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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.144 no.3 Santiago mar. 2016

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872016000300011 

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

MicroRNAs: Marcadores séricos en diabetes mellitus tipo 2 y ejercicio físico

MicroRNAs: circulating biomarkers in type 2 Diabetes Mellitus and physical exercise

 

Nicolás Gómez-Banoy1,a, Ismena Mockus1,b

1 División de Lípidos y Diabetes, Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá DC, Colombia.
a Interno de Medicina.
b MD, Endocrinóloga.

Correspondencia a:


MicroRNAs are small, non-coding molecules with a crucial function in the cell´s biologic regulation. Circulating levels of miRNAs may be useful biomarkers in metabolic diseases such as type 2 Diabetes Mellitus (DM2), which alters the circulating concentrations of several types of miRNA. Specific serum profiles of these molecules have been identified in high-risk patients before the development of DM2 and its chronic complications. Most importantly, these profiles can be modified with physical exercise, which is crucial in the treatment of metabolic diseases. Acute physical activity alone can induce changes in tissue specific miRNAs, and responses are different in aerobic or non-aerobic training. Muscle and cardiovascular miRNAs, which may play an important role in the adap tation to exercise, are predominantly altered. Even further, there is a correlation between serum levels of miRNAs and fitness, suggesting a role for chronic exercise in their regulation. Thus, miRNAs are molecules of growing importance in exercise physiology, and may be involved in the mechanisms behind the beneficial effects of physical activity for patients with metabolic diseases.

Key words: Diabetes Mellitus, Type 2; Exercise; MicroRNAs.


 

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad metabólica de alta prevalencia en el mundo, y sus complicaciones crónicas conllevan una alta morbi-mortalidad en la población. Para el año 2030, se estima que 552 millones de personas tendrán DM2 en el mundo1. En Latinoamérica la prevalencia de la DM2 va en aumento, ligada al incremento de condiciones asociadas como la obesidad y el síndrome metabólico2. La fisiopatología de la DM2 es multifactorial; factores genéticos y factores ambientales como el sedentarismo, la obesidad y la nutrición hipercalórica son determinantes en su desarrollo. Los estados pro-inflamatorios, sistémicos, de bajo grado son característicos de las enfermedades metabólicas, incluyendo la DM23. Se cree que el desbalance entre citoquinas pro y anti-inflamatorias puede ser clave en su patogénesis; por esto, varias de estas moléculas han sido propuestas como marcadores tempranos de la enfermedad y sus complicaciones4. Sin embargo, muchos de los biomarcadores estudiados carecen de suficiente especificidad, por lo cual no se utilizan de manera masiva5.

A pesar de numerosos estudios, todavía no es clara en su totalidad la fisiopatología de la DM2, y no hay tratamiento que la cure. El ejercicio físico se ha destacado como una de las primeras líneas de tratamiento para las enfermedades metabólicas6, y entre los mecanismos para explicar sus beneficios están sus efectos anti-inflamatorios7. No obstante, la conexión desde el punto de vista fisiológico y terapéutico entre ejercicio físico y DM2 aún no es clara, especialmente en pre-diabéticos o individuos con factores de riesgo. Por esto, la búsqueda de biomarcadores séricos de DM2 modificables por el ejercicio físico es importante. El objetivo de esta revisión es tratar el tema de los microRNAs (miRNAs) como potenciales biomarcadores en el desarrollo de la DM2. Además, se quiere dar a conocer el impacto que tiene el ejercicio físico en estas moléculas, tanto en el contexto de esta enfermedad, como en las personas sanas.

MicroRNAs

Los miRNAs son ácidos ribonucleicos (RNA) no codificantes, pequeños, generalmente compuestos por 21 a 25 nucleótidos. Estudios recientes han encontrado que son parte fundamental de la maquinaria reguladora de la célula y juegan un papel crucial en la mayoría de funciones biológicas8-10.

