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El síndrome de piernas inquietas (SPI) es un trastorno neurológico sensitivo-motor primario, con una variedad clínica importante, caracterizado por una necesidad imperiosa de mover las piernas en situaciones de reposo, acompañada generalmente por una sensación desagradable en las piernas1.
Por años se consideró como una forma de neurastenia o histeria por su asociación a cuadros ansioso-depresivos. En 1944, el neurólogo Karl Ekbom lo denomina Restless Legs Syndrome. Hoy se conoce como síndrome o enfermedad de Willis-Ekbom, ya que el término restless no refleja la potencial severidad de los síntomas ni tampoco su presentación es exclusiva de las piernas, ya que en casos más graves puede afectar otras zonas, como abdomen, brazos, genitales o cara.
En 1995, el International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) publicó los cuatro criterios diagnósticos esenciales2, los que fueron revisados en 20033. En 2014 se incluyó un quinto criterio para aumentar la validez diagnóstica4 (Tabla 1).
Tabla 1 Criterios diagnósticos del grupo internacional de estudio del síndrome de piernas inquietas (IRSLSSG)
| Criterios diagnósticos esenciales |
| 1. Necesidad imperiosa de mover las piernas, usualmente acompañada o causada por una sensación displacentera, de dolor o malestar en las piernas |
| 2. La urgencia de mover las piernas o la sensación displacentera comienzan o empeoran durante los períodos de descanso o inactividad, tales como estar acostado o sentado |
| 3. La necesidad de mover las piernas o la sensación desagradable se alivian parcial o completamente con el movimiento, como caminar, flexionar o estirar las piernas, al menos mientras dura la actividad, aunque pueden reaparecer inmediatamente al cesar el movimiento |
| 4. La urgencia de mover las piernas o la sensación desagradable empeoran en la tarde o noche |
| 5. Los síntomas antes mencionados no son primarios de otras patologías o condiciones médicas |
En 2013, el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5)5 lo incluyó como una entidad nosológica distinta de las disomnias, destacando varias diferencias importantes entre sus criterios diagnósticos y los del IRLSSG. Este último no incluye los requerimientos que exige el DSM-5 en cuanto a frecuencia de los síntomas (al menos 3 veces a la semana) y duración (al menos 3 meses). Además, el DSM-5 exige un rango más estrecho de síntomas relacionados con el cuadro (Tabla 2).
Tabla 2 Criterios diagnósticos DSM-5 para el síndrome de piernas inquietas
Epidemiología
El SPI es uno de los trastornos del sueño más frecuentes, afectando entre 5 y 15% de la población general en los países europeos y Estados Unidos de Norteamérica, con una prevalencia que aumenta con la edad1,6–7, siendo menor en Asia, África y en países hispánicos7,8. Sin embargo, pese a la alta prevalencia, se considera una patología subdiagnosticada.
El REST es uno de los estudios epidemiológicos realizados (23.000 sujetos de 5 países europeos) y que reportó una prevalencia de 11,1% para cualquier grado de síntomas9. Un segundo estudio REST, con más de 15.000 personas, encontró síntomas de cualquier frecuencia en 7,2% de la población general10.
Las poblaciones nativas de Sudamérica tienen bajas prevalencias11, no así países sudamericanos como Argentina, con alta inmigración europea, en que se alcanzan cifras mayores (10,8%)12. En Chile es una enfermedad pobremente diagnosticada13, con una prevalencia de 13% en población general14.
El SPI ocurre dos veces más frecuente y de manera más precoz en mujeres (2-3 años antes)15,16. Aumenta su prevalencia en el embarazo, especialmente durante el séptimo y octavo mes, disminuyendo la severidad de los síntomas después del parto. El riesgo de aparición aumenta con el número de partos, lo que podría estar relacionado con deficiencias de hierro ocurridas con cada embarazo17.
La edad de aparición sigue una distribución bimodal, siendo más frecuente entre la tercera y cuarta década de vida16, está influida principalmente por la historia familiar de SPI y el género femenino18.
Patofisiología
El SPI puede dividirse en una forma idiopática (con o sin historia familiar) y una forma secundaria a diversas patologías. Las formas idiopáticas serían más frecuentes, tendrían un mayor componente genético y se caracterizarían por un inicio más precoz19.
