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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.146 no.7 Santiago jul. 2018

http://dx.doi.org/10.4067/s0034-98872018000700869 

Artículo de Investigación

Mieloma múltiple en Chile: pasado, presente y futuro del programa nacional de drogas antineoplásicas (PANDA). Revisión de 1.103 pacientes

Survival of 1,103 Chilean patients with multiple myeloma receiving different therapeutic protocols from 2000 to 2016

Camila Peña1  a

Christine Rojas2 

Hernán Rojas3 

Pablo Soto4 

Daniela Cardemil5 

Sandra Aranda6 

Carolina Contreras7 

Gabriel La Roca8 

Moisés Russo9  10 

Claudio Pérez11 

Vivianne Lois12  a

1Hospital del Salvador. Santiago, Chile

2Hospital Gustavo Friecke. Viña del Mar, Chile

3Hospital Sótero del Río. Santiago, Chile

4Hospital Base de Puerto Montt. Puerto Montt, Chile

5Hospital Base de Punta Arenas. Punta Arenas, Chile

6Hospital San Juan de Dios. Santiago, Chile

7Hospital de Rancagua. Rancagua, Chile

8Hospital de Coyhaique. Coyhaique, Chile

9Fundación Arturo López Pérez. Santiago, Chile

10Facultad de Medicina Universidad Diego Portales. Santiago, Chile

11Hospital Juan Noé. Arica, Chile

12Hospital Barros Luco Trudeau. Santiago, Chile

ABSTRACT

Background:

Multiple myeloma (MM) is one of the most common malignancies found in hematology.

Aim:

To describe the features of patients with MM and perform a survival analysis according to the different treatment protocols used between 2000 and 2016.

Material and Methods:

Analysis of the database of the Chilean national anti-neoplastic drug program. Information was obtained from 1,103 patients, with a median age of 64.5 years (range 27-95) and a male to female ratio of 1:1.2.

Results:

The mean overall survival (OS) of patients receiving or not receiving Thalidomide was 46 and 30 months, respectively (p < 0.01). The mean OS of patients treated before 2007 (treated with melphalan and prednisone) and between 2007 and 2012 (treated with thalidomide and dexamethasone) was 36 and 48 months respectively. In the group starting in 2013 (treated with cyclophosphamide, thalidomide and dexamethasone) the median survival had not been reached at 20 months of follow up (p = 0.01 for all comparisons). Autologous transplantation (AT) was carried out in only 18% of the eligible patients. The median OS of the patients who receive an AT had not been reached at 48 month compared with 36 month among those who did not received the procedure (p < 0.01).

Conclusions:

Even though overall survival has improved with time, new drugs must be introduced in our protocols to obtain similar results to those obtained worldwide.

Key words: Clinical Protocols; Cyclophosphamide; Multiple Myeloma; Thalidomide; Transplantation, Autologous

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células plasmáticas que se caracteriza por secreción de una proteína monoclonal y síntomas como anemia, hipercalcemia, falla renal y lesiones óseas. Clásicamente, se describe como 1% de las neoplasias y 10 a 15% de las neoplasias hematológicas13. El Ministerio de Salud chileno estimó su incidencia en la década pasada (entre 2003 y 2007) en 3,3/100.000 habitantes, con un estimado de 330 casos nuevos al año. Se cree, sin embargo, que esta incidencia ha aumentado. El MM es, por tanto, una de las neoplasias más frecuentes en hematología.

Existe escasa información sobre su epidemiologia y clínica en Latinoamérica. Recientemente se publicó un interesante reporte de 852 pacientes en el que participaron 23 instituciones de Argentina, Perú, Chile, México y Brasil4, un gran esfuerzo de Hungria et al en esta materia.

En nuestro país, la revisión más importante en cuanto a clínica y epidemiología es una de 245 pacientes de Conte et al. de 20075. Existe además otro reporte de 50 pacientes del Hospital Naval de Valparaíso6. También es posible encontrar mayor información sobre tratamiento y sobrevida en MM, especialmente de parte de los grupos que realizan trasplante en nuestro país79.

El Programa Nacional de Drogas Antineoplásicas (PANDA) es una entidad que forma parte del Ministerio de Salud, y es el encargado de crear los protocolos de diagnóstico, tratamiento y seguimiento de las neoplasias hematológicas del sistema público chileno. Además, realiza la revisión y actualización continua de los protocolos y realiza en ellos los cambios que sean pertinentes.

Los resultados de los distintos protocolos PANDA de MM no han sido revisados, por lo que decidimos caracterizar a nuestros pacientes y realizar un análisis de sobrevida de ellos.

El objetivo del presente estudio es caracterizar a los pacientes con diagnóstico de MM en el sistema público chileno y evaluar su sobrevida con los diferentes protocolos utilizados.

