Las trombocitopenias hereditarias (TH) son de baja frecuencia. Existe escasa información de prevalencia. El país donde más se han estudiado estas enfermedades es Italia, con una prevalencia de 2,7 x 100.000. No hay información en Chile. Dado el avance de las técnicas moleculares de secuenciación, se han logrado identificar 32 genes que explican 33 tipos de TH conocidas hasta la fecha. Estos genes afectados están involucrados en la proliferación, maduración, formación de gránulos y migración de los megacariocitos1. Una clasificación práctica y de rápida orientación diagnóstica de TH se basa en el tamaño de las plaquetas2. En su diagnóstico debe considerarse, además de la trombocitopenia, el tamaño de la plaqueta, tipo de herencia, gen comprometido y otras características. Se detallan las de mayor importancia en la Tabla 1 1–3.
Tabla 1 Trombocitopenias hereditarias con su tipo de herencia, gen asociado y algunas características
Enfermedad | Tipo de herencia | Gen | Características |
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Plaquetas grandes | |||
TH relacionada a gen MYH-9 | Autosómica dominante | MYH-9 (22q12-13) | Plaquetas gigantes, inclusiones en neutrófilos tipo cuerpos de Döhle, nefropatía, sordera |
Bernard Soulier bi y monoalélico | Autosómico recesivo | GP1BA (17p13), GPIBB (22q11), GP9 (3q21) | Plaquetas gigantes, macroplaquetas |
Trombocitopenia Paris-Trousseau | Autosómico dominante | Grandes deleciones (11q23-ter) | Alteraciones faciales, defectos cardíacos, retraso del desarrollo sicomotor y otras |
Síndrome de plaqueta gris | Autosómico recesivo | NBEAL2 (3p21.1) | Plaquetas grandes hipo y agranulares, esplenomegalia, mielofibrosis |
Enfermedad relacionada a mutaciones GATA1 | Ligada al X | GATA1 (Xp11) | Anemia hemolítica, posible porfiria eritropoyética congénita |
Plaquetas tamaño normal | |||
Trombocitopenia Amegacariocítca congénita | Autosómica recesiva | c-MPL (1p34) | Trombocitopenia y falla medular progresiva |
Trombocitopenia con ausencia de radio | Autosómica recesiva | RBM8A (1q21.1) | El recuento de plaquetas va aumentando con el paso del tiempo, aplasia bilateral de radio |
Trombocitopenia familiar con tendencia a la leucemia mieloide aguda | Autosómico dominante | CBFA2 (21q22) | Desarrollo de leucemia mieloide aguda en el 40% de los pacientes |
Trombocitopenia relacionada a mutación ANKRD26 | Autosómico dominante | ANKRD26 (10p2) | Tendencia a leucemia aguda |
Trombocitopenia Amegacariocítica sinostosis radio-ulnar | Autosómico dominante | HOXA11 (7p15-14) | Megacarciocitos disminuidos, desarrollo de falla medular, sinostosis radio-ulnar y otros defectos |
Plaquetas pequeñas | |||
Síndrome de Wiscott-Aldrich | Ligada al X | WAS (Xp11) | Inmunodeficiencia severa |
Trombocitopenia ligada al X | Ligada al X | WAS (Xp11) | Sin inmunodeficiencia |
En su mayoría, las TH se asocian a tendencia hemorrágica que se manifiesta en la niñez. La ausencia de manifestaciones de púrpura o hemorragia determina que este diagnóstico sea más tardío, ya sea en la adolescencia o adultez4, confundiéndose con las de origen inmune. Por esta razón, la mayoría de los pacientes con TH no diagnosticadas reciben tratamientos como corticoides, anticuerpos monoclonales, gammaglobulina endovenosa y algunos llegan hasta la esplenectomía, sin respuesta.
Caso clínico
Mujer de 51 años sin historia de púrpura ni sangrado de mucosas, asintomática, que en ocasión de su primer embarazo, a los 23 años, se constató una trombocitopenia de 35.000/uL. Evolucionó con un parto vaginal normal, sin complicaciones hemorrágicas. Se consideró púrpura trombocitopénico inmune con recuento fluctuante de plaquetas (3.000 a 65.000/uL), sin responder a tratamiento esteroidal ni gammaglobulina. A los 50 años, a raíz de una metrorragia prolongada, se indicó histerectomía, con un recuento de plaquetas de 21.000/uL. En abril de 2016 se indicó eltrombopag 50 mg día vía oral, alcanzando un recuento de 130.000/uL de plaquetas al mes. En mayo de 2016 se realizó histerectomía total sin complicaciones (Figura 1).
Evolucionó asintomática, pero con trombocitopenia, que en enero de 2017 era de 3.000/uL, trasladándose al Hospital de la Universidad de Chile para tratamiento con anticuerpo monoclonal antiCD20 por su carácter inmune.
A su ingreso, el 23 de febrero de 2017, se constató una historia familiar de trombocitopenia en sus dos hijos, una hermana, una prima y varios sobrinos afectados (Figura 2).
Al examen no presentaba púrpura u otras alteraciones hemorrágicas. El frotis de sangre periférica demostró macroplaquetas gigantes, similar al tamaño de un glóbulo rojo e inclusiones citoplasmáticas en leucocitos tipo cuerpos de Döhle (Figura 3).

Figura 3 Foto de sangre periférica del caso índice que muestra plaquetas gigantes del tamaño de un glóbulo rojo e inclusiones tipo cuerpos Döhle (flecha) en neutrófilo. Tinción May-Grünwald Giemsa.
