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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.146 no.7 Santiago jul. 2018

http://dx.doi.org/10.4067/s0034-98872018000700876 

Artículo de Investigación

Farmacovigilancia activa de metoclopramida 10 mg oral en pacientes del Programa de Alivio del Dolor y Cuidados Paliativos o diabetes mellitus tipo 2 en cinco hospitales del Servicio de Salud Viña del Mar-Quillota

Extrapyramidal adverse reactions to metoclopramide. A pharmacovigilance survey

Carla Frez1  a

Yusfeye Awad2  a

Nilda Sánchez3  a

Andrea Silva3  a

Beatriz Mercado4  a

Constanza Marcotti4  a

Patricia Arévalo5  a

Karina Apablaza5  a

Paula Fernández6  a

Daysi Pérez7  a

1Servicio de Farmacia, Hospital de Quintero. Quintero, Chile

2Asesoria de Farmacia, Servicio de Salud Viña del Mar-Quillota. Chile

3Servicio de Farmacia, Hospital Doctor Gustavo Fricke. Viña del Mar, Chile

4Servicio de Farmacia, Hospital de Quillota. Quillota, Chile

5Servicio de Farmacia, Hospital Quilpué. Quilpué, Chile

6Servicio de Farmacia, Hospital La Calera. La Calera, Chile

7Servicio de Farmacia, Hospital La Ligua. La Ligua, Chile

ABSTRACT

Background:

In 2013 the Chilean regulatory sanitary agency issued a warning concerning dose adjustment and use restriction to avoid severe adverse effects of metoclopramide such tardive dyskinesia.

Aim:

To study dyskinesia type adverse effects in a population using metoclopramide.

Material and Methods:

A cross sectional observational study was conducted among patients pertaining to palliative care and diabetes mellitus programs and consuming 10 mg/day or more of metoclopramide. Patients were interrogated looking for extrapiramidal signs and symptoms using a questionnaire validated by two neurologists.

Results:

In 40% of diabetic patients with gastroparesia and 35% of palliative care patients, extrapyramidal adverse reactions to metoclopramide were suspected. Palliative Care patients suffered the largest number of adverse events. The period of use and individual doses of the drug were largely above Chilean regulatory agency recommendations in all cases.

Conclusions:

A significant number of patients using metoclopramide could experience extrapyramidal adverse reactions.

Key words: Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions; Dyskinesias; Metoclopramide; Pharmacovigilance

La presente investigación fue realizada como parte de las labores habituales de los autores y no recibió financiamiento externo alguno. Tras el inicio masivo en la producción industrial de los medicamentos, se comenzaron a evidenciar los primeros casos de efectos adversos asociados a su uso, siendo uno de los más relevantes la focomelia asociada al uso de la talidomida1. De esta forma, surge la Farmacovigilancia (FV) como disciplina orientada a determinar los efectos nocivos que producen los medicamentos tras su administración en la población, que lleva a la creación, en el año 1968, del Centro Internacional de Monitoreo de Seguridad de Medicamentos (Uppsala Monitoring Center), ubicado en Suecia2,3.

La Farmacovigilancia comprende un conjunto de actividades informativas, científicas y de acciones clínicas, administrativas y reguladoras, que se cumplen con el aporte de profesionales de la salud, universidades, industria farmacéutica, reguladores y pacientes, con el objetivo de contribuir con mayor seguridad en el uso de la terapia farmacológica4. En la actualidad, es una disciplina consolidada a nivel mundial, la cual hace énfasis en la prevención, comprensión y evaluación de los efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema relacionado con ellos5.

A nivel local, esta disciplina inicia sus actividades oficiales en el año 1996, con la incorporación de Chile al Centro de Monitorización en Uppsala3, fijándose en el año 2010 la normativa que regula las actividades de FV (Decreto Supremo N° 3/2010 y Norma Técnica N° 140)6,7. La norma establece que todos los profesionales de la salud tienen el deber de notificar todas las sospechas de reacción adversa a medicamentos (RAM) de las que tengan conocimiento, los plazos en que se deben efectuar los reportes y la necesidad de contar con un encargado de FV que centralice toda la información, entre otras actividades7. Este hecho estimuló la investigación en el campo de la FV en Chile8.

Así también, el Instituto de Salud Pública de Chile (ISP) desarrolló fuertemente las actividades de FV con la creación del Centro de Información de Medicamentos (CENIMEF), el que posteriormente se transformó en el Subdepartamento de Farmacovigilancia, dependiente de la Agencia Nacional de Medicamentos (ANAMED)3,9, quienes dentro de sus actividades se hicieron cargo de la difusión de alertas sanitarias, haciendo eco de la información de los distintos organismos internacionales (Food and Drugs Administration [FDA], European Medicines Agency [EMA], etc).

