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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.146 no.10 Santiago dic. 2018

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872018001001170 

Punto de Vista

La terapia hormonal de la menopausia ¿disminuye el riesgo de enfermedades crónicas?

Does menopause hormone therapy reduce the risk of chronic diseases?

JUAN ENRIQUE BLÜMEL1 

EUGENIO ARTEAGA2 

1Departamento de Medicina Interna Sur, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Santiago, Chile.

2Departamento de Endocrinología, Programa de Endocrinología Ginecológica, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.

ABSTRACT

The hormonal deficit of post menopause is not only linked to the classic hot flashes, but also to a higher risk of chronic diseases. Menopausal hormone therapy (MHT) adequately treats climacteric symptoms and can prevent some chronic diseases such as osteoporosis. The Women’s Health Initiative (WHI) study, which indicated risks of MHT in elderly postmenopausal women, caused a massive withdrawal of this therapy. But, in recent years the results of the WHI have been challenged by methodological problems and by several studies indicating that, if MHT is initiated early and the non-oral route is preferred, the risks could be minimized and it could improve not only the quality of life but also reduce the risk of chronic diseases. However, the US Preventive Services Task Force (USPSTF) recommends against the use of MHT for the prevention of chronic diseases, a position that has been challenged by publications of the North American Menopause Society and the International Menopause Society. This controversy persists so far. We report data that suggest a preventive role of MHT in perimenopausal women.

Key words: Chronic Diseases; Hormone Replacement Therapy; Postmenopause; Women’s Health

El climaterio no solo se asocia a un deterioro de la calidad de vida, sino que también a un aumento de las enfermedades crónicas1-3. Los estilos de vida sanos y la terapia hormonal de la menopausia (THM) son las principales intervenciones para contrarrestar los efectos del climaterio4. Sin embargo, el estudio Women’s Health Initiative (WHI) que señaló que la THM tenía más riesgos que beneficios provocó prácticamente la desaparición del uso de esta terapia5,6. Pero, el no usar THM podría implicar no solo deterioro de la calidad de vida, sino que también se ha planteado que pudiéramos estar perdiendo una oportunidad de disminuir el riesgo de enfermedades crónicas en las mujeres postmenopáusicas7. Sin embargo, la US Preventive Services Task Force (USPSTF) recomienda contra el uso de la THM para la prevención primaria de enfermedades crónicas8. Estas recomendaciones fueron inmediatamente rebatidas por un grupo internacional de investigadores, entre los cuales estaba el presidente honorario de la Sociedad Norteamericana de Menopausia, que señalaron directamente que las recomendaciones de la USPSTF estaban equivocadas, ya que “los principales elementos de la evidencia en que se basa han sido mal interpretados o mal expresados, particularmente con respecto a la enfermedad coronaria y el cáncer de mama, para los cuales no hay evidencias estadísticamente significativas de daño”9. En la presente revisión entregamos la visión de los autores en relación con la controversia planteada y los fundamentos en que se basan.

Enfermedad cardiovascular

En la menopausia se produce aumento de la grasa abdominal e incremento del riesgo cardiovascular10. Esta asociación se ha concretado en un paradigma conocido como síndrome metabólico11. El aumento de la grasa abdominal provoca un incremento en la síntesis de proteínas proinflamatorios y una disminución de las antiinflamatorias12, induciendo un estado inflamatorio crónico que aumenta el riesgo cardiovascular.

Pero no solo la obesidad aumenta el riesgo cardiovascular en la postmenopáusica, sino que también el déficit de estrógenos es determinante. Este esteroide disminuye la apoptosis celular y aumenta la resistencia del endotelio a la injuria, disminuye el paso de LDL plasmático hacia el espacio subedotelial, es antioxidante, disminuye la adhesión de monocitos y la respuesta quimiotáctica de los monocitos13,14. Por lo tanto, no es sorprendente que en las conejas castradas alimentadas con una dieta hipercolesterolémica se observe una mayor cantidad de lesiones ateroecleróticas que en las conejas con igual dieta, pero a las cuales no se le han extraído los ovarios15.

