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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.146 no.4 Santiago abr. 2018

http://dx.doi.org/10.4067/s0034-98872018000400460 

Artículo de Investigación

Miastenia gravis: resultados inmediatos y alejados de la timectomía transesternal extendida

Results of extended transsternal thymectomy for Myasthenia gravis. Experience with 58 patients

Roberto González L.1  2 

Alejandra Riquelme U.3 

Mario Fuentealba S.4  5 

Jorge Canales Z.a 

Alberto Fuentes E.a 

René Saldías F.6 

Enrique Seguel S.1  2 

Aleck Stockins L.1  2 

Andrés Jadue T.1 

Emilio Alarcón C.1  2 

1Centro Cardiovascular, Hospital Clínico Regional de Concepción: “Dr. Guillermo Grant Benavente”, Concepción, Chile

2Departamento de Cirugía, Facultad de Medicina, Universidad de Concepción, Concepción, Chile

3Facultad de Medicina, Departamento de Cirugía, Universidad de Concepción, Concepción, Chile

4Unidad Neuromuscular, Servicio Neurología, Hospital Clínico Regional de Concepción: “Dr. Guillermo Grant Benavente”, Concepción, Chile

5Departamento de Especialidades, Facultad de Medicina, Universidad de Concepción, Concepción, Chile

6Servicio de Cirugía, Hospital Clínico Regional de Concepción: “Dr. Guillermo Grant Benavente”, Concepción, Chile

aInterno Medicina, Facultad Medicina, Universidad de Concepción, Concepción, Chile.

ABSTRACT

Background:

Thymectomy improves clinical outcomes and decreases the need for medical treatment in patients with myasthenia gravis (MG).

Aim:

To describe the immediate and long-term results of extended transsternal thymectomy (ETT) in patients with MG.

Material and Methods:

A review of databases, surgical protocols, clinical records and interviews of patients subjected to extended transsternal thymectomy for MG between 1990 and 2016. Perioperative clinical characteristics, anticholinesterase treatment, immediate and remote surgical results were analyzed and patients were followed from one to 10years.

Results:

We studied 58 patients aged 35 ± 14years (72%) women. In the preoperative period, according to Osserman classification, nine patients (15,5%) were in grade I, eight (13,8%) in grade IIA 8 and 40 (69%) in grade IIB. The pathological study of the surgical piece showed thymic hyperplasia in 39 cases (67,2%). Four patients had postoperative complications but none died. In the Follow-up at 1, 3, 5, 8 and 10years the Masaoka palliation rate was 71.7, 77.5, 67.7, 70.0 and 70,6% respectively. The figures for remission rate were 13.0, 15.0,19.4, 35.0 and 35,3% respectively. The figures for Zielinski positive results were 79.6, 87.5, 87.1, 90.0 and 82,4% respectively. The DeFilippi score improved by 80.4, 87.5, 87.1, 90.0 and 82.4% respectively. The Myasthenia Gravis Foundation of America Post-Intervention State improved by 67.4, 77.5, 77.5, 75.0 and 70,6% respectively. Mean Myasthenia Gravis Activities of daily living (MGADL) and Myasthenia Gravis Quality of life scale 15 (MGQOL 15) were 1.65 and 6.31 respectively.

Conclusions:

In selected patients with MG, extended transsternal thymectomy in MG has good immediate and long-term results.

Key words: Myasthenia Gravis; Thoracic Surgery; Thymectomy; Thymus Hyperplasia

La miastenia gravis (MG) es una enfermedad autoinmune, que se caracteriza por la producción anormal de autoanticuerpos que afectan a la unión neuromuscular o placa motora, destruyendo los receptores de acetilcolina, lo que se manifiesta clínicamente como una progresiva debilidad en la musculatura estriada1.

La prevalencia de la MG se estima que es de 0,5 a 25 casos por 100.000 habitantes con una incidencia de 0,3 a 3 casos por 100.000 habitantes; suele afectar a individuos de todas las edades, sin embargo, existe una predilección por mujeres entre los 20 y 40 años; y en hombres entre 50 y 60 años. Clínicamente se caracteriza por tener una evolución progresiva o en brotes separados con períodos de remisiones de duración variable25.

