Rol de las hormonas tiroideas en el desarrollo del sistema nervioso central

Las hormonas tiroideas influyen de manera crucial en el desarrollo del sistema nervioso desde los últimos meses de vida fetal y durante los dos primeros años de vida, participando en los procesos de mielinización, arborización dendrítica, desarrollo de sinapsis y migración neuronal⁹ (Figura 1). La síntesis de las hormonas tiroideas-tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) –que resulta de la deyodinación de la T4– requiere de varios pasos, desde el transporte activo del yodo hacia el interior del tirocito, hasta su secreción fuera de éste. La T3 producida actúa en los diferentes tejidos objetivos a través del receptor nuclear de hormonas tiroideas, el que se encuentra unido a secuencias especiales de nucleótidos en las regiones promotoras de genes que son regulados de manera positiva o negativa por las hormonas tiroideas.

Figura 1 Desarrollo neurológico dependiente de hormonas tiroideas. 

Figura 2 Hormonas tiroideas en el desarrollo neurológico del feto y recién nacido. La T4 es transportada al cerebro y atraviesa la BHE, siendo internalizada rápidamente a través del transportador Oatp1c1 al astrocito. En ese momento, la T4 es metabolizada intracelularmente por la Deyodinasa tipo 2 (D2) a T3, desde donde puede ser transportada fuera del astrocito por un transportador de membrana aun no identificado. Una vez en el intersticio del parénquima cerebral, la T3 es internalizada por las neuronas y oligodendrocitos a través del transportador MCT8. Una vez en la célula, la T3 puede unirse directamente al receptor de hormonas tiroideas, o ser metabolizada por la D2 a T2 biológicamente inactiva. La unión de la T3 a su receptor lleva a un aumento o disminución en la transcripción de genes. 

Para comprender por qué es importante mantener una adecuada concentración de hormonas tiroideas, debemos conocer su acción en el desarrollo cerebral. El tiroides fetal es capaz de secretar hormonas tiroideas alrededor de la semana 16, por lo que durante el primer trimestre, la concentración de hormonas tiroideas fetales depende de la concentración de hormonas tiroideas maternas. La T4 fetal es transportada al cerebro, atraviesa la barrera hematoencefálica e ingresa a los astrocitos a través del transportador Oatp1c1 (T4-selective organic anion transporting polypeptide) localizado en su superficie. Aquí, la T4 es metabolizada intracelularmente por la deyodinasa tipo 2 a T3, y así es transportada fuera del astrocito a través de otro transportador de membrana aún no identificado. Una vez en el intersticio del parénquima cerebral, la T3 es rápidamente internalizada por las neuronas y oligodendrocitos a través del transportador MCT8. Una vez dentro de estas células, la T3 puede unirse directamente al receptor de hormonas tiroideas, o ser metabolizada por la deyodinasa tipo 2 a T2 biológicamente inactiva. La unión de la T3 a su receptor lleva a un aumento o disminución en la transcripción de genes. La T4 también ejerce acciones no genómicas, relacionadas especialmente con la polimerización de neuronas, importante para su migración y formación de proyecciones¹⁰. En la corteza cerebral, las hormonas tiroideas regulan la expresión de la proteína Reelina, producida por las células de Cajal-Retzius de la capa 1. Esta proteína es esencial para la distribución de las neuronas corticales en capas. En el cerebelo, la migración de las células granulares de la capa germinal externa a la capa granular interna también necesita de las hormonas tiroideas en las últimas etapas. Las hormonas tiroideas participan además en el desarrollo de la sinaptogénesis, en parte mediante la formación de arborizaciones dendríticas, por ejemplo, de las células de Purkinje del cerebelo, y de las células piramidales de la corteza, y también mediante el control de la expresión de proteínas de sinapsis, como la sinaptofisina. La mielinización es uno de los procesos clásicos regulados por las hormonas tiroideas, mediante acciones directas sobre la diferenciación de los oligodendrocitos y como consecuencia, la expresión de los genes de mielina¹¹.

Alteraciones del desarrollo neurológico y cognitivo en pacientes con HC

Aunque la mayoría de los programa en países desarrollados logra los objetivos de iniciar el tratamiento a una edad y en una dosis adecuada, aún existen déficits neurológicos sutiles en pacientes evaluados durante el seguimiento, ya sea en la etapa preescolar o escolar los que presentan un menor coeficiente intelectual al compararlos con sus hermanos¹². En estudios de seguimiento se ha visto que niños con HC severo tienen alteraciones intelectuales significativas al compararlas con la población normal, encontrándose puntajes cognitivos más bajos, mayor inatención y menor desempeño verbal al compararlos con población normal y con hipotiroidismo moderado¹³. Otros estudios descriptivos han observado menores puntuaciones en evaluaciones cognitivas, de lenguaje tanto receptivo como expresivo al comparar con población sana, además de puntajes más bajos en motricidad fina y motricidad gruesa³. También se han observado peores logros en aprendizaje y otras alteraciones del lenguaje⁴. Además, se ha sugerido que estos pacientes presentan compromiso de la memoria autobiográfica¹⁴ que estaría relacionado con la presencia de volúmenes hipocampales más pequeños¹⁵.