Hace dos décadas existía la idea que la THM disminuía el riesgo cardiovascular, pero el estudio WHI comunicó, en cambio, que aumentaba en 29% el riesgo coronario y en 41% los accidentes cerebrovasculares6. Estos resultados se atribuyeron al uso de terapia oral en mujeres mayores con lesiones ateroscleróticas, en las cuales el uso de la vía oral aumentaba el riesgo trombótico por hipercoagulabilidad e inestabilidad de las placas ateroscleróticas16. Esta hipótesis pareció confirmarse en otro estudio que encontró que la THM disminuía en 28% el riesgo coronario solo si se iniciaba en los primeros 10 años de postmenopausia17. Posteriormente, el WHI mostró que la THM en menopáusicas recientes no aumentaba el riesgo coronario, mientras que las que iniciaban 20 años después de la menopausia lo incrementaba en 52%18.

Otro estudio, ELITE, señaló que el tratamiento con estradiol oral se asociaba con una menor progresión de la aterosclerosis subclínica, evaluada por el grosos de la íntima y media de la arteria carótida, que el placebo, cuando el tratamiento se iniciaba dentro de los 6 años posteriores a la menopausia, pero no cuando se iniciaba 10 o más años después de la menopausia19. De estas observaciones ha nacido el concepto de ventana de oportunidad: en mujeres menopáusicas recientes, con sistema cardiovascular sano, la THM sería cardioprotectora, a diferencias de las mujeres mayores, con arterias dañadas y con placas ateromatosas inestables, en quienes sería dañina.

Otros estudios han sugerido un rol cardioprotector de la THM en mujeres de mediana edad. Schierbeck en un estudio abierto, con distribución aleatoria, controlado, siguió durante 11 años a 1.006 mujeres tratadas con THM, encontrando que el riesgo cardiovascular era 0,48 (IC95%, 0,26-0,87)20. Otro estudio, también observacional, que siguió a 489.105 mujeres usuarias de THM mostró que el riesgo de muerte coronaria se redujo en 54% y el de accidente cerebrovascular en 39% en las usuarias de más de 10 años21. Por ello, no es posible, a la fecha, descartar un efecto cardioprotector de la THM cuando se indica antes de los 60 años.

Osteoporosis

En la menopausia, el déficit de estrógeno aumenta la resorción ósea mediada por osteoclastos, sin un aumento proporcional de la actividad osteoblástica, lo que lleva a un aumento de la pérdida ósea. La THM contrarresta los efectos óseos que provoca la menopausia22 y es el tratamiento que más directamente corrige la fisiopatología de esta enfermedad. Un metaanálisis muestra que, después de un año de uso, la densidad ósea aumenta 5,4% en columna lumbar, 3,0% en antebrazo y 2,5% en cuello femoral23. Otro metaanálisis mostró que, después de 5,6 años de THM combinada, la incidencia de fractura era 86 casos menos cada 1.000 mujeres tratadas comparada con las mujeres controles24. Igualmente, el WHI, en pacientes no seleccionados por osteoporosis, mostró una disminución de 24% y 28% en el riesgo de fractura después de 13 años de seguimiento en las pacientes tratadas con THM combinada o con estrógenos solos, respectivamente18. Probablemente, la disminución de fracturas no solo se deba a su efecto antireabsortivo, sino que también a otros efectos positivos que tiene la THM. Un estudio que evaluó el efecto de la THM sobre las caídas, un fuerte predictor de fractura, señaló que las usuarias sufren menos caídas25. Resumiendo, los datos de disminución del riesgo de fractura en las usuarias de THM son bastante sólidos.