La patogenia de esta enfermedad se basa en la producción de anticuerpos: acetylcholine receptor-antibodies (AChR), lipoprotein receptor-related protein 4 (LRP4) y muscle-specific tyrosine kinase (MuSK) que disminuyen considerablemente el número de receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular, mediante 3 mecanismos: bloqueo del sitio activo de los receptores de acetilcolina, acelerada endocitosis de los receptores de acetilcolina y daño de la membrana post-sináptica mediado por complemento6,7.

En 1901 gracias a Oppenheim y Laquer-Weigert8 surgen las primeras relaciones entre la MG y el timo, hoy en día está demostrado que el timo cumple un papel clave en la inducción y producción de anticuerpos9, además de su vinculación con alteraciones histológicas entre ellas las neoplasias (timomas) que pueden encontrarse entre 10% y 20% de los pacientes con MG, siendo en estos casos de peor pronóstico dado la mayor gravedad en los síntomas y menor respuesta a tratamiento10.

En 1911, Sauerbruch realizó la primera timectomía en un paciente con MG, con el cual obtuvo una gran mejoría de los síntomas, pero no es hasta 1936 cuando Blalock publicó una serie de 6 casos en los cuales se les realizó timectomía obteniendo resultados favorables1113, desde entonces se han publicado múltiples series exponiendo los beneficios de la extirpación del timo en la evolución de la MG, dando lugar a múltiples controversias entre ellas: indicaciones, abordajes quirúrgicos y momento en que se debe efectuar la timectomía.

Se han desarrollado múltiples técnicas quirúrgicas con el fin de remover el timo: timectomia transesternal extendida (TTEE), cervicotomía, timectomia por toracoscopía video asistida, entre otras. La TTEE es la que mejores resultados ha tenido gracias a la exposición que da, lo que permite maximizar la exéresis de tejido tímico con una baja morbilidad1417.

Algunos autores han cuestionado los beneficios de la timectomía por sobre la terapia médica debido a que la mayoría de las series son retrospectivos-observacionales con una falla en la metodología (principalmente en las definiciones de remisión), que al compararlos no permitían conclusiones definitivas18,19. Sin embargo, en agosto de 2016 Wolfe et al.20, publicó los resultados largamente esperados del primer ensayo clínico internacional, aleatorizado y controlado de la timectomía en MG (MGTX), en donde se compararon los beneficios de la TTEE versus el tratamiento médico en pacientes con MG no timomatosa, demostrando la timectomía mejores resultados tanto en los objetivos primarios (mejoría clínica y dosis requerida de prednisona) como en la mayoría de los resultados secundarios (uso de azatioprina, tasa de hospitalización y proporción de pacientes con mínimas manifestaciones). Además, se comunicó recientemente que se produjo un error al calcular el promedio de la dosis de prednisona ponderada en el tiempo en los pacientes que se suspendió su uso; a pesar de lo anterior el cambio de los resultados primarios, secundarios y las conclusiones del ensayo no se alteran de la versión original publicada, sino por el contrario, refuerzan el valor terapéutico de la timectomía21.

Los objetivos del presente trabajo son caracterizar los pacientes y presentar los resultados inmediatos y alejados de la TTEE realizada a los pacientes con MG.

Material y Método

Se realizó un estudio descriptivo longitudinal de los pacientes timectomizados con diagnóstico de MG en el Hospital Clínico Regional “Dr. Guillermo Grant Benavente” de Concepción-Chile operados por el Equipo de Cirugía Cardiotorácica, en el período comprendido entre enero de 1990 y diciembre de 2016.

Los datos recolectados se obtuvieron a partir protocolos de MG realizados al momento de ingreso al hospital, revisión de base de datos, protocolos quirúrgicos, fichas clínicas, registro civil, entrevistas clínicas y telefónicas. Esta comunicación se presentó al Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Concepción.

El abordaje quirúrgico en nuestro centro fue el transesternal extendido, siguiendo las recomendaciones internacionales14,15.

