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Revista médica de Chile

Print version ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.145 no.12 Santiago Dec. 2017

http://dx.doi.org/10.4067/s0034-98872017001201579 

Artículo de Revisión

Alteraciones del neurodesarrollo en pacientes con hipotiroidismo congénito: Recomendaciones para el seguimiento

Neurodevelopmental assessment of patients with congenital hypothyroidism

Alicia Núñez1 

Paula Bedregal2 

Carlos Becerra3 

Francisca Grob L.4 

1División de Pediatría, Unidad de Neurología Pediátrica, Pontificia Universidad Católica. Santiago, Chile

2Departamento de Salud Pública, Pontificia Universidad Católica. Santiago, Chile

3Departamento Ciclo Vital. División de Prevención y Control de Enfermedades. Ministerio de Salud. Santiago, Chile

4División de Pediatría, Unidad de Endocrinología Pediátrica, Pontificia Universidad Católica. Santiago, Chile

ABSTRACT

Congenital hypothyroidism (CH) is the most common cause of preventable cognitive disability worldwide. Generally, it is produced by an alteration in the embryogenesis of the thyroid gland or by an alteration in the synthesis of thyroid hormones, which determine that affected patients have low or absent thyroid hormone concentrations. The importance of this fact is that brain development during the first three years of life is highly dependent on thyroid hormones. Prior to the implementation of national neonatal screening programs around the world, 8 to 27% of children with CH had an IQ lower than 70. Nowadays, this percentage is close to 0 in countries that have implemented the program. In Chile, CH neonatal screening program achieved national coverage in 1996. Currently, the incidence of the disease in our country is 1: 3163. The degree of disability produced by CH not only depends on the time of detection of the disease and the prompt start of therapy, but also on an adequate monitoring. Despite screening programs, neurocognitive impairment in schoolchildren and teenagers with CH is still observed, reflected in lower scores in cognitive, language and gross motor assessments, receptive communication, expressive communication, fine motor and gross motor skills compared to healthy children. Also, lesser achievements in learning and language disorders are observed. The objective of this review is to update the information available on neurodevelopment of patients with CH.

Key words Cognitive Dysfunction; Congenital Hypothyroidism; Neurodevelopmental Disorders

El hipotiroidismo congénito (HC) es la principal causa de discapacidad cognitiva prevenible en el mundo. Generalmente, se produce por una alteración en la embriogénesis de la glándula tiroides o por una alteración en la síntesis de las hormonas tiroideas, lo que determina que los pacientes afectados presentan concentraciones bajas o ausentes de hormonas tiroideas. La importancia de este hecho radica en que el desarrollo cerebral durante los primeros 3 años de vida es altamente dependiente de hormonas tiroideas.

La pesquisa neonatal de HC es en la actualidad uno de los programas de salud pública más difundidos en el mundo. Las consecuencias devastadoras potenciales e irreversibles del HC para el desarrollo intelectual han sido reconocidas por décadas y ocurre en forma muy precoz luego del nacimiento, antes que los síntomas y signos clásicos del HC puedan ser reconocidos. Por esta razón, programas de tamizaje neonatal fueron creados en el mundo en la década de los 70, y al día de hoy son considerados como un estándar de salud en todos los países desarrollados. El objetivo de estos programas es el diagnóstico precoz de esta patología, que permita el inicio de tratamiento temprano con hormonas tiroideas sintéticas, o levotiroxina, para así evitar el compromiso neurológico. En 2010, la Asamblea Mundial de Salud reportó y adoptó una resolución que describe y promueve los componentes básicos para crear un programa nacional de vigilancia, prevención y cuidado de anomalías congénitas (que incluye aquellas metabólicas e HC)5. La evaluación del resultado de estos programas a largo plazo ha demostrado que el desarrollo intelectual de los niños identificados durante el período de recién nacido es sustancialmente mejor que el de aquellos identificados en la época previa a los programas de tamizaje6. A pesar de esto, existe 10% de los niños diagnosticados por los programas que aun así requerirá educación especial7. Este hecho probablemente refleja la heterogeneidad de los pacientes al momento del diagnóstico y factores relacionados al inicio del tratamiento y al seguimiento de la patología. En Chile, el programa de tamizaje neonatal de HC otorga cobertura a 100% de los nacidos vivos en todo el territorio nacional y tiene como objetivo prevenir la discapacidad cognitiva que produce esta enfermedad si no es detectada y tratada desde el período neonatal. Después de 20 años de implementación, este programa se considera totalmente consolidado en todo el país en términos de organización, cobertura y control de calidad de los laboratorios8. En el período 1992-2012 se han realizado más de dos y medio millones de determinaciones y se ha confirmado el diagnóstico de más de 1.300 niños portadores de esta patología2.