La biopsia de médula ósea mostró una celularidad de 45% con normalidad de serie eritroide y granulocítica y megacariocitos hiperlobados. Cariotipo normal 46,XX. El estudio de coagulación mostraba una protrombina en 102% y un TTPK en 25 segundos, normales. Los antecedentes mencionados y la respuesta a eltrombopag plantea el diagnóstico de una TH relacionada a mutaciones del gen MYH-9. El análisis genético mediante secuenciación exómica por Next Generation Sequencing (Laboratorio CENTOGENE, Alemania) demostró en el gen MYH-9 la variante patogénica c.4270G>A p (Asp1424Asn) en heterocigosis. Esta variante se encuentra en el exón 31 y ya había sido descrita por Kunishima et al, 20015. Se realizó estudio de ambos hijos con trombocitopenia (hombre de 27 años y mujer de 21 años), mediante secuenciación de Sanger del exón 31, encontrándose en ambos la variante en heterocigosis.
Discusión
La TH relacionada a mutaciones del gen MYH-9 es una de las formas más frecuentes de TH2. El gen MYH-9 codifica para la proteína miosina-IIA que forma parte del citoesqueleto de los megacariocitos. Durante la megacariopoiesis, los megacariocitos migran desde el nicho osteoblástico al nicho sinusoidal y una vez maduros liberan las proplaquetas al lumen sinusoidal. Estudios in vitro e in vivo en ratas con modelos de mutación del gen MYH-9 demostraron que los progenitores megacariocíticos en esta enfermedad expresan menos miosina-IIA y, de esta manera, las proplaquetas se liberan de manera prematura al intersticio medular y no al lumen sinusoidal, lo cual explica la trombocitopenia periférica6,7. Además, se ha observado que la alteración de la miosina-IIA lleva a disfunción de la migración de los megacariocitos desde el nicho osteoblástico al nicho sinusoidal8. Al año 2012 se habían descrito 220 familias con esta patología1. Las TH relacionadas a mutaciones del gen MYH-9 se caracterizan por trombocitopenia con plaquetas gigantes e inclusiones en los leucocitos tipo cuerpos de Döhle. Estas inclusiones corresponden a acúmulos de la proteína mutada de la miosina-IIA9. Las plaquetas tienen una función normal2,10.
Las mutaciones del gen MYH-9 se manifiestan clínicamente con epistaxis, equimosis y metrorragias. Las hemorragias intracraneales son raras. Es frecuente que los pacientes sean asintomáticos y el hallazgo de macrotrombocitopenia es lo que hace sospechar esta enfermedad. Sin embargo, en 35% de los casos las mutaciones son de novo por lo cual no tienen antecedentes familiares.
Algunos pacientes desarrollan, con el paso del tiempo, nefropatía proteinúrica, sordera y cataratas preseniles, dependiendo del tipo de mutación que afecte al gen MYH-911,12.
Plaquetas: Se observa un aumento del tamaño de las plaquetas desde el nacimiento. Los contadores automatizados confunden a las plaquetas gigantes con glóbulos rojos, dando recuentos de plaquetas más bajo de lo real. La agregación plaquetaria con ADP, colágeno y ristocetina es normal. El aspirado y biopsia medular muestran megacariocitos en proporción y morfología normal.
Leucocitos: Los frotis de sangre periférica muestran inclusiones tipo cuerpos de Döhle, observándose en 40-80% de los pacientes y corresponden a agregados de miosina-IIA9.
Los estudios de Pecci, 200811 y de Dong, 200512 demostraron que las variantes que afectan al dominio principal desarrollan, con el paso del tiempo y en su mayoría, nefropatía, cataratas preseniles y alteraciones sensorioneurales auditivas. Las variantes del dominio cola evolucionan solo con alteraciones hematológicas. Particularmente, se ha observado que los pacientes con sustituciones de aminoácidos en el dominio principal evolucionan con falla renal y sordera antes de los 40 años10.
Pecci et al, el año 201013, mostraron que el agonista de trombopoyetina, eltrombopag, logró que de 12 pacientes con mutaciones del MYH-9 con recuento de plaquetas basal menor a 50.000/uL, alcanzaran, en 11 de ellos, recuentos sobre 50.000/uL y que 7 de los 12 pacientes lograran recuentos sobre 100.000/uL entre las 3 y 6 semanas. En caso de necesidad urgente de aumento de plaquetas, como urgencias quirúrgicas o procedimientos invasivos, la transfusión de plaquetas es la alternativa.
Las TH son enfermedades de baja frecuencia, pero que pueden ser sospechadas desde el punto de vista clínico. La revisión de la literatura en nuestro país no demostró publicaciones al respecto. Nos parece de importancia la presentación de este caso y la revisión de este tipo de patologías para hacer más accesible la sospecha diagnóstica y demostrar que en la actualidad se puede llegar a determinar con exactitud la alteración genética subyacente.
En los últimos años han salido reportes donde pacientes con TH relacionadas a mutaciones de ANKRD26 desarrollan con el paso del tiempo morfología displásica de la médula ósea, llevando a catalogar a los pacientes como portadores de síndrome mielodisplásicos14.
Finalmente, desde el punto de vista del médico general, debe destacarse que una anamnesis completa, con antecedentes familiares, sumado a la revisión de la morfología de la sangre periférica, permite una sospecha de este tipo de enfermedades, cuya confirmación es genética.