Se describe y compara características clínicas perioperatorias, tratamiento anticolinesterásico, resultados quirúrgicos inmediatos y alejados. Se realizó un seguimiento hasta 10 años utilizando las siguientes clasificaciones: Masaoka15, Zielinski22, DeFilippi23 y Myasthenia Gravis Foundation of America Post intervention Status (MGFA-PIS)14, registrándose los resultados a 1, 3, 5, 8 y 10 años post timectomía; además se aplicaron las siguientes encuestas en el último control y/o entrevista: Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MGADL)24 y Myasthenia Gravis Quality of Life scale 15 (MGQOL 15)25 (Anexo 1).

El procesamiento de información fue efectuado en Microsoft Excel® 2016 mediante el uso de planillas de recolección de datos para posterior análisis, utilizando medidas de tendencia central y análisis porcentual, además, se realizó estudio de regresión cuadrática para análisis de dosificación de anticolinérgico pre y post TTEE, calculando R2, se consideró significativo p < 0,05.

Resultados

En el período, 58 pacientes con MG fueron timectomizados. Dentro de las características epidemiológicas del grupo destaca un predomino de la población femenina (relación F/M: 2,6/1), adulto joven (promedio de edad de 35,4 años). En cuanto a las patologías asociadas, 22 (37,9%) de ellos presentaban alguna comorbilidad siendo las principales: hipertensión arterial, tabaquismo y obesidad, además se observó que 5,2% de los pacientes tenían otras enfermedades autoinmunes (Tabla 1).

Tabla 1 Número, edad, sexo y comorbilidades en pacientes timectomizados por miastenia gravis 

Características
Total de pacientes 58
Edad (años)
Promedio 35,4 ± 13,9
Mediana 34,5
Rango 14-74
Sexo
Femenino 42 (72,4%)
Masculino 16 (27,6%)
Comorbilidades 22 (37,9%)
Hipertensión arterial 7 (12,1%)
Tabaquismo 6 (10,4%)
Obesidad 4 (6,9%)
Asma 3 (5,2%)
Enfermedad autoinmune 3 (5,2%)
Síndrome de Sjogren 1 (1,7%)
Hipotiroidismo 1 (1,7%)
Anemia perniciosa 1 (1,7%)
Diabetes mellitus 2 2 (3,4%)
Enfermedad renal crónica en hemodiálisis 2 (3,4%)

El tiempo promedio de evolución de la MG hasta la timectomia fue de 32,4 meses, destacando que la mitad de ellos fueron operados antes del año desde el diagnóstico de la MG; además se registraron 17 pacientes con crisis miasténicas previo a la cirugía. Al utilizar la clasificación de Osserman el subtipo IIB fue el más frecuente, seguido del tipo I (Tabla 2).

Tabla 2 Características de la miastenia gravis en pacientes timectomizados 

Total miastenia gravis 58
Tiempo de evolución en Miastenia gravis (meses)
Promedio 32,4 ± 48,9
No timoma 37,9 ± 52,1
Timoma 6,2 ± 7,1
Mediana 12
Rango 0,2-240
≤ 12 meses 29 (50%)
> 12-24 meses 13 (13%)
> 24-60 meses 7 (12,1%)
> 60 meses 9 (15,5%)
Clasificación Osserman
I 9 (15,5%)
IIA 8 (13,8%)
IIB 40 (69,0%)
III 1 (1,7%)
IV 0
Crisis de MG preoperatoria 17 (28,3%)
1 Crisis 11 (19,0%)
2 Crisis 5 (8,6%)
5 Crisis 1 (1,7%)

Las manifestaciones clínicas más frecuentes que presentaban los pacientes previos a la cirugía fueron ptosis palpebral, diplopía y disfagia (Tabla 3). El tratamiento médico preoperatorio fue principalmente monoterapia con anticolinesterásicos o bien asociado al uso de prednisona o algún otro inmunosupresor como la azatioprina, solo una paciente se encontraba sin medicación dado la intensidad de los efectos adversos de estos (Tabla 3).