El objetivo de este artículo es analizar la evidencia disponible en la literatura acerca del desarrollo neurológico y cognitivo en pacientes afectados por hipotiroidismo congénito y sobre la base de este análisis proponer recomendaciones de su evaluación y seguimiento.

Rol de las hormonas tiroideas en el desarrollo del sistema nervioso central

Las hormonas tiroideas influyen de manera crucial en el desarrollo del sistema nervioso desde los últimos meses de vida fetal y durante los dos primeros años de vida, participando en los procesos de mielinización, arborización dendrítica, desarrollo de sinapsis y migración neuronal9 (Figura 1). La síntesis de las hormonas tiroideas-tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) –que resulta de la deyodinación de la T4– requiere de varios pasos, desde el transporte activo del yodo hacia el interior del tirocito, hasta su secreción fuera de éste. La T3 producida actúa en los diferentes tejidos objetivos a través del receptor nuclear de hormonas tiroideas, el que se encuentra unido a secuencias especiales de nucleótidos en las regiones promotoras de genes que son regulados de manera positiva o negativa por las hormonas tiroideas.

Figura 1 Desarrollo neurológico dependiente de hormonas tiroideas. 

Figura 2 Hormonas tiroideas en el desarrollo neurológico del feto y recién nacido. La T4 es transportada al cerebro y atraviesa la BHE, siendo internalizada rápidamente a través del transportador Oatp1c1 al astrocito. En ese momento, la T4 es metabolizada intracelularmente por la Deyodinasa tipo 2 (D2) a T3, desde donde puede ser transportada fuera del astrocito por un transportador de membrana aun no identificado. Una vez en el intersticio del parénquima cerebral, la T3 es internalizada por las neuronas y oligodendrocitos a través del transportador MCT8. Una vez en la célula, la T3 puede unirse directamente al receptor de hormonas tiroideas, o ser metabolizada por la D2 a T2 biológicamente inactiva. La unión de la T3 a su receptor lleva a un aumento o disminución en la transcripción de genes. 

Para comprender por qué es importante mantener una adecuada concentración de hormonas tiroideas, debemos conocer su acción en el desarrollo cerebral. El tiroides fetal es capaz de secretar hormonas tiroideas alrededor de la semana 16, por lo que durante el primer trimestre, la concentración de hormonas tiroideas fetales depende de la concentración de hormonas tiroideas maternas. La T4 fetal es transportada al cerebro, atraviesa la barrera hematoencefálica e ingresa a los astrocitos a través del transportador Oatp1c1 (T4-selective organic anion transporting polypeptide) localizado en su superficie. Aquí, la T4 es metabolizada intracelularmente por la deyodinasa tipo 2 a T3, y así es transportada fuera del astrocito a través de otro transportador de membrana aún no identificado. Una vez en el intersticio del parénquima cerebral, la T3 es rápidamente internalizada por las neuronas y oligodendrocitos a través del transportador MCT8. Una vez dentro de estas células, la T3 puede unirse directamente al receptor de hormonas tiroideas, o ser metabolizada por la deyodinasa tipo 2 a T2 biológicamente inactiva. La unión de la T3 a su receptor lleva a un aumento o disminución en la transcripción de genes. La T4 también ejerce acciones no genómicas, relacionadas especialmente con la polimerización de neuronas, importante para su migración y formación de proyecciones10. En la corteza cerebral, las hormonas tiroideas regulan la expresión de la proteína Reelina, producida por las células de Cajal-Retzius de la capa 1. Esta proteína es esencial para la distribución de las neuronas corticales en capas. En el cerebelo, la migración de las células granulares de la capa germinal externa a la capa granular interna también necesita de las hormonas tiroideas en las últimas etapas. Las hormonas tiroideas participan además en el desarrollo de la sinaptogénesis, en parte mediante la formación de arborizaciones dendríticas, por ejemplo, de las células de Purkinje del cerebelo, y de las células piramidales de la corteza, y también mediante el control de la expresión de proteínas de sinapsis, como la sinaptofisina. La mielinización es uno de los procesos clásicos regulados por las hormonas tiroideas, mediante acciones directas sobre la diferenciación de los oligodendrocitos y como consecuencia, la expresión de los genes de mielina11.