Es así como en el año 2013, el ISP emitió una alerta sanitaria en donde indica que metoclopramida puede producir, en algunos pacientes susceptibles, movimientos involuntarios tipo espasmos musculares de cabeza y cuello, además de discinesia tardía (movimientos incontrolables como muecas y tics), sugiriendo un esquema terapéutico no superior a 5 días y en pacientes específicos10.

La metoclopramida es un neuroléptico ampliamente utilizado por la población, por más de 30 años, debido a sus propiedades antieméticas y procinéticas11,12. En Chile, está registrado para uso en reflujo gastroesofágico, náuseas y vómitos, estasis gástrica diabética, entre otras indicaciones13. Además, metoclopramida forma parte del Formulario Nacional de Medicamentos para las mismas indicaciones, cuya última actualización data del año 200514.

Debido a que es un medicamento presente en el Formulario Nacional, que presenta variadas funciones, es de bajo costo y tiene un potente efecto como antiemético, figura en los arsenales farmacológicos de diversos servicios de salud, entre ellos el Servicio de Salud Viña del Mar-Quillota (SSVQ)15.

En el SSVQ, metoclopramida es utilizado ampliamente en el tratamiento de los pacientes pertenecientes al Programa de Alivio del Dolor y Cuidados Paliativos (AD y CP) o con algún trastorno digestivo como es el caso de quienes padecen diabetes mellitus tipo 2 (DM2)16,17. Frecuentemente, el medicamento es utilizado para las indicaciones establecidas, pero por períodos que van desde los 15 días a, incluso, años de tratamiento.

Si bien en las guías clínicas de cuidados paliativos este medicamento es recomendado como línea básica de tratamiento18,19, no se establece un período máximo para su uso ni ajuste de dosis por peso10,20. Es por ello que, al conocer la alerta sanitaria emitida por el ISP, donde se sugiere período de tratamiento y ajuste por peso, un grupo de químicos farmacéuticos del SSVQ decidió estudiar la presencia de RAM extrapiramidales en nuestros centros de salud asociadas al uso de metoclopramida, con el objetivo de cuantificar la prevalencia de dicho efecto en la realidad local, con miras a fundamentar el cambio en los hábitos de prescripción de este medicamento.

Materiales y Métodos

Se realizó un estudio transversal y observacional en los hospitales de Quintero, Dr. Gustavo Fricke de Viña del Mar, Quillota, La Calera y La Ligua del SSVQ, entre octubre de 2015 y enero de 2016, el cual contó con la aprobación del Comité Ético Científico del Hospital Dr. Gustavo Fricke.

La población escogida incluyó a los pacientes adultos del programa AD y CP y pacientes DM2, que utilizaban 10 mg o más de metoclopramida vía oral y que aceptaron participar en el estudio.

El cálculo de la población por cada centro fue realizado tomando el número de pacientes con retiro de metoclopramida 10 mg vía oral desde los distintos servicios de farmacia, obteniéndose una población total de 102 pacientes. Considerando este universo, un nivel de confianza de 95% y una pérdida estimada de 15%, se obtuvo un tamaño muestral de 44 pacientes (Tabla 1).

Tabla 1 Cálculo de la población para el desarrollo del estudio 

Total de la población (n) 102
Nivel de confianza o seguridad (1-a) 95%
Precisión (d) 5%
Proporción (valor aproximado del parámetro que queremos medir p) 4%
Tamaño muestral (n) 39
Proporción esperada de pérdidas 15%
Muestra ajustada a las pérdidas 44

Se excluyeron los pacientes adultos atendidos en policlínico con indicación de metoclopramida que no pertenecían a estos programas, menores de 18 años, pacientes adultos a quienes se les hubiera cambiado tratamiento al momento de la entrevista y pacientes que presentaran trastornos extrapiramidales previos no asociados al consumo de metoclopramida.

Para buscar adecuadamente este evento adverso, se diseñó una encuesta tipo, la que se sometió a evaluación de 2 neurólogos pertenecientes al SSVQ, con el fin de que el diseño de las preguntas nos permitiera detectar la presencia de movimientos involuntarios.

La recolección de los datos se efectuó mediante una entrevista, durante la cual se aplicó la encuesta, ya sea a los pacientes o a sus cuidadores, previa firma de un consentimiento informado, resguardando la confidencialidad de los pacientes involucrados mediante la creación de un acrónimo para cada uno.