Tabla 3 Síntomas, signos y tratamiento farmacológico previos a la timectomía en pacientes con Miastenia gravis 

n
Síntomas y signos
Ptosis palpebral 39 (67,2%)
Diplopía 28 (48,3%)
Disfagia 23 (39,7%)
Debilidad muscular generalizada 19 (32,8%)
Debilidad extremidades superiores 16 (27,6%)
Disartria 14 (24,1%)
Disnea 12 (20,7%)
Parálisis Facial 9 (15,5%)
Trastornos de la fonación 3 (5,2%)
Dolor torácico 3 (5,2%)
Otros 4 (6,9%)
Fármacos
Anticolinesterásicos 39 (67,2%)
Anticolinesterásicos + Corticoides 17 (29,3%)
10 mg diarios de prednisona 6 (10,3%)
20-40 mg diarios de prednisona 10 (17,2%)
60 mg diarios de prednisona 1 (1,7%)
Anticolinesterásicos + Inmunosupresión 1 (1,7%)

A la totalidad de los pacientes de nuestra serie se les realizó una TTEE, siendo los hallazgos histológicos los descritos en la Tabla 4. En relación a los timomas todos ellos se operaron con intención resectiva y solo uno quedó R1 (márgenes de pieza quirúrgica con células tumorales a la microscopia) y el resto R0 (resección tumoral macro y microscópica completa).

Tabla 4 Hallazgos histopatológicos y resultados inmediatos de la timectomía transesternal extendida 

n
Histología
Hiperplasia tímica 39 (67,2%)
Timoma 10 (17,2%)
Atrofia tímica 9 (15,5%)
Peso*
Promedio 70,8 ± 37,3 g
Morbilidad post operatoria 4 (6,9%)
Hemorragia post operatoria 1 (1,7%)
Crisis miasténica 1 (1,7%)
Infección de herida post operatoria 1 (1,7%)
Neumonía 1 (1,7%)
Reoperaciones 1 (1,7%)
Necesidad de transfusiones 0
Mortalidad 0
Estadía post operatoria (días)
Promedio 10,2
Mediana 7
Estadía en UCI (días)
Promedio 3,1
Mediana 1

*Tejido resecado, excluidos los timomas.

Los resultados inmediatos post quirúrgicos se visualizan en la Tabla 4, destacando que 4 (6,9%) pacientes presentaron alguna morbilidad post operatoria, de los cuales solo 1 (1,7%) requirió ser reoperado a causa de un sangrado post operatorio y no necesitó transfusiones. No se registró mortalidad.

En relación a los resultados alejados post timectomía se logró un seguimiento de nuestros pacientes en 81%, 76%, 72%, 59% y 57% a 1, 3, 5, 8 y 10 años de post operados respectivamente. Se registraron 6 (10,3%) pacientes fallecidos durante el seguimiento, de los cuales 1 (1,7%) murió a causa de una crisis miasténica y 1 (1,7%) de timoma, mientras que los 4 restantes fallecieron de otras causas tales como sepsis, cáncer vesicular entre otros.

Se observó una disminución significativa de la dosis promedio de anticolinesterásico entre la dosis preoperatoria y el seguimiento (Figura 1).

Figura 1 Evolución de la dosis promedio de anticolinesterásico post timectomía. 

Los resultados clínicos alejados se muestran de acuerdo a las diferentes clasificaciones en las Figuras 2-4, destacando que se observa una mejoría importante independiente de la clasificación utilizada.

Figura 2 A. Tasa de paliación y remisión de pacientes timectomizados, según clasificación de Masaoka15 a 10 años post timectomía. B. Tasa de paliación y remisión de pacientes timectomizados no timomatosos, según clasificación de Masaoka15 a 10 años post timectomía. 

Figura 3 A. Evolución en pacientes timectomizados según clasificación de Zielinski22 a 10 años post timectomía. B. Evolución en pacientes timectomizados según escala de DeFilippi23 a 10 años post timectomía. 

Figura 4 Evolución clínica en pacientes timectomizados según clasificación Myasthenia Gravis Foundation of America Post Intervention Status a 10 años post timectomía. 