Alteraciones del desarrollo neurológico y cognitivo en pacientes con HC

Aunque la mayoría de los programa en países desarrollados logra los objetivos de iniciar el tratamiento a una edad y en una dosis adecuada, aún existen déficits neurológicos sutiles en pacientes evaluados durante el seguimiento, ya sea en la etapa preescolar o escolar los que presentan un menor coeficiente intelectual al compararlos con sus hermanos12. En estudios de seguimiento se ha visto que niños con HC severo tienen alteraciones intelectuales significativas al compararlas con la población normal, encontrándose puntajes cognitivos más bajos, mayor inatención y menor desempeño verbal al compararlos con población normal y con hipotiroidismo moderado13. Otros estudios descriptivos han observado menores puntuaciones en evaluaciones cognitivas, de lenguaje tanto receptivo como expresivo al comparar con población sana, además de puntajes más bajos en motricidad fina y motricidad gruesa3. También se han observado peores logros en aprendizaje y otras alteraciones del lenguaje4. Además, se ha sugerido que estos pacientes presentan compromiso de la memoria autobiográfica14 que estaría relacionado con la presencia de volúmenes hipocampales más pequeños15.

En el seguimiento hasta etapa adulta se ha visto que los mejores resultados en neurodesarrollo ocurre cuando el tratamiento con hormona tiroidea comienza antes de las 2 semanas de vida. Se han observado diferencias mínimas en coeficiente intelectual, desempeño escolar y test neuropsicológicos al compararlos con población sin HC. Las alteraciones más frecuentes incluyen alteración del procesamiento visoespacial, en la memoria selectiva y alteraciones sensoriomotrices. Al contrario, en pacientes que son tratados más tardíamente hay mayor riesgo de tener CI normal-lento, o algunos signos de alteración en pruebas neuropsicológicas las que incluyen alteración en habilidades aritméticas, lenguaje y coordinación motora16. Independiente de los factores de la enfermedad, coeficiente intelectual y habilidades motoras, son frecuentes las consecuencias negativas en términos de calidad de vida y autoestima en los niños y adultos con HC17. En esta etapa, se observa significativamente una mayor frecuencia de comorbilidades en el ámbito neuropsiquiátrico como compromiso de funciones cerebrales superiores, epilepsia o trastornos psiquiátricos, asociados a un moderado a severo retraso del desarrollo psicomotor18 así como a menores tasas de fecundidad en mujeres19.

Las alteraciones neurocognitivas observadas en los niños con HC identificados por el tamizaje neonatal dependen de factores modificables y no modificables, como factores relacionados con la severidad de la enfermedad y con el inicio de la terapia, otras variables tales como las influencias sociales, genéticas, ambientales y la calidad del manejo posterior. El nivel de educación parental, especialmente materno20, el nivel socioeconómico21 y el número de controles médicos durante el primer año de vida20, se han asociado de manera proporcional al resultado cognitivo de los pacientes afectados.