Los datos obtenidos se compararon con lo establecido en la Nota Informativa de Seguridad emanada desde el ISP el 12 de agosto de 2013, donde se establece lo siguiente10:

La dosis máxima de metoclopramida a utilizar es de 0,5 mg/Kg peso en 24 h para adultos y niños.

Evitar el uso de metoclopramida en menores de 1 año.

Para niños y adolescentes entre 1 y 18 años, el uso se debe reservar como segunda línea de tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios y prevención de náuseas y vómitos tardíos postquimioterapia. La duración del tratamiento no debe superar los 5 días.

Para evaluar la adherencia al tratamiento farmacológico, se utilizó el test de Morisky y Green21, tanto para metoclopramida como para los medicamentos concomitantes. Se analizó la terapia farmacológica en cuanto a efectos adversos e interacciones utilizando los programas Micromedex Drug Information® (v1581_1802031433, Greenwood Village, Colorado, EE.UU.) y Medscape Interaction Checker® (v 4.5.1, New York, EE.UU.), mientras que en relación al efecto de las enfermedades concomitantes, se realizó una búsqueda bibliográfica acerca de la aparición de los movimientos involuntarios (temblor generalizado; temblor en brazos, piernas, cabeza, mandíbula, movimiento y succión de la lengua, y mezcla de alguno de estos)2224.

Una vez que se detectó alguna sospecha de reacción adversa a medicamentos (RAM), se analizó la causalidad de las mismas a través del algoritmo de Naranjo25.

A través de la aplicación del cuestionario (Figura 1) y de la revisión de los registros de farmacia, se recopilaron los siguientes datos: género, edad, peso, dosis, frecuencia, tiempo de terapia prescrita, días de tratamiento, patologías y fármacos concomitantes. Con estos datos se obtuvo la siguiente información: dosis ajustada por peso, resultados de algoritmo de Naranjo y resultados del test de Morisky y Green. Los resultados se registraron en una planilla Excel 2007, desde la cual se realizaron los cálculos estadísticos utilizados.

Figura 1 Cuestionario al paciente o cuidador. 

Resultados

De la muestra calculada (44 pacientes), no se obtuvo la información completa de 5 de ellos, por lo que se descartaron, trabajando con un n final de 39 pacientes. Ochenta y siete por ciento (34) de ellos correspondía al programa AD y CP y 13% (5) tenía diagnóstico de gastroparesia diabética. Respecto del género, 64% (25) eran mujeres, mientras que el rango etario fluctuó entre 42 y 88 años (Tabla 2).

Tabla 2 Detalle de los pacientes en estudio clasificados por género y diagnóstico 

Género Frecuencia (n = 39) Porcentaje (%)
Mujeres 25 64
Hombres 14 36
Total 39 100
Diagnóstico Frecuencia (n = 39) Porcentaje (%)
Cáncer terminal, Programa AD y CP 34 87
Gastroparesia diabética 5 13
Total 39 100

Al aplicar el test de Morisky y Green, 49% (19) resultó adherente al tratamiento farmacológico con metoclopramida. Las respuestas inciertas se consideraron como no adherentes.

La dosis de metoclopramida utilizada en los pacientes DM2 se encontraba ajustada a su peso (0,5 mg/Kg/día), no así la dosis utilizada en los pacientes AD y CP, la cual se hallaba sobre esta recomendación en 20% (8) de los casos analizados. El rango de dosis considerado se tomó de las recomendaciones del ISP10 (Tabla 3).

Tabla 3 Frecuencia de pacientes en relación a la dosis ajustada por peso 

Diagnóstico Frecuencia (n = 39) Porcentaje (%)
Dosis día mayor a Dmáx met (Cáncer terminal, AD y CP) 8 20
Dosis día mayor a Dmáx met (Gastroparesia diabética) 0 0
Pacientes sin peso registrado 7 18
Dosis ajustada al peso (Cáncer terminal AD y CP y gastroparesia diabética) 24 62
Total 39 100

Dmáx met= dosis máxima diaria de metoclopramida (0,5 mg/kg peso/día).

Del total de usuarios de metoclopramida analizados en este estudio, 36% (14) presentó sospecha de RAM del tipo movimientos involuntarios, las que se subdividían en: 14% (2) con diagnóstico de gastroparesia y 86% (12) pertenecientes al programa de AD y CP (Tabla 4). Estas sospechas de RAM fueron clasificadas de la siguiente manera según el algoritmo de Naranjo: 21% (3) resultó probable, 36% (5) fue evaluado como posible y 43% (6) se catalogó como improbable (Tabla 5).