Los miRNAs provienen de secuencias intergénicas del genoma o de intrones en genes codificantes11. Inicialmente por acción de la RNA-polimerasa II se forman transcritos primarios de RNA (pri-miRNAs) que son clivados por la ribonucleasa III (Drosha) para dar lugar a estructuras tipo horquilla de alrededor de 70 nucleótidos, los precursores de miRNA (pre-miRNAs)12. La exportina 5 media el transporte de los pre-miRNAs del núcleo al citoplasma, donde son clivados por la endoribonucleasa (Dicer) para generar dupletas de aproximadamente 22 nucleótidos consistentes en 1 hebra guía y 1 hebra pasajera13. La hebra guía es incorporada al complejo de silenciamiento inducido por RNA (RISC), generando los miRNAs maduros que ejercen sus funciones biológicas, en su mayoría consistentes en inhibición de la traducción de determinados RNA mensajeros (mRNA). La hebra pasajera es degradada en la mayoría de los casos9 (Figura 1).

 

Figura 1. Síntesis de micro-RNA. Los miRNAs provienen de secuencias intergénicas
del genoma o de intrones en genes codificantes11. Los transcritos primarios de RNA
(pri-miRNAs) son clivados por la ribonucleasa III (Drosha) para dar lugar a estructuras
de alrededor de 70 nucleótidos, los precursores de miRNA (pre-miRNAs)12. La exportina
5 media el transporte de los pre-miRNAs del núcleo al citoplasma, donde son clivados
por la endoribonucleasa (Dicer) para generar dupletas de aproximadamente 22 nucleótidos
consistentes en 1 hebra guía y 1 hebra pasajera13. La hebra guía es incorporada al
complejo de silenciamiento inducido por RNA (RISC), generando los miRNAs maduros que
ejercen sus funciones biológicas. La hebra pasajera es degradada en la mayoría de los
casos9. Los miRNAs maduros también se pueden acoplar a lipoproteínas o exoxomas para
su transporte fuera de la célula17,19.

 

El miRNA maduro asociado al RISC se une mediante reconocimiento de secuencias complementarias a nivel de la región 3` no transcrita del mRNA objetivo. Estas secuencias se han denominado “secuencias semillas” y son residuos de 2-8 nucleótidos. El resultado puede ser la degradación del mRNA objetivo o la inhibición de su traducción, dependiendo de la complementariedad de las secuencias14 (Figura 1).

Los miRNA pueden encontrarse en el suero humano y pueden ser biomarcadores debido a su alta homogeneidad y estabilidad15,16. Inicialmente se identificó que los mecanismos de transporte y liberación de estas moléculas se dan mediante la formación y liberación de exoxomas que se producen por una vía dependiente de ceramidas17. Posteriormente se propuso que los miRNAs son transportados en el plasma por proteínas de unión específicas18 o lipoproteínas como la lipoproteína de alta densidad (HDL)19.

MicroRNAs como biomarcadores séricos en DM2

Los miRNAs han sido utilizados como biomarcadores en patologías como el cáncer y enfermedades auto-inmunes20,21. Los primeros trabajos para establecer un patrón de los miRNA circulantes en DM2 fueron efectuados por Zampetaki y cols., quienes identificaron 13 miRNAs candidatos en una población de 822 sujetos; posteriormente los cuantificaron en el suero de pacientes con DM2 (n = 80) y controles sanos (n = 80). Encontraron que 11 miRNAs presentaban cambios significativos en DM2, sin embargo, cinco (miR-15a, miR28-3p, miR-29b, miR-126 y miR-223) presentaban la suficiente validez estadística para ser utilizados como biomarcadores en individuos con DM2 diagnosticada. De manera interesante, estos 5 miRNAs se encontraban desregulados en 19 pacientes que desarrollaron diabetes a lo largo del estudio, y también se postularon como biomarcadores tempranos de DM222. Específicamente, el miR-126 ha sido identificado como regulador de procesos angiogénicos en los vasos sanguíneos periféricos23,24. Zampetaki y cols., midieron esta molécula en toda su población de estudio (n = 822), observando niveles significativamente menores en los diabéticos.

