Caso clínico

Hombre de 47 años con antecedente de colitis ulcerosa (CU) extensa diagnosticada en 2014, sin respuesta a mesalazina en dosis de 4,5 g/día, motivo por el cual se agrega azatioprina en dosis de 150 mg/día en noviembre de 2015. Pese a tratamiento inmunosupresor adecuado, el paciente persiste con síntomas digestivos, destacando deposiciones líquidas con sangre y coágulos intermitentes, en una frecuencia de hasta tres episodios diarios (índice de Mayo clínico 5). Se realiza colonoscopía en julio de 2016 que muestra compromiso inflamatorio de recto y sigmoides con un índice de Mayo endoscópico 3 y una enterografía por resonancia de abdomen-pelvis que muestra engrosamiento parietal difuso de aspecto inflamatorio de rectosigmoides (Figura 1 a-b). Por lo referido, se inicia tratamiento con infliximab 5 mg/kg asociado a azatioprina en septiembre de 2016, evolucionando con una remisión clínica tras la primera dosis (índice de Mayo clínico 1). Dos semanas después de la 2ᵃ dosis de infliximab, el paciente refiere dolor en la región rectal asociado a sensación de pujo y deposiciones líquidas con sangre y coágulos, motivo por el cual se realiza una colonoscopía (octubre de 2016) que muestra una gran lesión ulcerada de bordes elevados y áreas con necrosis (Figura 2 a-c). Las biopsias muestran proliferación linfoide atípica con área de necrosis e inmunomarcación CD20(+), CD30(+), BCL2(+) leve focal, Ki67 80%, CD3(-), CD10(-), c-MYC(-) y BCL6(-) (Figura 3). Las células tumorales fueron positivas para el virus de Epstein Barr (VEB) determinado a través de hibridación in situ. En el estudio de médula ósea no se observaron elementos de clonalidad sugerentes de compromiso medular por un síndrome linfoproliferativo. La resonancia nuclear magnética de abdomen-pelvis mostró un engrosamiento parietal masiforme del recto medio compatible con un proceso neoplásico que infiltra la grasa mesorectal (Figura 1 c-d). El estudio por PET/CT demostró engrosamiento hipermetabólico parietal excéntrico de recto medio de aspecto neoplásico (Figura 4 a-c), sin adenopatías ni otros focos hipercaptantes extracolónicos. La serología para VIH, VHB y VHC fue negativa. Con el estudio referido se planteó el diagnóstico de linfoma no-Hodgkin difuso de células grandes B anaplásico etapa I-E con un índice pronóstico internacional revisado (R-IPI) de 0. En este contexto, se suspende azatioprina e infliximab, se indica mesalazina 4,5 g/día e inicia quimioterapia en diciembre de 2016 con R-CHOP [ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona asociado al anticuerpo monoclonal (rituximab)]. Después de 6 ciclos de quimioterapia sin complicaciones, el paciente evoluciona en forma favorable con regresión de sus síntomas generales y digestivos (índice de Mayo clínico 0). Se realiza control con PETCT (junio de 2017) que muestra una respuesta completa, sin masas ni lesiones hipercaptantes en recto (Figura 4 d-f). La colonoscopía realizada en junio de 2017 demostró una regresión completa de la lesión tumoral y un índice de Mayo endoscópico 1 a nivel de recto y sigmoides (Figura 2 d-f). Las biopsias de recto sólo mostraron un compromiso inflamatorio crónico con focos de actividad aguda focal leve, sin evidencias de neoplasia. Se decide mantener tratamiento con mesalazina 4,5 g/día vía oral asociado a supositorio de mesalazina 500 mg noche, manteniéndose en remisión clínica hasta la fecha.

Figura 1 Secuencias T2 de resonancia magnética (a, b) muestran engrosamiento parietal difuso de aspecto inflamatorio del rectosigmoides, sin masas evidentes (cabezas de flechas). Secuencias T1 gadolinio (c) y T2 (d) tomadas siete semanas después, con engrosamiento parietal masiforme del recto (flechas). 

Figura 2 Linfoma no-Hodgkin difuso de células grandes B de recto en paciente con antecedentes de colitis ulcerosa en examen colonoscópico. a-c: lesión previa a quimioterapia y d-f: mucosa rectal post quimioterapia. 

Figura 3 Hallazgos histológicos e inmunomarcación de linfoma no-Hodgkin difuso de células grandes B. A la izquierda, tumor conformado por células linfoides grandes atípicas con núcleos pleomórficos y nucléolo prominente. A la derecha, técnicas de inmunohistoquímica. 