Tabla 4 Distribución del número total de pacientes con sospecha de RAM tipo movimientos involuntarios durante el período en estudio 

Diagnóstico Pacientes con RAM Porcentaje (%)
Gastroparesia diabética 2 (n = 5) 14
Cáncer terminal, AD y CP 12 (n = 34) 86
Total 14 100

Tabla 5 Clasificación de las sospechas de RAM según causalidad 

Causalidad Cantidad n = 14 (%)
Cierta 0 (0)
Probable 3 (21)
Posible 5 (36)
Improbable 6 (43)
Condicional 0 (0)
No evaluable 0 (0)

Al analizar la terapia farmacológica, se encontró que de los 8 pacientes con sospechas de RAM de tipo movimientos involuntarios clasificadas como probables o posibles, 63% (5) de ellos utilizó medicamentos que también podrían provocar movimientos involuntarios o bien presentaban una patología metabólica (DM2) que puede causar síntomas similares o ambas (Tabla 6).

Tabla 6 Distribución de los pacientes con RAM posible y probable e interacción farmacológica, por patología o sin presencia de interacción 

Diagnóstico Patología metabólica concomitante Medicamento con interacción Causalidad
Cáncer próstata n. p. n. p. Probable
Cáncer piel n. p. n. p. Probable
Cáncer pulmonar n. p. Salbutamol Posible
Cáncer gastroesofágico n. p. Sertralina Posible
Cáncer colorrectal n. p. Morfina v.o. Posible
Cáncer próstata n. p. Morfina v.o. Posible
Cáncer pulmonar D. Mellitus Metadona v.o. Posible
Cáncer colon n. p. n. p. Probable
Total pacientes = 8

n. p.= no presenta.

El tiempo de duración del tratamiento con metoclopramida varió entre 2 días y 47 meses, muy alejado de la recomendación del ISP.

En cuanto al lugar en donde se detectaron movimientos, se encontraron pacientes con temblor generalizado (3), en brazos (4), piernas (2), cabeza (1), mandíbula (1), movimiento y succión de la lengua (2), y mezcla de alguno de estos.

La prevalencia de sospecha de RAM en los pacientes con DM2 fue de 40% y en los pacientes de AD y CP fue de 35%.

Discusión

El presente trabajo constituyó el primer esfuerzo colaborativo de los farmacéuticos del SSVQ para contribuir al uso seguro y eficaz de los medicamentos en los establecimientos de la red. El estudio se clasificó como FV activa, puesto que se buscó dirigidamente a los pacientes usuarios de metoclopramida en base a una alerta sanitaria emanada por el ISP y otras entidades internacionales. La alerta se consideró principalmente preocupante dado el amplio uso del fármaco en nuestros centros, especialmente en pacientes beneficiarios del programa de AD y CP o con diagnóstico de gastroparesia diabética.

Este estudio evidenció que la utilización de metoclopramida en adultos mayores y por tiempo prolongado (mayor a 5 días) fueron factores de riesgo en la aparición de efectos adversos de tipo movimientos involuntarios10.

A pesar que solo 49% de los pacientes analizados eran adherentes al tratamiento con metoclopramida, ello no fue considerado como un factor que incidiera en los resultados, ya que según la evidencia, esta reacción adversa se puede manifestar dentro de los primeros 5 días de tratamiento (promedio 1 día de tratamiento)26. Esto se evidenció en un adulto mayor, quien presentó movimientos involuntarios con una sola dosis del medicamento, y cuya sospecha de RAM fue clasificada como probable.

Dentro de las múltiples causas que se pueden asociar con movimientos involuntarios, y que se encuentran presentes en la población de nuestros centros, están algunas alteraciones metabólicas como la hiperglicemia y el inicio de la diabetes mellitus, así como también el cáncer (lesiones ocupantes de espacio como los tumores)22,23,27. Este trabajo no evaluó estilos de vida, como el alcoholismo, los cuales podrían influir eventualmente en el desarrollo de los síntomas pesquisados27. También, se encontraron dentro de la muestra otros medicamentos concomitantes que se asocian con la aparición de movimientos involuntarios similares a los descritos para metoclopramida24,28 (Tabla 6).

En lo que respecta al lugar del cuerpo afectado por los movimientos involuntarios, estuvieron en concordancia con la literatura, donde se especifica que estos movimientos pueden afectar cualquier parte del cuerpo, aunque la boca y la lengua son las zonas afectadas con mayor frecuencia27.

El estudio evidenció que no se realiza ajuste de dosis según peso corporal, como recomienda el ISP10. Esto resulta preocupante, considerando que la dosis máxima corresponde a 0,5 mg/kg/día y que es un medicamento de riesgo, con bajo índice terapéutico29, que ha sido objeto de alerta por parte de las instituciones reguladoras internacionales30,31.