Más adelante, Kong y cols., analizaron 7 miRNAs asociados a DM2 (miR-9, miR-29a, miR-30d, miR-34a, miR-124a, miR-146a y miR-375) en sujetos con DM2 recién diagnosticada (n = 18), pre-diabéticos (n = 19) y normoglucémicos con factores de riesgo para desarrollar DM2 (n = 19). Confirmaron que los 7 miRNA estudiados presentaban niveles circulantes significativamente mayores en los DM2 comparados con los pre-diabéticos y normoglucémicos. Sin embargo, no encontraron diferencia entre pre-diabéticos y normoglucémicos, y concluyeron que las diferencias en el perfil de miRNAs circulantes entre estos dos estados no eran significativas25.

Los miRNAs también han sido cuantificados en pacientes con síndrome metabólico. Karolina y cols., analizaron la concentración sanguínea de 200 miRNAs en una cohorte de pacientes (n = 265) con síndrome metabólico (n = 50), DM2 (n = 50), hipercolesterolemia (n = 89), hipertensión (n = 30), y controles sanos (n = 46). En el grupo de DM2, cinco miRNAs se encontraron aumentados (miR-150, miR-192, miR-27a, miR-320a, y miR-375). De manera interesante, encontraron que en algunos pacientes con síndrome metabólico y una glucemia alterada (sin DM2), los niveles de glucemia basal elevados se correlacionaban positivamente con dos miRNA: miR-27a y miR-320a26. En la misma línea, Pescador y cols., determinaron el perfil de miRNAs circulante en una cohorte de 69 sujetos con DM2 (n = 13), obesos (n = 20), obesos con DM2 (n = 16) y controles sanos (n = 20). Encontraron que la combinación de miR-503 y miR-138 podía ser utilizada para distinguir pacientes con DM2 y obesos, de pacientes con DM2 sin obesidad27. Los hallazgos de los dos estudios anteriores abren la puerta a la utilización de miRNAs como marcadores que permiten distinguir enfermedades fuertemente relacionadas, como son DM2, obesidad y síndrome metabólico. A su vez, Zhang y cols., corroboraron en un estudio de 90 sujetos (30 DM2, 30 pre-diabéticos y 30 controles) que el miR-126 se encontraba significativamente disminuido en los pacientes pre-diabéticos y diabéticos con respecto a los controles. De esta manera el miR-126 es propuesto como factor de riesgo independiente para desarrollar DM2 en individuos susceptibles, y como posible biomarcador temprano de DM228.

Los estudios de miRNAs como marcadores de DM2 se han realizado en otros grupos poblacionales. Recientemente, Wang y cols., compararon las concentraciones de 14 miRNAs en sujetos suecos e iraquís con DM2, pre-diabetes y normoglucémicos. Un total de 152 personas fueron reclutadas, diecinueve de los 84 iraquís y catorce de los 68 suecos estudiados presentaban DM2. De las moléculas estudiadas, sólo los miR-24 y miR-29-b se asociaban a DM2 en el total de la población. De manera interesante, las concentraciones séricas elevadas de miR-144 se asociaban a DM2 únicamente en los pacientes suecos, sugiriendo que su asociación con DM2 es específica de esta etnia29.

Esto, según los autores, abre la puerta a una posible expresión específica de determinados miRNAs en las distintas etnias.