Material y Métodos

El presente es un estudio retrospectivo, multicéntrico, de diferentes centros PANDA en Chile. Se recopilaron los datos desde el año 2000 hasta el año 2016 de una base de datos ministerial.

Caracterización de los pacientes

Se buscó los datos epidemiológicos y de laboratorio de la base de datos ministerial y se solicitó la información faltante a cada centro. Se realizó tabla ad hoc. Se midió específicamente edad, sexo, índice pronóstico de acuerdo al International Staging System (ISS) que clasifica según albúmina y beta-2-microglobulina, tipo de MM y tratamiento utilizado.

Protocolos de tratamiento

En pacientes candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) y sobrevida alcanzada en cada uno, hasta el 2006 se usó como inducción los protocolos con melfalán y prednisona (MP) y vincristina, doxorrubicina y dexametasona (VAD).

En 2007 se incorporó al arsenal terapéutico la talidomida. El protocolo cambió a talidomida y dexametasona (taldex) en candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH).

En el 2013 se cambió el régimen de primera línea a ciclofosfamida, talidomida y dexametasona (CTD). Actualmente no existe financiamiento en el sistema público para drogas como bortezomib o lenalidomida

En los pacientes no candidatos a TAPH, el manejo se basa en melfalán, prednisona, talidomida (MPT).

Para el estudio de sobrevida se evaluó estos 3 diferentes protocolos en pacientes candidatos a TAPH.

Trasplante autólogo

Desde el 2010 se realiza en la Unidad Hematología Intensiva del Hospital del Salvador quimioterapia en altas dosis y rescate con trasplante autólogo. La indicación para TAPH definida en el PANDA incluye pacientes menores de 60 años, sin comorbilidades importantes, que logran remisión completa (RC) o muy buena remisión parcial (MBRP) con el tratamiento de inducción. Se comparó la sobrevida de los pacientes en que se realizó TAPH con aquellos que no calificaron para el procedimiento.

Estadística

Se realizó estadística descriptiva. El análisis de sobrevida se realizó mediante el método de Kaplan-Meier. Comparaciones de sobrevida entre grupos se realizaron mediante el método de log-rank. Todos los análisis fueron realizados en STATA 12.

Resultados

Características clínicas

Se obtuvo datos de 1.103 pacientes. La mediana de edad fue de 64,5 años, con rango entre 27 y 95 años. La relación Hombre:Mujer fue de 1:1,2. Los pacientes menores de 60 años correspondieron a 36%. En cuanto a tipos de MM, se obtuvo la información en 894 pacientes (81%). Se observó IgG en 60%, IgA en 27% y MM de cadenas livianas (CL) en 9%. El pronóstico por ISS se obtuvo en 751 pacientes (68%). Se diagnosticó en ISS de I a 21%, en ISS II a 32% y 47% en ISS III (Tabla 1).

Tabla 1 Generalidades de los pacientes 

n %
Género 1.103 ptes Femenino 603 55
Masculino 500 45
Edad 1.103 ptes < o = 60 años 393 36
> 60 años 710 64
Etapa ISS 751 ptes ISS I 156 21
ISS II 238 32
ISS III 357 47
Tipo 896 ptes IgG 539 60
IgA 244 27
CL 83 9
IgD 4 0,6
IgE 4 0,6
IgM 10 1
No secretor 13 1
Biclonal 2 0,6

Sobrevida

Según ISS

Con seguimiento medio de 101 meses, la sobrevida media de los pacientes diagnosticados en ISS de I fue de 66 meses, la de los pacientes en ISS de II fue de 44 meses y los con ISS de III de 28 meses. La sobrevida global (SG) (Figura 1A) a 5 y 10 años de pacientes en ISS de I fue de 54% y 36%, respectivamente; de los en ISS de II fue de 37% y 26%, respectivamente; y de los en ISS3 de 27% y 21%, respectivamente (p < 0,001).

Figura 1 A: Sobrevida global según ISS; B: Sobrevida global según si se usó talidomida o no; C: Sobrevida global en menores de 60 años según los diferentes protocolos usados. D: Sobrevida global según si se realizó trasplante o no, en pacientes candidatos. 

Según uso de drogas nuevas (talidomida)

Con un seguimiento medio de 122 meses en los pacientes que no recibieron talidomida y de 88 meses en los pacientes que sí la recibieron, la sobrevida media del primer grupo fue de 30 meses versus 46 meses del segundo (p < 0,001). La SG a 5 y 10 años del grupo sin talidomida fue de 30 y 19%, respectivamente. En el grupo de pacientes que recibió talidomida fue de 41 y 33%, respectivamente (Figura 1B).