Factores genéticos
Cerca de 65% de los pacientes con SPI idiopático poseen antecedentes familiares. La concordancia entre gemelos monocigóticos alcanza 50-80%20.
Hasta ahora no se ha encontrado ningún gen causal o mutación genética relacionada. Últimamente se identificaron y replicaron 13 nuevos loci de riesgo21, confirmando los 6 loci descritos previamente (MEIS1, BTBD9, MAP2k5/SKOR1, PTPRD y TOX3/BC034767)22. Muchas de estas variantes tienen relación con los PLMS (por las siglas en inglés de movimientos períodicos de las piernas), signo primordial del SPI.
El MEIS1, factor de transcripción que regula importantes procesos biológicos en edades tempranas del desarrollo, ha sido confirmado como el factor de riesgo más potente (odds ratio 1,92, 95% CI 1,85-1,99), lo que permite considerarlo una patología del neurodesarrollo (neurogénesis) en la que ocurren cambios en la formación del circuito neuronal, en la sinaptogénesis y en la guía axonal. Los nuevos loci de riesgo incluyen los genes CRBN y MEIS223.
Un territorio inexplorado en la investigación del SPI es el rol de la epigenética en esta enfermedad.
Síndrome de piernas inquietas secundario
El SPI puede presentarse secundariamente a deficiencia de hierro, diabetes mellitus, uremia, embarazo, Parkinson, neuropatías, mielopatías, artritis reumatoídea, uso de antipsicóticos y antidepresivos, etc.24. La relación a los antidepresivos con la aparición o exacerbación de síntomas es controversial. Existen reportes de casos aislados con sertralina25, citalopram26, escitalopram27, fluoxetina28, paroxetina29. Fluoxetina se ha asociado con mayor frecuencia a SPI en mujeres. Citalopram, paroxetina y amitriptilina se han relacionado con SPI en hombres30. Ohayon et al. demostraron que el uso de inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) es un factor de riesgo significativo para SPI8. Por otro lado, en una reciente revisión sistemática, se concluyó que los ISRS y duloxetina aumentan solo ligeramente el riesgo de presentar SPI o exacerbar los síntomas31.
Mirtazapina es el antidepresivo con el que se han reportado el mayor número de casos32,33. Por el contrario, bupropión, que modula el sistema dopaminérgico, se asocia a reducción de los síntomas34, por lo que puede considerarse una buena alternativa como antidepresivo en aquellos pacientes que padecen de SPI.
Respecto a los antipsicóticos, se han reportado casos asociados a haloperidol35, olanzapina36, risperidona37, quetiapina38, aripiprazol39 y clozapina40.
SPI y deficiencia de hierro
La prevalencia de SPI alcanza 30% en pacientes con ferropenia41. Existen bajos niveles de ferritina y altos niveles de transferrina en líquido cefalorraquídeo en SPI (estando normales los valores séricos de ambos), lo que sugiere que los síntomas ocurren como consecuencia de un déficit de hierro en el sistema nervioso central (SNC), más que a nivel periférico42. El SPI correspondería a un trastorno funcional de la adquisición de hierro por el cerebro, existiendo una hipomielinización en la sustancia blanca del cuerpo calloso, cíngulo anterior y gyrus precentral43,44.
Alteraciones de la dopamina y otros neurotransmisores
Gran parte de la evidencia de la alteración dopaminérgica viene de la respuesta farmacológica a todos los agentes que mejoran esta neurotransmisión. Los antagonistas dopaminérgicos (especialmente D2) exacerban los síntomas45, observándose una disminución de la densidad de los receptores estriatales D2R y un incremento de la actividad de la tirosina-hidroxilasa46.
En resumen, pareciera ser que en SPI habría una disfunción en el transporte de hierro al SNC provocada por la coexistencia de múltiples factores genéticos que disminuyen la eficacia de este transporte. Este déficit llevaría a una alteración dopaminérgica que resultaría en una disfunción de las vías sensitivas medulares y una hiperexcitabilidad de la vía motora que lleva a la producción de la actividad motora periódica del SPI.