Dentro de los factores no modificables encontramos variables relacionadas con la gravedad del HC al momento del diagnóstico, definida como el grado de retraso de la edad ósea, los niveles de T4 o T4 libre y la etiología del HC. También factores socioculturales22, como la escolaridad de los padres23 y la ruralidad de las familias20 determinan la presencia de alteraciones neurocognitivas en el seguimiento. Se ha demostrado que los niños afectados con las formas más severas de la enfermedad, presentan una peor evolución neurológica24,25, a pesar de haber iniciado el tratamiento en tiempos correctos y con dosis adecuadas26, lo que probablemente refleje el grado de hipotiroidismo intrauterino.

Dentro de los factores modificables que influencian el desarrollo cognitivo, se ha observado que la pesquisa y el inicio precoz del tratamiento, como la edad y dosis en que se inicia la terapia modifican el neurodesarrollo6,27,28. Se ha demostrado que se pueden lograr mejores resultados con el tratamiento inicial con una dosis alta de levotiroxina (10 a 15 ug/kg/día) para normalizar más rápidamente la función tiroidea2931, dosis actual-mente recomendada por el programa nacional de tamizaje de HC8. Sin embargo, el tratamiento con dosis altas de levotiroxina se asocia con episodios en que los niveles de T4 pueden aumentar en forma suprafisiológica, lo que puede provocar déficit en el estado de alerta y en el control inhibitorio32, alteraciones del temperamento33 y problemas de atención, comportamiento y psiquiátricos durante la infancia34. Es por esta razón que un seguimiento exhaustivo y frecuente se hace imperativo, y ya ha sido demostrado que un mayor número de evaluaciones durante los primeros años de vida se correlaciona con mejores resultados de neurodesarrollo20,31.

La evidencia demuestra que todos los pacientes diagnosticados por el programa con HC deben tener asegurado no solo el inicio de la terapia, sino que también una monitorización adecuada y permanente, especialmente durante los prime-ros 3 años de vida, para evitar períodos de sub o sobre-tratamiento. De esta manera, se evitaría el riesgo de presentar algunas de las alteraciones previamente mencionadas en su etapa escolar o adulta. Por lo anterior la evaluación del desarrollo psicomotor en forma sistemática en pacientes con HC es mandatoria para determinar en forma precoz alteraciones sutiles. Para esto, existe una gran diversidad de test neuropsicológicos que permiten evaluar el neurodesarrollo de estos pacientes.

Los instrumentos de valoración del desarrollo e hipotiroidismo congénito

La valoración del desarrollo en los servicios clínicos del sector público de salud de Chile, obedecen a las normas desarrolladas por el Ministerio de Salud. En 1979, la evaluación fue incorporada al Programa de Salud del Niño, y exclusivamente en aquellos menores de 2 años. El método de pesquisa utilizado fue el instrumento Escala de Evaluación del Desarrollo Psicomotor de 0-24 meses (EEDP), elaborado en Chile, y con normas nacionales35.

A partir de 1993, el enfoque estuvo centrado en la pesquisa temprana de trastornos severos. En 2004, se publicaron las Normas Técnicas de Estimulación y Evaluación del Desarrollo Psicomotor del niño y la niña menor de 6 años (2004), que recomienda: 1) Educación y capacitación a las familias y la comunidad en temas relacionados con desarrollo; 2) Aplicación de escalas de evaluación a los 2, 8, 18, 36 meses y a los 4 años; 3) Aplicación de una pauta breve que estandariza la observación del desarrollo del niño en la consulta, cuya construcción se basó en ítems de las pruebas estandarizadas en uso. En dichas normas la aplicación de EEDP se mantiene y se adiciona el Test de Desarrollo Psicomotor 2-5 años (TEPSI)36. Actualmente, la Norma Técnica para la supervisión de niños y niñas de 0 a 9 años en atención primaria y el Manual para el apoyo y seguimiento del desarrollo psicosocial de los niños y niñas de 0 a 6 años, continua promoviendo las mismas pruebas. La norma chilena del programa de HC8 recomienda realizar evaluación neurológica a los 3, 12, 18 meses de vida y luego en forma anual; y realizar evaluación psicológica con test de Bayley a los 4, 12, 18 meses de edad, luego una vez al año hasta los 42 meses de edad. En niños mayores de 42 meses, se recomienda utilizar la prueba de inteligencia Stanford-Binet en forma anual o cada 2 años hasta la adolescencia. La prueba de Stanford-Binet se creó con el objetivo de generar un instrumento para evaluar futuro desempeño en el proceso de escolarización de niños y niñas. La actual quinta versión arroja un CI. Esta prueba se utilizó en Chile (en su tercera versión) en el seguimiento de algunos pacientes con hipotiroidismo o fenilcetonuria, sin embargo se descontinuó su uso debido a la falta de estandarización para Chile de las nuevas versiones. Actualmente se recomienda usar Stanford-Binet o WPPSSI/WISC37.