Según período estudiado

El seguimiento medio del grupo de pacientes diagnosticados previo a 2007 fue de 146 meses, del grupo entre 2007 y 2012 fue de 98 meses y del grupo posterior a 2012 de 20 meses. La sobrevida media del primer grupo fue de 36 meses, la del segundo grupo fue de 48 meses y la de los pacientes diagnosticados desde el 2013 aún no ha sido alcanzada (p = 0,01).

La SG a 3, 5 y 10 años en el primer período fue de 50, 36 y 17%, respectivamente, en el segundo período fue de 59, 44 y 38%, respectivamente; y en el tercer período fue de 70% a 3 años (Figura 1C).

Según realización de TAPH

Desde el 2010 se realizó TAPH en 18% de los pacientes candidatos, 6,6% del total de pacientes. La mediana de sobrevida de los pacientes sin TAPH fue de 36 meses versus no alcanzada aún a los 48 meses en los que sí se realizó el procedimiento (p < 0,001). La SG a 3 y 5 años de los pacientes sin TAPH fue de 51 y 33%, respectivamente, versus 100% a 5 años de los trasplantados (Figura 1D).

Discusión

Reunimos 1.103 casos, el mayor grupo estudiado hasta la fecha en Chile. La edad promedio fue de 64,5 años, similar a lo descrito internacionalmente de, aproximadamente, 65 años. La edad media observada en la cohorte latinoamericana fue de 60 años9, lo que podría mostrar una diferencia con los estudios europeos o norteamericanos, en que el MM se presenta en pacientes mayores.

Llamó la atención que no observamos un predominio de sexo masculino, a diferencia de lo descrito internacionalmente10. Este fenómeno ya había sido reportado antes en Chile por Conte et al4 y por Minnicelli et al11, en una cohorte brasileña de bajo nivel social. La razón requiere mayor estudio, sin embargo, podría deberse a que los pacientes latinoamericanos de sexo femenino (particularmente las de menos recursos) hacen mayor uso del sistema de atención de salud.

En cuanto al tipo de MM, encontramos un bajo número de MM de CL (solo 9%), similar resultado a la anterior cohorte chilena4. Esto no se reprodujo en el estudio latinoamericano9, que reportó 16%. No tenemos clara la causa de este subdiagnóstico en nuestro país, pero es posible que se trate de la interpretación errónea de la electroforesis de proteínas por parte de la comunidad médica, en el sentido de que este tipo de MM se presenta generalmente con hipogammaglobulinemia sin un componente monoclonal. También se observó menor frecuencia de MM IgD, E y biclonales, los que se describen internacionalmente en 2%, aproximadamente, cada uno10,12,13. En cuanto al subdiagnóstico de MM IgM, esto puede explicarse por la confusión que a veces se presenta en diferenciar MM IgM y macroglobulinemia de Waldenstrom en médicos no especialistas14.

El ISS solo se obtuvo en 68% de los pacientes. Esto se debe a que en años anteriores el índice pronóstico se medía por Durie Salmon15, que no incluye beta 2 microglobulina. Es importante mencionar que algunos centros PANDA no cuentan con este examen y deben solicitarlo al extrasistema, lo que se traduce, lamentablemente, en esta falta de etapificación. Sin perjuicio de lo anterior, los resultados en cuanto a sobrevida según ISS I, II o III resultaron muy similares a lo descrito por Greip en 200516, diferenciándose claramente las 3 curvas, validando este score en nuestro país y corroborando los datos de Conte et al publicados en 200817. Sin embargo, a diferencia de estos estudios, encontramos un mayor número de pacientes en etapas más avanzadas, coincidiendo con una cohorte del sistema público mexicano18 y una brasileña19, pudiendo explicarse por el menor acceso precoz al sistema de salud en estos pacientes.

No se realiza hibridación fluorescente in situ (FISH) de rutina, por lo que no se obtuvo datos sobre el nuevo score (R-ISS) sugerido por el International Myeloma Working Group (IMWG)20.

Previo a las nuevas drogas se usó por muchos años MP y luego VAD para candidatos a trasplante. Con estos regímenes de tratamiento, la sobrevida no aumentó significativamente y solo se lograba RC en 5% de ellos21. En Chile, los datos publicados anteriormente no arrojaron mejores resultados, con una sobrevida media de 33 meses y una SG a 5 años de 23%, con una alta mortalidad los primeros 6 meses4. Nuestros resultados lo confirman, con una sobrevida media de 30 meses en los pacientes no tratados con drogas nuevas (la mayoría previo al 2007).