Al aplicar las encuestas de Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MGADL) y Myasthenia Gravis Quality of Life scale 15 (MGQOL 15) arrojaron puntajes promedio 1,65 y 6,31 puntos respectivamente (Figura 5).

Figura 5 A. Promedio resultado encuesta Myasthenia Gravis Activities of daily living24. B. Promedio resultado encuesta Myasthenia Gravis Quality of life scale 1525

Discusión

La timectomía, desde principios del siglo XX, ha sido una de las opciones terapéuticas para el tratamiento de la MG. Influye positivamente en la evolución de esta, al erradicar una fuente de sensibilización y producción de anticuerpos, lo que se correlaciona con el alto porcentaje de anomalías encontradas a la histología (hiperplasia-timoma). Reciente evidencia demuestra claramente que la timectomía y la prednisona fueron superiores al uso de prednisona aislada en pacientes con AChR-MG no timomatosa20,21, dicho estudio proporciona evidencia de clase I en favor de la TTEE en MG y tendrá un profundo impacto en la práctica clínica26.

Al observar las características de nuestra serie, estas fueron mayoritariamente mujeres jóvenes, con miastenia generalizada (clasificación IIA-IIB de Osserman) que no superaban los 3 años en promedio de evolución de la MG al momento de la cirugía, similar a lo observado en la literatura internacional20,2731.

Utilizamos la TTEE dada la evidencia existente al día de hoy, en donde publicaciones relevantes y recomendaciones internacionales14,15,20 sugieren dicha técnica, ya que permite una resección máxima y reproducible de todo el tejido tímico y adiposo (incluido el tejido tímico extracapsular), minimizando los remanentes de tejido tímico, con una baja morbimortalidad y resultados clínicos a largo plazo superiores a otras técnicas15,20,32. Si bien, hoy en día se discuten nuevas formas de abordaje menos invasivas, como la cirugía torácica video-asistida (uni o bilateral), esta no ha logrado demostrar ser superior, en cuanto a resultados alejados a la TTEE en las diferentes revisiones3335. Es necesario nuevos ensayos randomizados para establecer las indicaciones de los enfoques menos invasivos, así como el papel de la timectomía en subgrupos de MG como la de comienzo tardío (sobre los 60 años).

Los resultados inmediatos obtenidos fueron satisfactorios al no registrarse mortalidad inmediata, con una baja morbilidad, semejante a los observado en otras publicaciones donde la mortalidad peri-operatoria es de 0%-1%, con tasa de complicaciones que van desde 6% hasta 33%20,2831.

El estudio histopatológico de las piezas quirúrgicas demostró principalmente hiperplasia tímica apoyando la teoría del rol inmunológico que posee el timo en la evolución de la MG y el éxito en la mejoría clínica que tiene su extirpación. Se encontró neoplasia epitelial tímica (timoma) en similar proporción a otras series (10%-20%).

Al comparar la serie total de pacientes con el subgrupo no timomatoso, se observó que estos últimos presentaban una mejor evolución a largo plazo; confirmando lo expuesto en otras series que lo pacientes con timoma y MG poseen características diferentes dado que su pronóstico neurológico es peor, presentando mayor tasa de persistencia de síntomas, crisis miasténicas y requerimientos altos de dosis de anticolinesterásicos. Sin embargo, las neoplasias epiteliales del timo asociada a MG presentan una mayor supervivencia respecto a las otras neoplasias tímicas, esto podría explicarse por la precocidad de los síntomas miasténicos que manifiestan, lo que permite un diagnóstico y tratamiento más oportuno36,37.

Al analizar los resultados a largo plazo observamos una disminución significativa de la necesidad de uso de medicamentos, que se observan a partir del 1er año de seguimiento y se mantiene a lo largo del tiempo. Lo anterior se refleja en las múltiples clasificaciones o escalas utilizadas que permitieron objetivar el progreso de los pacientes, dando resultados satisfactorios en todas ellas, logrando tasas de mejoría y remisión clínica que se mantuvieron a lo largo de los 10 años; dichos resultados fueron comparables a los expuestos en diferentes series que van desde 46%-81% y 17%46% respectivamente16,2030,32. En las encuestas de calidad de vida (MG-ADL y MGQOL-15) se obtuvieron promedios de puntajes bajos, lo que se correlaciona con los satisfactorios resultados obtenidos en las diferentes clasificaciones; cabe destacar que es importante utilizarlos dado su brevedad y facilidad de realizar, junto a la alta sensibilidad que poseen en correlacionar en el tiempo la mejoría o empeoramiento clínico38,39.