En el seguimiento hasta etapa adulta se ha visto que los mejores resultados en neurodesarrollo ocurre cuando el tratamiento con hormona tiroidea comienza antes de las 2 semanas de vida. Se han observado diferencias mínimas en coeficiente intelectual, desempeño escolar y test neuropsicológicos al compararlos con población sin HC. Las alteraciones más frecuentes incluyen alteración del procesamiento visoespacial, en la memoria selectiva y alteraciones sensoriomotrices. Al contrario, en pacientes que son tratados más tardíamente hay mayor riesgo de tener CI normal-lento, o algunos signos de alteración en pruebas neuropsicológicas las que incluyen alteración en habilidades aritméticas, lenguaje y coordinación motora¹⁶. Independiente de los factores de la enfermedad, coeficiente intelectual y habilidades motoras, son frecuentes las consecuencias negativas en términos de calidad de vida y autoestima en los niños y adultos con HC¹⁷. En esta etapa, se observa significativamente una mayor frecuencia de comorbilidades en el ámbito neuropsiquiátrico como compromiso de funciones cerebrales superiores, epilepsia o trastornos psiquiátricos, asociados a un moderado a severo retraso del desarrollo psicomotor¹⁸ así como a menores tasas de fecundidad en mujeres¹⁹.

Las alteraciones neurocognitivas observadas en los niños con HC identificados por el tamizaje neonatal dependen de factores modificables y no modificables, como factores relacionados con la severidad de la enfermedad y con el inicio de la terapia, otras variables tales como las influencias sociales, genéticas, ambientales y la calidad del manejo posterior. El nivel de educación parental, especialmente materno²⁰, el nivel socioeconómico²¹ y el número de controles médicos durante el primer año de vida²⁰, se han asociado de manera proporcional al resultado cognitivo de los pacientes afectados.

Dentro de los factores no modificables encontramos variables relacionadas con la gravedad del HC al momento del diagnóstico, definida como el grado de retraso de la edad ósea, los niveles de T4 o T4 libre y la etiología del HC. También factores socioculturales²², como la escolaridad de los padres²³ y la ruralidad de las familias²⁰ determinan la presencia de alteraciones neurocognitivas en el seguimiento. Se ha demostrado que los niños afectados con las formas más severas de la enfermedad, presentan una peor evolución neurológica^24,25, a pesar de haber iniciado el tratamiento en tiempos correctos y con dosis adecuadas²⁶, lo que probablemente refleje el grado de hipotiroidismo intrauterino.

Dentro de los factores modificables que influencian el desarrollo cognitivo, se ha observado que la pesquisa y el inicio precoz del tratamiento, como la edad y dosis en que se inicia la terapia modifican el neurodesarrollo^6,27,28. Se ha demostrado que se pueden lograr mejores resultados con el tratamiento inicial con una dosis alta de levotiroxina (10 a 15 ug/kg/día) para normalizar más rápidamente la función tiroidea^29–31, dosis actual-mente recomendada por el programa nacional de tamizaje de HC⁸. Sin embargo, el tratamiento con dosis altas de levotiroxina se asocia con episodios en que los niveles de T4 pueden aumentar en forma suprafisiológica, lo que puede provocar déficit en el estado de alerta y en el control inhibitorio³², alteraciones del temperamento³³ y problemas de atención, comportamiento y psiquiátricos durante la infancia³⁴. Es por esta razón que un seguimiento exhaustivo y frecuente se hace imperativo, y ya ha sido demostrado que un mayor número de evaluaciones durante los primeros años de vida se correlaciona con mejores resultados de neurodesarrollo^20,31.

La evidencia demuestra que todos los pacientes diagnosticados por el programa con HC deben tener asegurado no solo el inicio de la terapia, sino que también una monitorización adecuada y permanente, especialmente durante los prime-ros 3 años de vida, para evitar períodos de sub o sobre-tratamiento. De esta manera, se evitaría el riesgo de presentar algunas de las alteraciones previamente mencionadas en su etapa escolar o adulta. Por lo anterior la evaluación del desarrollo psicomotor en forma sistemática en pacientes con HC es mandatoria para determinar en forma precoz alteraciones sutiles. Para esto, existe una gran diversidad de test neuropsicológicos que permiten evaluar el neurodesarrollo de estos pacientes.

Los instrumentos de valoración del desarrollo e hipotiroidismo congénito

La valoración del desarrollo en los servicios clínicos del sector público de salud de Chile, obedecen a las normas desarrolladas por el Ministerio de Salud. En 1979, la evaluación fue incorporada al Programa de Salud del Niño, y exclusivamente en aquellos menores de 2 años. El método de pesquisa utilizado fue el instrumento Escala de Evaluación del Desarrollo Psicomotor de 0-24 meses (EEDP), elaborado en Chile, y con normas nacionales³⁵.