En el mundo, existen múltiples escalas en uso. En Latinoamérica, al igual que en Chile, se está revisando cuál es el instrumento más pertinente de utilizar en los servicios de salud y educación inicial. Dentro de las escalas en evaluación de uso se encuentra PRUNAPE38, Inventario de Desarrollo Battelle, Escala abreviada del desarrollo de Nelson Ortíz39, Test de aprendizaje y desarrollo infantil TADI40, entre otras.

La situación en investigación muestra que los instrumentos más usados para valorar el desarrollo en niños y niñas se presentan en la Tabla 1. Adicionalmente se ha utilizado el desempeño escolar en matemáticas y lenguaje como una aproximación a las habilidades cognitivas. En Chile, adicionalmente se ha utilizado el inventario de desarrollo Battelle (en su versión española, adaptada en lenguaje a Chile). De las pruebas de la tabla, DENVER-II ha sido discontinuada su uso en Estados Unidos, pues no cumpliría con los criterios que actualmente se solicitan a las pruebas de desarrollo. Si bien se encuentra disponible a petición directa con los autores, no se recomienda su uso41. En el área de lenguaje se han utilizado las subescalas disponibles en aquellas pruebas de desarrollo global.

Tabla 1 Pruebas que han sido utilizadas para evaluar desarrollo en ninos con hipotiroidismo congénito 

Área desarrollo Nombre prueba Autores Ultima versión Edades de uso Subdominios
Global Bayley Scale of Infant Development (III) (2006) Bayley N 2006 1 a 42 meses Conducta adaptativa; cognición; lenguaje; motor; socioemocional
Denver Development Screening Test-ll (1992) Frankenburg W 1992 0 a 6 años Personal-social; motor fino adaptativo; motor grueso; lenguaje
Brunet-LezineScalerevised (1997) Jossee D 1997 2 a 30 meses Postura; coordinación; lenguaje; sociabilidad
Inventario Portage Operacionalizado Williams, L.C.A.;Aiello A.L.R (adaptación brasileña) Original 1976, adaptación brasileña 2009 0-6 años Socialización, cognición, lenguaje, autocuidado, desempeño motriz
Inventario de Desarrollo Battelle (versión II en inglés) Newborg J, Stock JR, Wnek L 1998 (actualización 2002) 0-95 meses Personal-social; adaptativa; motriz; comunicación; cognición
Cognición Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence (III) Weschler D. 2002 30 a 91 meses Provee Coeficiente Intelectual Global, CI verbal, CI desempeño, Coeficiente velocidad procesamiento, lenguaje
Funciones ejecutivas Behavior Rating Inventory of Executive Function, preschool version (Brief-P) Gioia, GA; Espy. KA; &lsquith. PK 2003 (adaptación española de 2016 2 a 5 años Inhibición, flexibilidad, control emocional, memoria de trabajo, planificación y organización
Prueba del golpeteo (FingerTapping test) Reitan (1969) y Tupper (1983) 1969(1983) 3 años y mas No tiene evalúa función ejecutiva, de base motriz
Pruebas neuropsicológicas con interfase computada (control inhibitorio, atención sostenida) Varios autores Varios años 3 años y más Pruebas diversas según la edad
Motricidad Beery Development Test of Visual-motor integrative (6 th edition) Beery, K.E, Buktenica, N.A & Beery N.A 2010 2 años y más Integración viso-motriz; percepción visual; coordinación motriz
Movement Assessment Battery for Children (MABC-2) Henderson, SE, Sugden DA &Barnett A 2007 3 a 16 años Destreza manual; habilidades con pelota; equilibrio estático y dinámico
Conducta ChildBehaviourChecklist (CBCL) Achenbach, T.M., & Rescorla, L.A 2000 18 meses a 5 años y 6 a 18 años Problemas internalizantes y externalizantes. Escala sindromática, de potenciales trastornos de conducta