Recientemente, se han publicado 2 estudios que analizaron los cambios de los miRNAs en respuesta al tratamiento de la DM2. En el primero, Liu y cols., evaluaron la concentración sérica del miRNA-126 en pacientes con pre-diabetes (n = 157), DM2 recientemente diagnosticada (n = 160) y sanos (n = 138). Identificaron que el miR-126 se encontraba significativamente disminuido en los pacientes con DM2 y pre-diabetes. Sin embargo, de manera muy interesante, después de realizar intervenciones terapéuticas durante 6 meses (dieta y ejercicio en los pre-diabéticos, terapia insulínica más dieta y ejercicio en los DM2), los niveles de miR-126 aumentaron significativamente en ambos grupos, especialmente en los DM230. El segundo estudio fue realizado por Párrizas y cols., quienes analizaron 176 miRNAs en una población de DM2 (n = 10), pre-diabéticos (n = 19) divididos en aquellos con hiperglucemia en ayunas (IFG) (n = 10) e intolerancia a los carbohidratos (IGT) (n = 9), y sujetos control (n = 17). Como hallazgo innovador, encontraron 3 miRNAs cuyas concentraciones séricas estaban significativamente elevadas exclusivamente en los pre-diabéticos (IFG e IGT); miR-150, miR-192 y miR-193b. Análisis estadísticos posteriores revelaron que los dos últimos presentaban mayor significancia estadística, postulándolos como posibles biomarcadores para distinguir el fenotipo de pre-diabetes. De manera muy interesante, 6 pre-diabéticos y 13 controles participaron en un protocolo de ejercicio supervisado y recomendaciones dietarias por 16 semanas. Al final de la intervención, los sujetos pre-diabéticos presentaban una disminución significativa de sus niveles séricos basales de miR-192 y miR-193b, llegando a ser comparables con los controles31. Ambos estudios, además de proponer un grupo de miRNAs (miRNA-126, miRNA-192, miRNA-193b) que son potenciales marcadores tempranos de DM2, demuestran un posible efecto del ejercicio físico sobre estas moléculas. Como ya se mencionó, el miRNA-126 es un importante regulador a nivel del sistema cardiovascular23,24. Por otro lado, el miRNA-192 es una molécula predominantemente hepática32, y puede indicar disfunción en patologías como la esteatosis hepática33. En cambio, el miRNA-193b es una molécula propia del tejido adiposo, y es importante en su diferenciación34 (Figura 2).

 

Figura 2. Pre-diabetes, micro-RNAs y ejercicio físico. Los sujetos pre-diabéticos sedentarios
presentan niveles elevados de miR-192, asociado a la esteatosis hepática33, y miR-193b
molécula específica de tejido adiposo34. Además presentan disminución de miR-126, molécula
reguladora de procesos angiogénicos23,24. La realización de ejercicio físico de 430 a 6 meses31
puede llevar a cambios en el perfil de estos miRNAs, disminuyendo los niveles de miR-192
y miR-193b, y aumentado los niveles de miR-126. Los cambios en estas moléculas pueden
estar asociadas a los efectos benéficos del ejercicio físico en estos órganos.

 

MicroRNAs circulantes y ejercicio físico

El ejercicio físico es considerado una de las primeras opciones de tratamiento en DM26 por sus propiedades anti-inflamatorias7. Estudios recientes sobre la fisiología de los miRNAs en las enfermedades metabólicas ha abierto la puerta a un posible rol de estas moléculas en el ejercicio físico y sus efectos terapéuticos. Se han determinado concentraciones basales de miRNAs en diferentes poblaciones, así como su respuesta a ejercicio físico aeróbico y anaeróbico.

Mecanismos de liberación de microRNAs circulantes durante ejercicio físico

Uno de los principales dilemas al analizar los trabajos de miRNAs y ejercicio físico es el origen de estas moléculas circulantes. Todavía no es claro si sus cambios con la actividad física se deben a daño celular y liberación de miRNAs intracelulares, o a secreción activa de las mismas por parte de tejidos específicos como respuesta fisiológica al ejercicio.

Inicialmente, Baggish y cols., cuantificaron la respuesta de miRNAs circulantes al ejercicio físico agudo exhaustivo (realizado en bicicleta estática) en un grupo de remeros (n = 10) antes y después de 90 días de entrenamiento. Identificaron miRNAs que aumentaban sus concentraciones circulantes con el ejercicio físico agudo (miR-146 y miR-222), y con la actividad física aguda exclusivamente antes del período de entrenamiento (miR-21 y miR-221). Otros respondían exclusivamente al ejercicio crónico (miR-20a). Debido a esta expresión diferencial de miRNAs entre ejercicio agudo y crónico, los autores concluyen que el mecanismo de liberación de miRNAs séricos debía ser más complejo que la simple liberación por daño celular35.

