Caso clínico

Mujer de 51 años sin historia de púrpura ni sangrado de mucosas, asintomática, que en ocasión de su primer embarazo, a los 23 años, se constató una trombocitopenia de 35.000/uL. Evolucionó con un parto vaginal normal, sin complicaciones hemorrágicas. Se consideró púrpura trombocitopénico inmune con recuento fluctuante de plaquetas (3.000 a 65.000/uL), sin responder a tratamiento esteroidal ni gammaglobulina. A los 50 años, a raíz de una metrorragia prolongada, se indicó histerectomía, con un recuento de plaquetas de 21.000/uL. En abril de 2016 se indicó eltrombopag 50 mg día vía oral, alcanzando un recuento de 130.000/uL de plaquetas al mes. En mayo de 2016 se realizó histerectomía total sin complicaciones (Figura 1).

Figura 1 Recuento de plaquetas en relación a uso de eltrombopag. 

Evolucionó asintomática, pero con trombocitopenia, que en enero de 2017 era de 3.000/uL, trasladándose al Hospital de la Universidad de Chile para tratamiento con anticuerpo monoclonal antiCD20 por su carácter inmune.

A su ingreso, el 23 de febrero de 2017, se constató una historia familiar de trombocitopenia en sus dos hijos, una hermana, una prima y varios sobrinos afectados (Figura 2).

Figura 2 Genograma de la familia que muestra los sujetos afectados con trombocitopenia. 

Al examen no presentaba púrpura u otras alteraciones hemorrágicas. El frotis de sangre periférica demostró macroplaquetas gigantes, similar al tamaño de un glóbulo rojo e inclusiones citoplasmáticas en leucocitos tipo cuerpos de Döhle (Figura 3).

Figura 3 Foto de sangre periférica del caso índice que muestra plaquetas gigantes del tamaño de un glóbulo rojo e inclusiones tipo cuerpos Döhle (flecha) en neutrófilo. Tinción May-Grünwald Giemsa. 

La biopsia de médula ósea mostró una celularidad de 45% con normalidad de serie eritroide y granulocítica y megacariocitos hiperlobados. Cariotipo normal 46,XX. El estudio de coagulación mostraba una protrombina en 102% y un TTPK en 25 segundos, normales. Los antecedentes mencionados y la respuesta a eltrombopag plantea el diagnóstico de una TH relacionada a mutaciones del gen MYH-9. El análisis genético mediante secuenciación exómica por Next Generation Sequencing (Laboratorio CENTOGENE, Alemania) demostró en el gen MYH-9 la variante patogénica c.4270G>A p (Asp1424Asn) en heterocigosis. Esta variante se encuentra en el exón 31 y ya había sido descrita por Kunishima et al, 2001⁵. Se realizó estudio de ambos hijos con trombocitopenia (hombre de 27 años y mujer de 21 años), mediante secuenciación de Sanger del exón 31, encontrándose en ambos la variante en heterocigosis.

Discusión

La TH relacionada a mutaciones del gen MYH-9 es una de las formas más frecuentes de TH2. El gen MYH-9 codifica para la proteína miosina-IIA que forma parte del citoesqueleto de los megacariocitos. Durante la megacariopoiesis, los megacariocitos migran desde el nicho osteoblástico al nicho sinusoidal y una vez maduros liberan las proplaquetas al lumen sinusoidal. Estudios in vitro e in vivo en ratas con modelos de mutación del gen MYH-9 demostraron que los progenitores megacariocíticos en esta enfermedad expresan menos miosina-IIA y, de esta manera, las proplaquetas se liberan de manera prematura al intersticio medular y no al lumen sinusoidal, lo cual explica la trombocitopenia periférica^6,7. Además, se ha observado que la alteración de la miosina-IIA lleva a disfunción de la migración de los megacariocitos desde el nicho osteoblástico al nicho sinusoidal⁸. Al año 2012 se habían descrito 220 familias con esta patología¹. Las TH relacionadas a mutaciones del gen MYH-9 se caracterizan por trombocitopenia con plaquetas gigantes e inclusiones en los leucocitos tipo cuerpos de Döhle. Estas inclusiones corresponden a acúmulos de la proteína mutada de la miosina-IIA⁹. Las plaquetas tienen una función normal^2,10.

Las mutaciones del gen MYH-9 se manifiestan clínicamente con epistaxis, equimosis y metrorragias. Las hemorragias intracraneales son raras. Es frecuente que los pacientes sean asintomáticos y el hallazgo de macrotrombocitopenia es lo que hace sospechar esta enfermedad. Sin embargo, en 35% de los casos las mutaciones son de novo por lo cual no tienen antecedentes familiares.

Algunos pacientes desarrollan, con el paso del tiempo, nefropatía proteinúrica, sordera y cataratas preseniles, dependiendo del tipo de mutación que afecte al gen MYH-9^11,12.

Plaquetas: Se observa un aumento del tamaño de las plaquetas desde el nacimiento. Los contadores automatizados confunden a las plaquetas gigantes con glóbulos rojos, dando recuentos de plaquetas más bajo de lo real. La agregación plaquetaria con ADP, colágeno y ristocetina es normal. El aspirado y biopsia medular muestran megacariocitos en proporción y morfología normal.

Leucocitos: Los frotis de sangre periférica muestran inclusiones tipo cuerpos de Döhle, observándose en 40-80% de los pacientes y corresponden a agregados de miosina-IIA⁹.

Los estudios de Pecci, 2008¹¹ y de Dong, 2005¹² demostraron que las variantes que afectan al dominio principal desarrollan, con el paso del tiempo y en su mayoría, nefropatía, cataratas preseniles y alteraciones sensorioneurales auditivas. Las variantes del dominio cola evolucionan solo con alteraciones hematológicas. Particularmente, se ha observado que los pacientes con sustituciones de aminoácidos en el dominio principal evolucionan con falla renal y sordera antes de los 40 años¹⁰.

Pecci et al, el año 2010¹³, mostraron que el agonista de trombopoyetina, eltrombopag, logró que de 12 pacientes con mutaciones del MYH-9 con recuento de plaquetas basal menor a 50.000/uL, alcanzaran, en 11 de ellos, recuentos sobre 50.000/uL y que 7 de los 12 pacientes lograran recuentos sobre 100.000/uL entre las 3 y 6 semanas. En caso de necesidad urgente de aumento de plaquetas, como urgencias quirúrgicas o procedimientos invasivos, la transfusión de plaquetas es la alternativa.

Las TH son enfermedades de baja frecuencia, pero que pueden ser sospechadas desde el punto de vista clínico. La revisión de la literatura en nuestro país no demostró publicaciones al respecto. Nos parece de importancia la presentación de este caso y la revisión de este tipo de patologías para hacer más accesible la sospecha diagnóstica y demostrar que en la actualidad se puede llegar a determinar con exactitud la alteración genética subyacente.

En los últimos años han salido reportes donde pacientes con TH relacionadas a mutaciones de ANKRD26 desarrollan con el paso del tiempo morfología displásica de la médula ósea, llevando a catalogar a los pacientes como portadores de síndrome mielodisplásicos¹⁴.

Finalmente, desde el punto de vista del médico general, debe destacarse que una anamnesis completa, con antecedentes familiares, sumado a la revisión de la morfología de la sangre periférica, permite una sospecha de este tipo de enfermedades, cuya confirmación es genética.