Cáncer

El estudio WHI con estrógenos solos mostró una reducción de 23% del riego relativo de cáncer de mamas en las usuarias de THM26. En cambio, en las mujeres con terapia combinada, el riesgo aumentaba 28%27. Este último dato impactó fuertemente a la comunidad médica y al público en general. Sin embargo, los resultados de este último estudio han sido objetados porque el riesgo se calculó aplicando el modelo de riesgos proporcionales de Cox, sin cumplir con las condiciones que exige dicho modelo, lo cual invalida sus resultados. Al aplicar otro modelo matemático (Royston) a los mismos pacientes del WHI se observó que, después de cinco años, las usuarias de THM combinada presentaron cáncer de mama 1 día antes que las controles28. Igualmente, un análisis de Shapiro y cols., usando los criterios de causalidad de Bradford Hill, concluyó que el WHI no permite establecer que la THM aumente el riesgo de cáncer de mama29. Por lo tanto, la relación descrita entre cáncer de mama y THM permanece aún bastante confusa.

Demencias

La prevalencia de demencias en los mayores de 60 años fluctúa entre 5 y 9%30, predominando en las mujeres. En lauchas transgénicas, que expresan características de la enfermedad de Alzheimer, los depósitos de -amiloide son mayores en las hembras. En los humanos, la caída de los esteroides ováricos priva al cerebro de una serie de efectos anti-Alhzeimer, entre las cuales hay que mencionar una mejoría de la conectividad sináptica y de la neurotransmisión, menor muerte neuronal y menor acumulación de beta amiloides31. Existen receptores de estrógeno  y  en el cerebro, siendo el más trascendente el , el cual desaparece en ausencia de estrógenos, pudiendo ser reinducidos solo si se reemplazan los estrógenos en forma relativamente precoz32

Las mujeres ooforectomizadas antes de la menopausia muestran aumento del riesgo de demencia33. Varios estudios han demostrado neuroprotección cuando la THM se inicia en la postmenopausia temprana34. Si la reposición hormonal se inicia tardíamente, en cambio, no se verifican los beneficios cognitivos. Esto es lo que sucedió con el estudio WHI, el uso de THM combinada en mujeres mayores de 65 años dobló el riesgo de demencia35. Contrariamente, en mujeres menores, la THM se asocia a una disminución de 65% del riesgo de enfermedad de Alzheimer36. Estas observaciones han llevado a plantear que existiría también una “ventana de oportunidad” para prevenir las demencias, pero, pasado los 65 años, el inicio de la terapia hormonal podría aumentar el riesgo37.

Mortalidad

Los positivos efectos de la THM en la calidad de vida y en el riesgo de enfermedades crónicas debieran traducirse en menor mortalidad. Un metaanálisis con 16.000 mujeres mostró que la mortalidad disminuía en 27% en las usuarias de THM38. Otro estudio, que siguió a casi medio millón de mujeres que usaron THM entre 1994 y 2009, señaló que el riesgo de morir de cualquier causa se redujo en 38% en las mujeres que usaron la terapia más de 10 años39. Contrariamente, otro metaanálisis, que incluyó a 38.908 mujeres, no mostró disminución de la mortalidad con THM40, sin embargo, este análisis incluyó 27.347 mujeres del WHI que tenían al inicio del estudio una edad promedio de 63,2 años, las cuales están fuera de la “ventana de oportunidad” antes enunciada. Pareciera que el uso precoz de THM podría asociarse a menor mortalidad.

Conclusiones

La menopausia deteriora la calidad de vida e incrementa el riesgo de enfermedades crónicas. La THM, aparte de su beneficio en control sintomático de la postmenopausia y en la calidad de vida, por sus múltiples acciones metabólicas, especialmente a nivel del sistema cardiovascular, nervioso central y esquelético, podría atenuar el riesgo de enfermedades crónicas. Aunque hoy las guías clínicas internacionales no recomiendan la THM para la prevención de las enfermedades crónica, nuevas evidencias en un futuro podrían hacer cambiar estos planteamientos. Por el momento, el juicio clínico bien informado, teniendo presente la relación de costo/beneficio de la reposición hormonal de la menopausia debería guiar la acción médica en este campo.

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Recibido: 09 de Agosto de 2017; Aprobado: 03 de Octubre de 2018

Correspondencia a: Juan Enrique Blümel Orquídeas 1068. Dpto. 303. Providencia 7510258 juan.blumel@redsalud.gov.cl jeblumel@vtr.net

Los autores declaran no tener conflictos de interés

Trabajo no recibió financiamiento.

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