Mecanismos glutamatérgicos también parecen tener un rol en el componente de hiperexcitabilidad del SPI. Esto se evidencia en la eficacia de los ligandos de las subunidades α2δ de los canales de calcio (gabapentina y pregabalina)47.
Comorbilidades psiquiátricas y SPI
Existe mayor prevalencia de ansiedad, depresión y trastornos somatomorfos en SPI48. Kallweit et al. (2016) identificaron algún diagnóstico psiquiátrico en 39% de los pacientes. El SPI precede a los cuadros depresivos en 75%, en cambio, los síntomas ansiosos aparecen antes del SPI en 83%49. Se han encontrado prevalencias elevadas a 12 meses de trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada y depresión50.
El SPI sería un factor de riesgo para depresión, habiendo una relación bidireccional entre ambos51,52. Hornyak (2010) encontró una prevalencia de vida del trastorno depresivo mayor o de distimia en 36,9%53. Lee et al. encontraron que el trastorno psiquiátrico más común en SPI es el depresivo (19%). La mayoría (77%) reporta que los síntomas del SPI precedieron a los depresivos54. Esta direccionalidad fue corroborada en uno de los pocos estudios longuitudinales en este tema (en más de 50.000 mujeres), constatándose que aquellas que tenían SPI (sin depresión) al comenzar el estudio presentaban mayor prevalencia de depresión en el seguimiento a 6 años55.
Una de las dificultades para entender la relación entre ambos cuadros es la complejidad diagnóstica que surge dado que comparten síntomas comunes, como las alteraciones del sueño, la fatiga, los problemas de concentración y la agitación psicomotora. Para Gupta et al (2013), el SPI y la depresión no tendrían una relación genética, sino que compartirían mecanismos neurobiológicos comunes. Al igual que como ocurre con otras enfermedades crónicas, el SPI se ha asociado a un aumento del estrés oxidativo y de la actividad simpática, lo que explicaría el aumento de prevalencia de depresión en estos pacientes56.
El insomnio de conciliación y mantención son comorbilidades comunes en estos pacientes (62,2%)57.
Existe asociación entre los trastornos de ansiedad y el SPI, la onicofagia y otros trastornos del control de impulsos58, patologías que se encuentran fisiopatológicamente asociadas mediante vías dopaminérgicas centrales.
La relación causal entre el SPI y los trastornos psiquiátricos es, al parecer, bidireccional. Los trastornos del sueño, el discomfort asociado y la anticipación de los síntomas pueden contribuir a que este distress predisponga a los pacientes a trastornos mentales. Por el contrario, las condiciones psiquiátricas pueden aumentar la conciencia de los períodos de vigilia por la noche, cuando los síntomas son más importantes.
Existen mayores tasas de aislamiento social autoinformado, disminución de la líbido, actividad física menos frecuente, peor evaluación autorreportada del estado general de salud mental y reducción de la calidad de vida49,59.
Se ha encontrado asociación entre SPI y trastorno de déficit atencional e hiperactividad (TDAH), tanto en niños como adultos. La relación entre ambos cuadros pareciera ser también bidireccional. Entre 20 y 26% de los niños con TDAH, cumplen criterios para SPI y hasta 12-35% de niños con SPI tienen TDAH60. Ambos cuadros poseen una fisiopatología común (déficit de dopamina y deficiencia relativa de hierro)61,62. Otra explicación plausible se refiere a la mala calidad del dormir en personas con SPI, que puede llevar a síntomas similares al TDAH o exacerbar los síntomas del TDAH como la falta de atención, déficit de concentración y control de impulsos.
Con respecto a la asociación entre esquizofrenia y SPI existen muy pocos estudios, solo reportes de casos aislados. Hay evidencia del mayor riego de presentar SPI (21%) en pacientes esquizofrénicos con antipsicóticos63.
Respecto a la personalidad, se ha descrito asociación con neuroticismo, introversión, histeria, hipocondriasis y psicoastenia, lo que podría predisponer a otras patologías como ansiedad y depresión64.