Recomendaciones

Dado que los pacientes con HC pueden presentar alteraciones neurocognitivas principalmente en las áreas motora, de inteligencia, memoria y de lenguaje, se sugiere evaluar el neurodesarrollo en forma periódica con distintos instrumentos que abarquen esas áreas (Tabla 2).

Tabla 2 Secuencia sugerida de evaluación de desarrollo en niños con HC 

Recién nacido a 3 meses 2 meses 6 meses 9 meses 12 meses 18 meses 24 meses 36 meses 4 y 5 años 6 a 10 años
Evaluación neurológica X X X X X X X X X
Test de Bayley o Battelle X X X X X X
WPPSI - Wechsler Preschool and Primary scale of intelligence X
Wisc X

La primera evaluación por neurólogo debe realizarse al momento del diagnóstico, luego con frecuencia trimestral durante el primer año, cada 6 meses durante el segundo y tercer año y anual hasta los 6 años de tal forma de detectar alteraciones del neurodesarrollo en las distintas áreas. Además debe complementarse la evaluación neurológica con la medición de desarrollo psicomotor a través de test de Bayley a partir de los 2 meses de vida luego a los 6 meses y posteriormente semestral para detectar tempranamente alteraciones sutiles en las distintas áreas. El objetivo de la evaluación precoz y periódica con test de Bayley durante los primeros 2 años de vida es detectar anomalías en las distintas áreas del desarrollo psicomotor que pueden no ser evidenciadas al examen clínico neurológico3. Después de los 36 meses se sugiere evaluar con WPSSI y sobre los 6 años con WISC en forma anual.

Si en cualquiera de las evaluaciones antes de los 36 meses se observa algún grado de compromiso, la sugerencia es derivar a evaluación inmediata por neurólogo, además de la derivación oportuna a programa de atención temprana el que debería contar con fonoaudiólogo, terapeuta ocupacional y/o kinesiólogo dependiendo del área alterada. En estos casos, la frecuencia del seguimiento neurológico debe aumentar dependiendo de los hallazgos, además de complementar el estudio con neuroimágenes, evaluación neuropsicológica y otros estudios (sensoriales: visión, audición) como es pertinente en todo niño que presenta riesgo de retraso en neurodesarrollo. El objetivo de realizar derivación a atención temprana en niños con HC en los que se detecte alguna alteración es fundamentalmente optimizar los procesos de desarrollo cerebral en el período de mayor neuroplasticidad ya que esto influiría en los resultados en el neurodesarrollo a largo plazo42.

Financiamiento: Este trabajo fue apoyado por FONIS (Fondo Nacional de Investigación y Desarrollo en Salud) (SA14ID0038), una beca de investigación de la Comisión Nacional de Investigación Científica y Tecnológica del Ministerio de Educación del Gobierno de Chile (a F.G).

Agradecimientos

Agradecemos a todos los médicos que han contribuido al diagnostico y seguimiento de pacientes con hipotiroidismo congénito en Chile.

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Recibido: 03 de Junio de 2016; Aprobado: 02 de Marzo de 2017

Correspondencia a: Francisca Grob Lunecke Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Medicina, División de Pediatría. Lira 85, 5° piso, Santiago. Código Postal: 8330074. fgrob@med.puc.cl

Declaración de conflicto de interés: Los autores declaran no tener conflicto de intereses

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