La realización de las entrevistas y, sobre todo, las preguntas de la encuesta, permitieron evidenciar este efecto adverso, el cual había pasado inadvertido tanto para los propios pacientes y familiares, así como para los clínicos que visitaban a los pacientes de AD y CP en sus domicilios, ya que está descrito en la literatura que este tipo de movimientos pueden ser prácticamente imperceptibles para el paciente y los familiares (Benítez P., Fortea M., Hernández M., Pérez J. Discinesia tardía inducida por neurolépticos. A propósito de un caso. Psiq Biol 2010; 17 (3): 102-6).

Según la literatura, la prevalencia de movimientos extrapiramidales con el uso de este fármaco supera a 10% (Medscape. 2016. [En línea] http://reference.medscape.com/drug/ reglan-metozdv-odt-metoclopramide-342051#0 [consultado el 15 de febrero de 2016]). A su vez, de acuerdo a reportes de los últimos 20 años de la FDA, actualizadas al 28 de agosto de 2017, se han reportado 46.547 reacciones adversas asociadas a metoclopramida, de las cuales 14.395 (30,93%) han sido por movimientos extrapiramidales, siendo las personas de 60 años o más las de mayor incidencia, 41,87% (19.489) de los casos (eHealth-Me. Personalized Health Information. 2017. Metoclopramide and Extrapyramidal disorder - from FDA reports. [En línea] http://www.ehealthme.com/ds/metoclopramide/extrapyramidal-disorder/ [Consultado el 5 de septiembre de 2017]).

Nuestro estudio presentó una prevalencia elevada de la aparición de estas reacciones adversas, entre 35 y 40%, en parte debido a que 71,4% (10) de los pacientes con sospecha de RAM tenía 60 años o más, además, no se realizaba ajuste de dosis según peso ni función renal, y porque existían fármacos concomitantes que provocan este mismo efecto adverso.

Dado que el objetivo del estudio fue la detección de la prevalencia de reacciones extrapiramidales en nuestra población usuaria de metoclopramida, no se consideró excluir pacientes usuarios de otros medicamentos que pudieran causar el mismo tipo de reacción, y tampoco incluir el análisis de otras variables, como la evaluación de la función renal o el efecto de polimorfismos genéticos. A su vez, el instrumento diagnóstico utilizado fue diseñado localmente y no ha sido probado en estudios previos. Cabe mencionar que fue revisado por 2 expertos y aplicado a 5 pacientes previo al estudio. Este instrumento facilitó la recolección de los datos, pero dificultó la comparación de nuestros resultados con estudios previos. Sin embargo, estos datos pueden servir de base a futuros trabajos que intenten determinar la influencia de las variables anteriormente mencionadas y otros factores externos en la ocurrencia de este tipo de reacciones adversas.

La metoclopramida forma parte de numerosas guías de AD y CP, entre ellas la guía clínica de referencia internacional de IAHPC (International Association for Hospice & Palliative Care)32. En estas guías, se la menciona como fármaco de primera línea, sin embargo, no se consideran períodos de tratamientos ni el ajuste de dosis por peso corporal.

En vista de lo anterior, recomendamos implementar al menos 2 medidas fácilmente realizables en cualquier centro, tales como: monitoreo estrecho del tiempo de tratamiento y ajuste de dosis según peso corporal y función renal, pues se sabe que la metoclopramida debe ajustarse según clearence de creatinina hasta en 75% (Medscape. 2016. [En línea] http://reference.medscape.com/drug/reglan-metozdv-odt-metoclopramide-342051#0 [consultado el 15 de febrero de 2016]). A la vista de los resultados, es importante promover la farmacovigilancia activa dentro de los centros hospitalarios, ya que a partir de ella se puede obtener la prevalencia de las reacciones adversas y establecer un plan de mejora para su prevención. Esta importante labor en nuestro país ha sido liderada por químicos farmacéuticos. Sin embargo, las actividades conducentes a la prevención y disminución de la incidencia de las RAM tendrán impacto profundo y duradero solo si se plantean como el trabajo de un equipo de profesionales de la salud que trabaje desde esta disciplina para mejorar la calidad, seguridad y eficacia de la atención de los pacientes.

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Recibido: 29 de Mayo de 2017; Aprobado: 28 de Diciembre de 2017

Correspondencia a: Carla Frez D. Aránguiz, Tudela 380, Quintero, Chile. Teléfono: 32-2578926 carla.frez@redsalud.gov.cl

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Químico Farmacéutico.

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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