Identificar las comorbilidades psiquiátricas resulta importante, porque pueden complicar el diagnóstico de SPI al cursar con síntomas similares y porque la mayoría de los antidepresivos y antipsicóticos pueden empeorar sus síntomas.
Cuadro clínico
La necesidad de mover las piernas mejora al movimiento, empeora en el descanso (estando acostado, sentado o durmiendo), presenta un empeoramiento en la tarde y una pequeña mejoría en la mañana después de levantarse. La intensidad se correlaciona negativamente con la curva de temperatura corporal65. La urgencia de mover las piernas se asemeja a una compulsión, el paciente puede controlarla durante un tiempo, pero cuanto más está sin moverse mayor es la necesidad de hacerlo.
Las sensaciones desagradables son difíciles de describir, definiéndolas como hormigueo, quemazón, presión, dolor, tirantez, burbujeo, inquietud o desasosiego. Pueden ser uni o bilaterales y comprometer desde las rodillas a los tobillos e inclusive las extremidades inferiores completas. Los síntomas pueden darse también en los brazos, tronco y cara.
La gravedad de los síntomas puede llegar a provocar serias dificultades, ya que el paciente puede tener deseos de dormir pero no puede hacerlo por que la molestia en las piernas lo obliga a levantarse. Esta situación puede mantenerse hasta la madrugada, cuando finalmente la oscilación circadiana permite una disminución de la intensidad, consiguiendo dormir.
El SPI llega a ser una enfermedad clínicamente significativa en aquellos en los que el inicio fue más temprano. En algunos, el desarrollo de los síntomas es relativamente rápido con una posterior regresión variable. El único estudio chileno de seguimiento a largo plazo reportó que 34% de pacientes no mejora o se mantiene igual pese al tratamiento66.
Criterios diagnósticos
El diagnóstico es esencialmente clínico, basado en la descripción de los síntomas e incluye cuatro síntomas cardinales2,3. El primero implica la imperiosa necesidad de mover las piernas, usualmente asociado a una sensación displacentera. El segundo a que la urgencia de mover las piernas comienza o empeora en reposo. El tercero dice relación con el alivio parcial o total de los síntomas con el movimiento. Finalmente, el cuarto a que la urgencia de mover las piernas es más intensa en las tardes o durante la noche y mejora durante el día. En 2014 se agregó un quinto criterio que implica que los síntomas no sean primarios de otras patologías (neuropatías, éstasis venoso, etc.)4 (Tabla 1).
Existen otros elementos accesorios en el diagnóstico, como la presencia de movimientos involuntarios periódicos y estereotipados de las piernas durante el sueño (PLMS) (80% de los casos) y detectados solo por polisomnografía (Tabla 3).
Tratamiento del SPI en adultos
El tratamiento es sintomático. Antes de comenzar es fundamental indagar comorbilidades, causas primarias o situaciones que pudieran estar empeorando los síntomas: deficiencia de hierro (ferritina < 75 ng/mL), mala higiene del sueño (deprivación), uso de alcohol y tabaco, y uso de fármacos (antagonistas dopaminérgicos, antihistamínicos, etc.)67.
Debe recomendarse una correcta higiene de sueño. Suele ser útil retrasar la hora de acostarse, de manera que el comienzo del sueño no coincida con el momento de máxima intensidad. Se recomiendan también algunas medidas no farmacológicas, como darse baños de agua fría o caliente, masajes, ejercicio, relajación, etc.
Agentes dopaminérgicos: La levodopa es considerada efectiva tanto en SPI idiopático como en pacientes con SPI y en diálisis68. Es precursor de la dopamina, no requiere titulación y su concentración plasmática máxima se alcanza entre 0,5 y 2 h. Su administración a largo plazo produce potenciación sintomática (augmentación), especialmente a dosis ≥ 200 mg69, lo que es desencadenado por una estimulación dopaminérgica intensa y la probable sobreestimulación de receptores D1.
Se entiende que ocurre potenciación sintomática o augmentación cuando los síntomas co mienzan a ocurrir más temprano de lo habitual, su intensidad se incrementa, se comprometen partes del cuerpo que antes no estaban afectadas o ambas manifestaciones.
