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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.145 no.9 Santiago set. 2017

http://dx.doi.org/10.4067/s0034-98872017000901213 

Casos Clínicos

Rivaroxaban para el tratamiento de la trombocitopenia inducida por heparina. Caso clínico

Treatment of heparin-induced thrombocytopenia with rivaroxaban. Case report

Gustavo Rivera O.1  a

Oscar Corsi S.2  b

Andrés Pavlovic J.3  b

Andrés Aizman S.2 

Pablo Varas A.2  4 

1Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile

2Departamento de Medicina Interna, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile

3Programa de Geriatría, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile

4Servicio de Medicina, Complejo Asistencial Dr. Sótero del Río, Puente Alto, Chile

ABSTRACT

Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is immune-mediated. It occurs more frequently with unfractionated heparin (UFH) than with low molecular weight heparins (LMWH). It is associated with thromboembolic rather than hemorrhagic events, as opposed to thrombocytopenia of other etiologies. The key in therapy is the cessation of heparin and the start of another anticoagulant. We report a 58 years old female with HIT secondary to the use of Enoxaparin who was successfully managed with Rivaroxaban. Our goal is to report a novel therapy and provide the evidence that supports its use.

Key words: Abnormalities; Drug-Induced; Heparin; Rivaroxaban; Thrombocytopenia; Thrombosis

Se presenta el caso de una paciente de sexo femenino de 58 años con antecedentes de artritis reumatoide, hipotiroidismo, hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2 no insulino-requirente y gonoartrosis derecha.

Se hospitaliza de forma electiva para artroplastía total de rodilla derecha, sin incidentes perioperatorios. Recibe profilaxis con enoxaparina 40 mg/día subcutáneo a continuar al alta. Al sexto día postoperatorio presenta aumento de volumen doloroso de la extremidad inferior derecha de instalación brusca, asociado a calor y eritema. Consulta al servicio de urgencia del Hospital Dr. Sótero del Río al 17° día postoperatorio por progresión del cuadro. Ingresa en buenas condiciones generales, afebril, sin compromiso hemodinámico ni ventilatorio. Reingresa con hemoglobina de 11,1 g/dL; leucocitos 13.930/mm3; plaquetas 52.000/mm3, creatinina 1,39 mg/dL; BUN 19 mg/dL, PCR 52 mg/L (VN<5), glucosa 96 mg/dL; INR 1,23, TTPa 31,2 seg. Traumatología descarta artritis séptica y solicita ecografía doppler que confirma trombosis venosa profunda de vena femoral común y poplítea derechas. Se hospitaliza en servicio de traumatología ajustando enoxaparina a dosis terapéutica (1 mg/kg/12h). En controles seriados de hemograma evoluciona con disminución de plaquetas hasta 20.000/mm3 (28° día postoperatorio, 10° día de Enoxaparina en dosis terapéutica). Evaluado por medicina interna, se sospecha HIT con score 4T > 6 puntos. Se traslada a servicio de medicina y se define suspensión inmediata de enoxaparina e inicio de rivaroxaban. Se descartan causas de pseudotrombocitopenia y microangiopatías. Se solicitan anticuerpos anti heparina-PF4 que resultan positivos. Evoluciona favorablemente, con disminución del empastamiento y dolor, sin otros eventos trombóticos. Al 7° día de rivaroxaban presenta recuperación del recuento plaquetario > 150.000/mm3. Se decide alta al 18° día con hemoglobina de 9,7 g/dL, plaquetas 273.000/mm3 y función renal conservada. Se decide completar 3 meses de terapia con rivaroxaban.

Discusión

La trombocitopenia inducida por heparina (Heparin-induced thrombocytopenia:“HIT”) se presenta típicamente con caída del recuento plaquetario > 50% del basal, alcanzando un nadir entre 40.000 y 80.000/mm3.1. El cuadro clásico se desencadena 5 a 10 días posterior al inicio de heparina, pudiendo aparecer antes de los 5 días en casos de exposición reciente a heparínicos2,3.

