociado a enteropatía se diagnostica habitualmente en etapa avanzada, al reaparecer síntomas o como consecuencia de una EC refractaria tipo 250 y es la principal causa de muerte de los pacientes con EC6. Se desarrolla generalmente en yeyuno, pero también puede presentarse en íleon o sitios extra-intestinales (hígado, cerebro, tórax y hueso). Es más prevalente en varones sobre los 60 años y su sobrevida es pobre, 15-20% a 2 años. Su sospecha obliga a un estudio exhaustivo que puede incluir tomografía por emisión de positrones, vídeo-cápsula y enteroscopia de doble balón, entre otras10.

También se ha descrito mayor riesgo de adenocarcinoma orofaríngeo, esofágico, pancreático y neoplasias hepatobiliares11, y menor riesgo de cáncer de mama y pulmón49. La asociación con cáncer de colon es controversial51.

En conclusión, podemos suponer que, como se estima en el resto de mundo, en nuestro país los casos conocidos de EC probablemente sólo representan “la punta del iceberg”. Para detectar este importante número de pacientes no diagnosticados es perentorio hacer el esfuerzo de buscar esta patología dirigidamente en aquellos pacientes con síntomas mayores y menores y en aquellos con mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, como familiares de primer grado de pacientes con EC y diabéticos tipo 1. El manejo de la EC parece simple, sin embargo, la realidad ha demostrado que se requiere de un equipo multidisciplinario que incluya un gastroenterólogo pediátrico, adulto y nutricionista, idealmente dedicados al tema, lo que resultará en la mejoría sintomática y la disminución de sus consecuencias nutricionales y complicaciones especialmente neoplásicas. En el futuro es probable que existan alternativas terapéuticas farmacológicas y vacunas que permitan la ingesta de pequeñas cantidades de gluten y que ayuden a controlar la enfermedad, especialmente en los casos refractarios.

 

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Correspondencia a:

Felipe Moscoso J.

Instituto Chileno Japonés, Hospital San Borja Arriarán

Avenida Santa Rosa 1234, Santiago de Chile.

felipe.moscoso.j@gmail.com

 

Recibido el 10 de abril de 2015, aceptado el 28 de septiembre de 2015.

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