Agonistas dopaminérgicos: Compuestos sintéticos de estructura parecida a la dopamina, con vida media más larga que levodopa. Se dividen en: no derivados de ergolina (pramipexol, ropinirol, y rotigotine) y derivados de ergolina (pergolide, cabergolina). Pergolide y cabergolina no debieran recomendarse debido a su asociación con fibrosis valvular67. La incidencia de potenciación sintomática es mayor con los agentes de vida media más corta (pramipexol, ropinirol).
Ropinirol es el de más rápido comienzo de acción, es útil en SPI en dosis de 0,78 a 4,6 mg68.
El pramipexol es un estimulante D2 y D3. A dosis de entre 0,25 y 0,75 mg/día ha demostrado ser eficaz en el tratamiento a corto plazo68,70. Disminuye los PLMS y por su vida media corta presenta alto riesgo de potenciación sintomática.
La rotigotina, agonista D1, D2 y D3, se usa en parche transdérmico de 24 h de duración de baja dosis (2-3 mg)68, los efectos benéficos persisten hasta por 6 meses, sin signos de potenciación sintomática.
Agentes no dopaminérgicos
Moduladores α2δ: Disminuyen el aflujo de Ca++ en la terminal presináptica, reduciendo la actividad glutamatérgica. La gabapentina se usa en SPI leve en combinación con neuropatía dolorosa o asociado a desordenes neurodegenerativos como Parkinson o demencia. A dosis de 800 mg ha demostrado ser eficaz para el tratamiento del SPI y debe utilizarse en dosis menores en pacientes en diálisis (200 mg)68,71. La pregabalina en dosis de 150 a 450 mg, 1-3 h antes de acostarse, ha demostrado ser efectiva en SPI idiopático moderado a severo68.
Opioides: Modulan la transmisión dopaminérgica y, además, en el SPI hay una disfunción del sistema opioide endógeno, puesto que se ha encontrado una disminución de beta-endorfinas y metencefalinas a nivel talámico. Deben considerarse cuando hubo potenciación sintomática grave con agonistas dopaminérgicos o en quienes presentan síntomas de casi 24 h de duración. La combinación oxicodona-nalexona se considera efectiva en pacientes con SPI grave o resistente68,72. La metadona a dosis de entre 10 y 20 mg/día ha demostrado ser eficaz (nivel IV) para el tratamiento a largo plazo. Por su potencial toxicidad y riesgo de dependencia, solo debería considerarse su uso en pacientes refractarios68.
El uso de vitamina C (200 mg) y E (400 mg) pareciera ser eficaz en pacientes urémicos con SPI73.
Terapia con hierro en adultos
Si los niveles de ferritina sérica son < 50-75 μg/l o la saturación de transferrina es menor a 20%, debería considerarse indicar hierro. Existe evidencia insuficiente sobre la efectividad del sulfato ferroso oral en SPI68. La administración endovenosa de carboximaltosa férrica (100 mg), es considerada eficaz.
Conclusiones
El SPI es un trastorno común que conlleva una comorbilidad considerable. A pesar de su alta prevalencia e incidencia y de la disminución considerable en la calidad de vida de estos pacientes, continúa siendo poco reconocido.
El diagnóstico es eminentemente clínico. Los criterios diagnósticos solo confirman la sospecha clínica. El examen físico generalmente es normal.
Un enfoque práctico para su manejo incluye un diagnóstico preciso, identificación de factores contribuyentes reversibles, uso de terapias no farmacológicas, que incluyen la terapia de sustitución con hierro.
Muchos agentes farmacológicos son efectivos para el tratamiento del SPI, la elección del agente dependerá del curso de la enfermedad, es decir, si se ha presentado de manera intermitente, progresiva, crónica o ya se considera refractario. Además, en la elección debemos considerar factores del paciente, como comorbilidades médicas y psiquiátricas y los posibles efectos adversos de los fármacos. Los agentes dopaminérgicos siguen siendo de elección o de primera línea.
Para los médicos generales y psiquiatras es importante tener en mente esta entidad a la hora de evaluar a pacientes que se quejan de trastornos del sueño y otros síndromes asociados a la movilidad de las piernas, inquietud y trastornos del estado de ánimo o de conducta relacionados con problemas del dormir.