La fisiopatología de HIT se basa en la activación y agregación plaquetaria mediada por complejos inmunes IgG-PF4/heparinoide. El factor plaquetario 4 (PF4) es una proteína con carga positiva almacenada en los gránulos alfa de las plaquetas que se libera cuando éstas son activadas (cirugías, trauma, sepsis). Normalmente se une a glicosaminoglicanos cargados negativamente en células endoteliales contiguas. Dado la mayor afinidad del PF4 por la heparina, esta desplaza el PF4 liberándolo de la vasculatura y sitios de unión celular a la circulación, permitiendo así la formación de complejos inmunogénicos PF4/heparina. Estos complejos son reconocidos por el sistema inmune (Linfocitos B), generando IgG anti PF4/heparina1,2,4,5. Estos anticuerpos se unen a receptores plaquetarios produciendo agregación y liberación de mediadores procoagulantes (trombina). Así se explica el nexo de ciertas condiciones de riesgo para HIT, la trombocitopenia por consumo y la preponderancia de los eventos trombóticos por sobre eventos hemorrágicos.

Algunos de los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de HIT son el sexo femenino y el uso de HNF (10 veces más riesgo que HBPM)1,2,6. Asimismo, el riesgo de pacientes postoperados de cirugía cardíaca y traumatológica es mayor que en otros pacientes. Se describe una incidencia de 1 a 5% para uso de HNF y 0,1 a 1% para uso de HBPM7,8,9.

Los pacientes con HIT tienen 20 a 40 veces más riesgo de desarrollar trombosis que la población general2,3. Se reportan complicaciones tromboembólicas en 50% de los casos confirmados, siendo más frecuentes la trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar. El desarrollo de trombosis suele aparecer después de la caída del recuento plaquetario, pero puede ocurrir antes1. Se describe que la tasa de trombosis previa al inicio del tratamiento alcanza el 5% por día10.

Otras manifestaciones clínicas son: necrosis cutánea en los sitios de inyección de heparina, reacción anafilactoídea, fiebre, síndrome de distrés respiratorio, entre otras11.

Ante la sospecha de HIT, una de las herramientas más usadas para orientar el estudio es el “4T SCORE” (Thrombocitopenia, Timing, Thrombosis, oTher)2,12. Este divide a los pacientes en 3 categorías de riesgo según variables clínicas, de laboratorio y sospecha de causas alternativas (Tabla 1). Así se define el riesgo en: bajo (score 0-3), moderado (4-5) y alto (6-8)1,12. Una revisión sistemática estimó un VPN de 99,8% para score bajo y VPP de 14% y 64% para scores moderado y alto respectivamente, independiente de la población de pacientes en quienes se aplique13. Así, se propone que sólo pacientes con riesgo moderado o alto y aquellos en quienes no se pueda aplicar el score, continúen estudio de laboratorio1,2. Además, la evaluación clínica con estimación de riesgo será relevante para tomar las decisiones terapéuticas iniciales de forma precoz en la espera de los resultados de laboratorio9.

Tabla 1 4T SCORE para la clasificación de riesgo de HIT 

Criterio Puntaje asignado
0 1 2
Trombocitopenia Caída recuento plaquetas < 30% o nadir < 10.000 cél/mL Caída recuento plaquetas 30-50% o nadir 10.000-19.000 cél/mL Caída recuento plaquetas > 50% o nadir > 20.000 cél/mL
Tiempo entre exposición y trombocitopenia <4 días sin exposición reciente a heparina >10 días o tiempo no confirmado (ej sin recuento diario) 5 a 10 días, o <1 día si exposición reciente a heparina
Trombosis No Trombosis progresiva o recurrente; o sospecha de nueva trombosis Nueva trombosis confirmada; o reacción anafilactoídea post administración de heparina
Otras causas de trombocitopenia Hay otra causa confirmada Hay otra causa posible No hay otra causa

Modificado de Greinacher1. El riesgo de los paciente depende del puntaje obtenido, a saber: Riesgo bajo (0-3 puntos) < 1% de presentar HIT; Riesgo Intermedio (4-5 puntos): 10% riesgo; Riesgo alto (6-8 puntos): 50% riesgo. HIT: trombocitopenia inducida por heparina.

El test diagnóstico inicial corresponde a un inmunoensayo para IgG anti-PF4/heparina. Este cuenta con una excelente sensibilidad, pero dado que no todos los pacientes con seroconversión desarrollarán trombocitopenia, su especificidad es moderada9. Es por esto que algunos grupos recomiendan complementar con un examen funcional como los test de liberación de serotinina o de activación plaquetaria inducida por heparina que confirmen la presencia de anticuerpos que provocan la activación plaquetaria. Por desgracia, estos últimos están disponibles solo en centros especializados9,12. En la Figura 1 proponemos un esquema de estudio.