Los estudios con ejercicio físico anaeróbico sugieren que los miRNAs circulantes son producto de destrucción celular. Ulheman encontró que el ejercicio de resistencia muscular anaeróbico (cargas excéntricas) generaba incremento de miR-133 (específico de músculo esquelético)36. Banzet y cols., también identificaron elevación de miRNAs específicos de músculo esquelético (hsa-miR-1, miR-133a, miR-133b y miR-208b) con ejercicio muscular excéntrico (caminata cuesta abajo), el cual se asocia a daño muscular37. En contraste, Sawada y cols., no reportaron incremento de los mio-miRNAs en respuesta a un ejercicio de resistencia muscular anaeróbico (levantamiento de pesas con piernas)38 (Tabla 1).

Tabla 1. Respuesta de microRNAs a ejercicio físico anaeróbico agudo

 

Por el contrario, investigaciones realizadas con ejercicio físico aeróbico sugieren mecanismos de liberación más complejos. Nielsen y cols., midieron 188 miRNAs en respuesta a ejercicio aeróbico en sujetos daneses sanos. Los resultados sugieren una secreción selectiva de miRNAs al torrente circulatorio, pues se reportaron elevaciones de algunas moléculas específicas de músculo, además de moléculas específicas de hígado39. Baggish reportó hallazgos similares en sujetos entrenados que participaron en una maratón. Encontraron elevaciones de algunos miRNAs específicos de músculo esquelético, miocardio y procesos inflamatorios, sin presentarse cambios en otros miRNAs de los mismos tejidos (Tabla 2)40. Además compararon los miRNAs que sufrían cambios con marcadores convencionales de daño tisular: creatina fosfoquinasa (daño muscular), troponina T (daño miocárdico), pro-péptido natriurético B (estrés tejido miocárdico) y proteína C reactiva (marcador general de inflamación). Encontraron que el comportamiento biológico de los miRNAs era muy distinto al de los marcadores habituales, pues si bien ambos grupos de moléculas incrementaron de manera significativa sus niveles con el ejercicio, los miRNAs aumentaron inmediatamente, y disminuyeron sus valores 24 h posterior al ejercicio, mientras que los marcadores habituales se elevaron más lentamente y permanecieron elevados 24 h después de terminado el ejercicio. Lo anterior fortalece la idea de que los miRNAs son marcadores en tiempo real de ejercicio físico, con potencial rol biológico, más que simples marcadores de daño tisular40.

Tabla 2. Respuesta de miRNAs a ejercicio físico agudo aeróbico

Si bien hay pocos estudios, se puede vislumbrar un patrón de liberación de los miRNAs dependiendo del tipo de ejercicio físico. Los miRNAs específicos de tejidos, especialmente de músculo esquelético, se elevan de manera importante durante la realización de ejercicio físico anaeróbico, el cual se asocia a daño muscular. Posiblemente sea en este tipo de ejercicio físico que la liberación pasiva de miRNAs por muerte celular predomine. Por otro lado, en el ejercicio físico aeróbico se evidencia un reclutamiento de variedad de tejidos y aumento en las concentraciones de varios tipos de miRNAs. Se podría sugerir que estas moléculas son secretadas selectiva y activamente por los tejidos, y podrían jugar un papel fundamental en la regulación fisiológica del ejercicio físico aeróbico.

Fisiología de microRNAs circulantes con el ejercicio físico

En diferentes estudios se han identificado diferentes patrones de miRNAs circulantes dependiendo del tipo de ejercicio físico y del tipo de personas que lo realizan.

El análisis del ejercicio aeróbico y los patrones de miRNAs circulantes ha mostrado resultados interesantes. Baggish reportó elevación de miR-146 y miR-221 en respuesta a ejercicio aeróbico exhaustivo en bicicleta, con incremento progresivo de la intensidad35. En un segundo estudio, se observó incremento del miR-146 en respuesta a una maratón40. Por otro lado, Nielsen y cols., reportaron disminución de los mismos miRNAs posterior a ejercicio en bicicleta estática a 65% del consumo máximo de oxígeno (VO2max) durante 1 h39. El miR-146 es una molécula reguladora del sistema inmune innato, y entre sus proteínas blanco se encuentra al factor 6 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAF6) y las quinasas 1 y 2 asociadas al receptor de interleuquina 1 (IRAK 1 y 2)41, mientras que el miR-221 es importante en la regulación de angiogénesis42. Las diferencias de los resultados entre los estudios mencionados podría ser explicada por la intensidad de ejercicio físico realizado, mucho mayor en los estudios de Baggish. Por otro lado, el miR-126 ha presentado resultados contradictorios. Ulheman y cols., reportaron su elevación36 en ejercicio físico aeróbico a distintas intensidades, mientras que en su segundo estudio Baggish no observó cambios de esta molécula40. Es evidente que el ejercicio físico aeróbico induce cambios en miRNAs de inflamación y angiogénesis, y esto está directamente implicado en la adaptación fisiológica del organismo a la actividad física (Tabla 2).