A partir de 1993, el enfoque estuvo centrado en la pesquisa temprana de trastornos severos. En 2004, se publicaron las Normas Técnicas de Estimulación y Evaluación del Desarrollo Psicomotor del niño y la niña menor de 6 años (2004), que recomienda: 1) Educación y capacitación a las familias y la comunidad en temas relacionados con desarrollo; 2) Aplicación de escalas de evaluación a los 2, 8, 18, 36 meses y a los 4 años; 3) Aplicación de una pauta breve que estandariza la observación del desarrollo del niño en la consulta, cuya construcción se basó en ítems de las pruebas estandarizadas en uso. En dichas normas la aplicación de EEDP se mantiene y se adiciona el Test de Desarrollo Psicomotor 2-5 años (TEPSI)³⁶. Actualmente, la Norma Técnica para la supervisión de niños y niñas de 0 a 9 años en atención primaria y el Manual para el apoyo y seguimiento del desarrollo psicosocial de los niños y niñas de 0 a 6 años, continua promoviendo las mismas pruebas. La norma chilena del programa de HC⁸ recomienda realizar evaluación neurológica a los 3, 12, 18 meses de vida y luego en forma anual; y realizar evaluación psicológica con test de Bayley a los 4, 12, 18 meses de edad, luego una vez al año hasta los 42 meses de edad. En niños mayores de 42 meses, se recomienda utilizar la prueba de inteligencia Stanford-Binet en forma anual o cada 2 años hasta la adolescencia. La prueba de Stanford-Binet se creó con el objetivo de generar un instrumento para evaluar futuro desempeño en el proceso de escolarización de niños y niñas. La actual quinta versión arroja un CI. Esta prueba se utilizó en Chile (en su tercera versión) en el seguimiento de algunos pacientes con hipotiroidismo o fenilcetonuria, sin embargo se descontinuó su uso debido a la falta de estandarización para Chile de las nuevas versiones. Actualmente se recomienda usar Stanford-Binet o WPPSSI/WISC³⁷.

En el mundo, existen múltiples escalas en uso. En Latinoamérica, al igual que en Chile, se está revisando cuál es el instrumento más pertinente de utilizar en los servicios de salud y educación inicial. Dentro de las escalas en evaluación de uso se encuentra PRUNAPE³⁸, Inventario de Desarrollo Battelle, Escala abreviada del desarrollo de Nelson Ortíz³⁹, Test de aprendizaje y desarrollo infantil TADI⁴⁰, entre otras.

La situación en investigación muestra que los instrumentos más usados para valorar el desarrollo en niños y niñas se presentan en la Tabla 1. Adicionalmente se ha utilizado el desempeño escolar en matemáticas y lenguaje como una aproximación a las habilidades cognitivas. En Chile, adicionalmente se ha utilizado el inventario de desarrollo Battelle (en su versión española, adaptada en lenguaje a Chile). De las pruebas de la tabla, DENVER-II ha sido discontinuada su uso en Estados Unidos, pues no cumpliría con los criterios que actualmente se solicitan a las pruebas de desarrollo. Si bien se encuentra disponible a petición directa con los autores, no se recomienda su uso⁴¹. En el área de lenguaje se han utilizado las subescalas disponibles en aquellas pruebas de desarrollo global.

Recomendaciones

Dado que los pacientes con HC pueden presentar alteraciones neurocognitivas principalmente en las áreas motora, de inteligencia, memoria y de lenguaje, se sugiere evaluar el neurodesarrollo en forma periódica con distintos instrumentos que abarquen esas áreas (Tabla 2).

La primera evaluación por neurólogo debe realizarse al momento del diagnóstico, luego con frecuencia trimestral durante el primer año, cada 6 meses durante el segundo y tercer año y anual hasta los 6 años de tal forma de detectar alteraciones del neurodesarrollo en las distintas áreas. Además debe complementarse la evaluación neurológica con la medición de desarrollo psicomotor a través de test de Bayley a partir de los 2 meses de vida luego a los 6 meses y posteriormente semestral para detectar tempranamente alteraciones sutiles en las distintas áreas. El objetivo de la evaluación precoz y periódica con test de Bayley durante los primeros 2 años de vida es detectar anomalías en las distintas áreas del desarrollo psicomotor que pueden no ser evidenciadas al examen clínico neurológico³. Después de los 36 meses se sugiere evaluar con WPSSI y sobre los 6 años con WISC en forma anual.

Si en cualquiera de las evaluaciones antes de los 36 meses se observa algún grado de compromiso, la sugerencia es derivar a evaluación inmediata por neurólogo, además de la derivación oportuna a programa de atención temprana el que debería contar con fonoaudiólogo, terapeuta ocupacional y/o kinesiólogo dependiendo del área alterada. En estos casos, la frecuencia del seguimiento neurológico debe aumentar dependiendo de los hallazgos, además de complementar el estudio con neuroimágenes, evaluación neuropsicológica y otros estudios (sensoriales: visión, audición) como es pertinente en todo niño que presenta riesgo de retraso en neurodesarrollo. El objetivo de realizar derivación a atención temprana en niños con HC en los que se detecte alguna alteración es fundamentalmente optimizar los procesos de desarrollo cerebral en el período de mayor neuroplasticidad ya que esto influiría en los resultados en el neurodesarrollo a largo plazo⁴².