Afortunadamente, la introducción de las llamadas “nuevas drogas” (talidomida, bortezomib y lenalidomida) ha aumentado progresivamente la sobrevida de estos pacientes. Esto se refleja en los resultados publicados por la Clínica Mayo, en donde la sobrevida media previa al 2001 fue de 2,5 años, entre 2001 y 2005 de 4,6 años, y entre 2006 y 2010 de 6,1 años22,23.

Debido al alto costo de las demás drogas, la talidomida fue la droga incluída en el protocolo PANDA desde el 2007. Esta droga demostró tener buen perfil de seguridad, no provocar mielotoxicidad24 y mejorar sobrevida libre de progresión y SG en múltiples estudios25,26. No sorprende, entonces, el aumento en la sobrevida media observada por nosotros con su introducción en todos los grupos etarios.

En un comienzo, el régimen elegido fue taldex, basado en los buenos resultados obtenidos en ese entonces para candidatos a TAPH2729. De hecho, en los servicios públicos de Latinoamérica, el taldex es uno de los regímenes más usados9.

En 2013, luego de revisar la literatura, se eligió el CTD como régimen de inducción en pacientes candidatos a TAPH, un régimen relativamente barato, eficaz y administrado por vía oral en la mayoría de los casos. Morgan et al30 demostraron que el CTD es un régimen seguro, con baja tasa de citopenias, buena tasa de respuesta (82,5%) y mayores respuestas completas que el régimen convencional. Otros estudios mostraron resultados similares31,32. En la región, Brasil tiene reportes con este régimen como inducción previo a trasplante33, en donde se vio al menos muy buena respuesta parcial en 61% de los pacientes, con una SG a 5 años estimada de 55%. Nuestros resultados son similares, aunque aún con menor seguimiento.

Sorprendentemente, los diferentes protocolos para candidatos a TAPH estudiados en nuestro medio mostraron diferencia significativa entre si en cuanto a SG en los 3 períodos. Aparte de la introducción de la talidomida, creemos que la mejor sobrevida del tercer protocolo (CTD) puede deberse al mejor manejo de soporte que se les ofrece a estos pacientes actualmente, por ejemplo, en tratamientos antibióticos, mayor ingreso a unidades de pacientes críticos, acceso a hemodiálisis de agudo, etc.

En relación a TAPH, solo 18% de los candidatos se trasplantó, una cifra francamente inferior a lo deseable. La proporción de trasplante de la cohorte latinoamericana fue de 58% de los candidatos, muy superior a nuestro resultado. Creemos que se puede inferir que ese 18% es aproximadamente el porcentaje de RC + MBRP con los actuales protocolos basados en talidomida. Esto nos pone en alerta, pues esa proporción de respuestas es bastante inferior a lo reportado con otras drogas como bortezomib o lenalidomida, que describen respuesta a RC + MBRP de hasta 70%3436.

La sobrevida de los pacientes que lograron llegar a TAPH fue muy favorable, lo que se condice con algunos estudios internacionales, aunque debe destacarse que estos han mostrado resultados disímiles37,38. Sin embargo, nuestros resultados deben analizarse con cautela, ya que en nuestro medio solo llegan a TAPH los mejores candidatos, es decir, los más jóvenes y en RC o MBRP.

Sabemos que nuestros resultados distan de lo reportado internacionalmente, ya que el acceso a drogas más potentes y a TAPH es limitado. Esta realidad es preocupante, especialmente por la brecha que se observa con el sistema privado. Lamentablemente, este hecho de repite en la región. Recientemente, Tarín-Arzaga et al. reportaron 2 grupos de pacientes con MM tratados en México, uno del sistema privado y otro del sistema público18. Demostraron que la diferencia de tratamiento otorgado en ambos sistemas influye significativamente en las respuestas y sobrevida de los pacientes.

Es importante recalcar que el presente estudio no es un estudio poblacional, por lo que puede haber sesgo en los datos obtenidos. Los centros enviaron información a veces incompleta, y no se obtuvieron los datos de todos los centros PANDA.

Sin embargo, esta es la mayor publicación de pacientes con MM en Chile. Creemos que es un gran aporte para evaluar los avances logrados y nuestras falencias. Una de las tareas prioritarias debe ser que los centros tratantes tengan las herramientas diagnósticas y pronósticas indispensables. Nuestro gran objetivo para el futuro debe ser mejorar los regímenes de inducción de nuestros pacientes, especialmente con la introducción de drogas más potentes en cuanto a respuestas, y así aumentar nuestra cobertura en TAPH.

Fuente de apoyo financiero: no hay.

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Recibido: 12 de Noviembre de 2017; Aprobado: 18 de Julio de 2018

Correspondencia a: Camila Peña, Avenida Salvador 364, Providencia, Santiago, Chile. camipena@gmail.com

a

Encargada Protocolo PANDA Mieloma Múltiple.

Los autores declaran no tener concflictos de interés.

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