Como se mencionó antes, llama la atención la elevación de algunos marcadores de músculo esquelético con el ejercicio aeróbico. Nielsen39 reportó elevación importante, aunque no significativa, de mio-miRNAs en los tiempos 0, y tres horas después del ejercicio. Baggish40 y Mooren43 reportaron elevación de miRNAs de músculo esquelético. Es muy interesante observar que en estos 3 estudios, la maratón fue el ejercicio realizado, caracterizado por alta intensidad, duración prolongada, y máxima exigencia cardiovascular y muscular39,40,43. Así, se podría concluir que el ejercicio aeróbico genera cambios en la expresión de miRNAs asociados al músculo, predominantemente cuando la intensidad del mismo es máxima y se produce cierto grado de daño muscular. El papel biológico de miR-1 y miR-133 está probablemente asociado a la remodelación del este tejido44.

En cuanto al ejercicio físico anaeróbico, los estudios muestran los resultados ya expuestos (Tabla 1), con predominio en la elevación de miRNAs específicos de músculo esquelético35,36.

Una de las maneras de cuantificar el estado físico de un sujeto es mediante el VO2max. Son de gran importancia los estudios que asocian este parámetro corporal con los miRNAs. Bye y cols., determinaron que el miR-210 (hipoxia), miR-21 (inflamación), y miR-222 (angiogénesis), se encontraban aumentados en los sujetos con VO2max baja45. De esta manera, estas moléculas fueron postuladas como marcadores tempranos de enfermedad cardiovascular o sedentarismo. Muy recientemente, Wardle y cols., compararon niveles basales de miRNAs en individuos sedentarios, atletas de fondo y atletas de fuerza. Observaron que los atletas de fondo presentaban niveles mayores de miR-222 y miR-221 (angiogénesis) así como miR-21 y miR-146ª (inflamación)46. Los dos estudios demuestran cómo se presentan cambios de moléculas de inflamación y angiogénesis con el ejercicio aeróbico crónico, similar al ejercicio físico agudo.

En conclusión, los cambios en la expresión de un grupo de miRNAs varían según el ejercicio es aeróbico o anaeróbico y se pueden correlacionar con la fisiología del ejercicio. Además, los miRNAs séricos provienen de tejidos específicos, donde ejercen acciones importantes para el funcionamiento de los mismos. Es necesaria la realización de estudios a largo plazo sobre la correlación de estas moléculas circulantes con parámetros de salud cardiovascular y metabólica y así establecer su rol en los efectos benéficos del ejercicio físico. Sería interesante involucrar en este tipo de investigaciones a sujetos no atletas, quienes pertenecen a la población que probablemente se beneficiaría más del ejercicio físico para prevenir patologías cardiovasculares y metabólicas. Los hallazgos sobre el efecto del ejercicio físico en personas con trastornos de los carbohidratos30,31, hacen que los miRNAs sean moléculas de obligatorio estudio en investigaciones sobre ejercicio físico y sus efectos terapéuticos en las enfermedades metabólicas.

Agradecimientos: Los autores expresan su agradecimiento a la diseñadora Ana María Gómez Correal por su colaboración durante la realización de las figuras del presente artículo.

 

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Recibido el 30 de julio de 2015, aceptado el 27 de octubre de 2015.

Correspondencia a: Nicolás Gómez-Banoy
División de Lípidos y Diabetes, Carrera 30 # 26-85, Ciudad Universitaria, Edificio 471, Piso 2, D. Teléfono: (57) 304 546 70 63
ngomezb@unal.edu.co

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