Figura 4 Tomografía computada (a), y PET/CT (b, c) inicial, donde se muestra engrosamiento parietal excéntrico del recto (flechas), ávido de F18-FDG. TC y PET/CT post tratamiento sin lesiones metabólicamente activas en recto (d, e, f). 

Discusión

El linfoma rectal primario es infrecuente, constituyendo solo 0,05% de todas las neoplasias primarias de recto¹⁶. Su frecuencia es menor que el linfoma primario de colon ascendente y ciego, dada la mayor cantidad de tejido linfoide en esa área en comparación al resto del colon y recto⁷. La presentación clínica, imagenológica y endoscópica son inespecíficas, por lo que el diagnóstico es difícil, siendo la mayoría de las veces indistinguibles de otras enfermedades del colon, ya sea neoplásicas o inflamatorias. Cuando el linfoma se encuentra en el recto, las principales manifestaciones son sangrado, dolor rectal, sensación de pujo y cambio en el hábito intestinal (diarrea o constipación)¹⁷. En algunos casos, el diagnóstico es realizado en forma incidental, tal como se presentó en nuestro paciente¹⁸. Aunque la mayoría de los linfomas colorrectal primarios son linfomas no-Hodgkin de células B, estudios realizados en China y Corea han demostrado un mayor porcentaje de linfoma de células T, los cuales tendrían un peor pronóstico^19,20. El PET/CT es la imagen de elección al evaluar la presencia de una masa, área de estenosis y el compromiso ganglionar²¹. La colonoscopía puede mostrar un compromiso variable de la mucosa, ya sea una masa, una ulceración o infiltración¹⁹ y permite obtener biopsias para un diagnóstico patológico.

El riesgo de linfoma se ha convertido en una variable importante a considerar al momento de definir las opciones terapéuticas en pacientes con EII. La inflamación crónica persistente puede jugar un rol en la promoción de células precursoras del linfoma, lo que llevaría a una sobreestimulación y una continua proliferación del sistema inmune²². Sin embargo, a diferencia de lo que sucede con la artritis reumatoidea¹⁴, la incidencia de LGIP en pacientes con EII es relativamente baja, indicando que la EII por sí sola no sería un factor de riesgo importante en el desarrollo del linfoma²³. Otro factor de riesgo de linfoma es la infección por VEB, Dayshard y cols. mostraron que aquellos pacientes con EII tratados con tiopurínicos que posteriormente desarrollaron un linfoma presentaban con mayor frecuencia el VEB en las células tumorales²⁴, lo cual pudimos demostrar en nuestro paciente. Por último, el uso de tiopurínicos y an-ti-TNF también se ha asociado a riesgo de linfoma, aunque la evidencia es escasa. En el caso de los tiopurínicos, estudios han sido contradictorios, probablemente por sesgo en la población estudiada y la duración de la terapia^9,10,25,26. Estudios han sugerido un umbral de 4 años de duración de la terapia con tiopurínicos como un factor de riesgo para desarrollar un linfoma^27,28, situación que no ocurrió en nuestro paciente. El riesgo de linfoma asociado al uso de anti-TNF en pacientes con EII es difícil de cuantificar, ya que la mayoría de los pacientes tiene tratamiento asociado con tiopurínicos o metotrexato²⁹. Nuestro paciente sólo alcanzó a recibir dos dosis de infliximab, lo que hace altamente improbable su asociación con el linfoma rectal. Recientemente, un estudio poblacional mostró que ni el uso de tiopurínicos ni la terapia biológica se asociaron con el riesgo de desarrollar un linfoma³⁰.

En relación al manejo del linfoma colorrectal primario, este requiere de una evaluación multidisciplinaria, donde el pronóstico y sobrevida del paciente está determinado por el estadio del linfoma. En relación a las alternativas de tratamiento, no existe un consenso sobre la mejor estrategia terapéutica, siendo las opciones cirugía, quimioterapia y radioterapia, ya sea como tratamiento único o combinado^13,31–33. En nuestro paciente se eligió quimioterapia con esquema R-CHOP, alcanzando criterios de remisión completa tras 6 ciclos, sin complicaciones. En relación al efecto de la quimioterapia en la evolución de la EII, distintos estudios han demostrado su efecto beneficioso^34,35. La evolución de nuestro paciente ha sido favorable, siendo evaluado tres meses después del término de su quimioterapia, encontrándose actualmente en remisión clínica (índice de Mayo clínico 0) y endoscópica (índice de Mayo endoscópico 1 a nivel de recto y sigmoides. Figura 2 d-f).

En conclusión, aunque el LGIP es infrecuente, este debe ser considerado en pacientes con EII que no presenten una evolución favorable. El rol de la EII y el tratamiento con tiopurínicos y anti-TNF en el desarrollo del linfoma es controversial.