En la literatura existe un variado número de clasificaciones o encuestas, que intentan objetivar la evolución de los tratamientos asociados a la MG, muchos de ellos tratan de integrar una evaluación neurológica y la percepción de los pacientes en cuanto a sus limitaciones y/o síntomas generados por la MG, sin embargo, la definición de términos tales como mejoría o remisión, no siempre es la misma o simplemente no se explicita, es más, existen grupos que crean sus propias clasificaciones sin muchas veces definir los conceptos utilizados, lo que conlleva a que se hagan comparaciones un tanto subjetivas entre las diferentes series, es por esta razón que utilizamos diferentes clasificaciones cuyos términos están bien definidos, siendo estos utilizados y validados internacionalmente; para así minimizar dicho problema.

Las posibles limitaciones de este artículo son la inclusión de pacientes con MG ocular que, si bien las recomendaciones apuntan hacia utilizar solo tratamiento médico, se ha visto a la timec-tomía como tratamiento posible y efectivo, en subgrupos de pacientes que presenten resistencia o intolerancia a tratamiento médico, dependencia a altas dosis de corticosteroides y progresión de la enfermedad, siendo este último hecho importante dado que 50% de las MG ocular progresará a miastenia generalizada dentro de los primeros dos años, por lo que parece lógico plantear la timectomia en ellos. Al revisar nuestros pacientes timectomizados con MG ocular observamos que sus indicaciones quirúrgicas fueron porque en uno de ellos se asociaba a timoma y el resto pertenecía a alguno de los subgrupos antes mencionados.

Un reciente meta análisis muestra resultados favorables de la timectomía en pacientes con MG ocular, sin embargo, la heterogeneidad de los grupos en cuanto a selección de los pacientes y respuesta de estos, requiere que se realicen estudios randomizados y multicéntricos para aclarar que grupo efectivamente se beneficia de esta cirugía40.

Una segunda limitación son los criterios de selección para cirugía, ya que estos fueron dados por la evaluación clínica, esto se debe a que en nuestro medio no se cuenta con la posibilidad de la detección de anticuerpos para la selección de pacientes. Sin embargo, considerando que, en una reciente revisión en MG, se confirma una correlación entre el nivel de AChR en el suero y el grado de hiperplasia tímica41, por lo que el dato de la alta frecuencia de hiperplasia tímica en los pacientes no timomatosos en nuestra serie (81,3%) podría explicar que nuestros resultados sean comparables con series internacionales que utilizaron la medición de anticuerpos como criterio de inclusión. Creemos que es mandatorio realizarlo cuando se dispone de la accesibilidad a este método diagnóstico.

En conclusión, la TTEE, es un tratamiento con una baja morbimortalidad en los pacientes con MG. Los resultados inmediatos y a largo plazo son satisfactorios logrando una permanente mejoría o remisión de los síntomas en la mayoría de los pacientes independiente de la clasificación utilizada.

Material suplementario en versión digital de la Revista Médica de Chile en: https://scielo.conicyt.cl/

No existen conflictos de interés ni apoyo financiero.

Agradecimientos:

Agradecimiento al Dr. Gil I. Wolfe, Profesor de Neurología de State University of New York at Buffalo, por haber revisado nuestros resultados preliminares y apoyarnos en esta publicación.

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Recibido: 28 de Septiembre de 2017; Aprobado: 11 de Abril de 2018

Correspondencia a: Roberto González Lagos Departamento de Cirugía, Facultad de Medicina, Universidad de Concepción, Janequeo esquina Chacabuco S/N, Concepción, Chile. rgonzalezlagos@udec.cl

Material suplementario en versión digital de la Revista Médica de Chile en: https://scielo.conicyt.cl

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