Figura 1 Algoritmo propuesto de estudio frente a paciente con sospecha de HIT en contexto de disponibilidad limitada de estudio funcional. HIT: Trombocitopenia inducida por heparina. 

En cuanto al manejo, las principales medidas son la suspensión de la heparina y el inicio de otro anticoagulante9,14. La duración de este último dependerá de la presencia de eventos trombóticos, siendo 4 semanas en los casos no complicados y 3 meses si se presenta alguna trombosis14. La guía del American College of Chest Physicians (ACCP) publicada en 2012 recomienda tres fármacos: argatroban, lepirudin y danaparoid9, ninguno disponible en Chile. Otras opciones mencionadas en las guías son la fondaparina y bivalirudina, pero en escenarios limitados. Mientras danaparoid tiene actividad predominante contra factor X activado, inhibiendo la formación de trombina, argatroban y lepirudina son inhibidores directos de la trombina. Solo argatroban está recomendado en pacientes con insuficiencia renal. La evidencia que apoya el uso de estos anticoagulantes es limitada y corresponde a series de caso, estudios de comparación contra cohortes históricas y solo dos pequeños estudios randomizados con deficiencias metodológicas9.

Por otra parte, las guías recomiendan en contra del uso de antagonistas de vitamina K (AVK)9,14. Los AVK se podrían iniciar una vez alcanzado un recuento plaquetario ≥ 150.000/mm3, asociado al uso de otro anticoagulante no heparínico por al menos 5 días para evitar el efecto pro-trombótico inicial derivado de la disminución de los anticoagulantes naturales (proteína C y S) que antecede la caída de los niveles de protrombina9.

En este contexto, el uso de anticoagulantes orales de acción directa levanta interés como alternativa terapéutica15. Estudios in vitro han demostrado que tanto rivaroxaban (inhibidor del factor X activado) como dabigatran (inhibidor directo de trombina) no causan activación ni agregación plaquetaria en presencia de IgG anti-PF4/heparina, sugiriendo ausencia de reacción cruzada16,17. Sin embargo, la guía del ACCP no recomienda su uso por ausencia de evidencia, lo cual ha cambiado en los últimos años9.

Se han publicado series de casos de HIT manejados con rivaroxaban y dabigatran, siendo el primero el que concentra mayor número de casos18. En la revisión de Skelley y cols. se reportan 12 casos de HIT tratados con rivaroxaban, sin nuevos eventos trombóticos ni sangrados18.

Un estudio prospectivo multicéntrico reciente de 22 pacientes con sospecha de HIT (4Ts > 4) utilizó rivaroxaban como tratamiento. Se confirmó el diagnóstico en 12 de ellos con un ensayo funcional, completando tratamiento sólo este grupo. El esquema usado fue rivaroxaban 15 mg 2 veces al día hasta alcanzar recuento plaquetario ≥ 150.000/mm3 y luego 20 mg/día para completar 30 días. Durante el seguimiento, dos pacientes presentaron extensión de la trombosis ya presente al momento de iniciar rivaroxaban (uno de ellos hasta amputación) y un paciente tuvo un sangrado mayor a los 9 días. En cuanto a la trombocitopenia, el tiempo promedio de recuperación fue de 11 días. A pesar de las deficiencias metodológicas, es posible plantear que rivaroxaban podría ser efectivo en el manejo de pacientes con HIT19.

En el caso expuesto, la paciente no presentó nuevos eventos tromboembólicos ni sangrado tras iniciar rivaroxaban 15 mg c/12 h por 21 días y 20 mg/día hasta completar 3 meses, alcanzando la recuperación del recuento plaquetario 7 días tras el inicio de tratamiento.

Dado la ausencia en nuestro país de los fármacos recomendados, la alternativa de rivaroxaban (u otros anticoagulantes directos como apixaban y dabigatran) se presenta como una terapia novedosa probablemente efectiva y segura.

Referencias

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Recibido: 13 de Junio de 2017; Aprobado: 29 de Agosto de 2017

Correspondencia a: Pablo Varas Arancibia, Diagonal Paraguay 362, Oficina 512, Departamento de Medicina Interna. Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago. pnvaras@uc.cl

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