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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.146 no.11 Santiago nov. 2018

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872018001101241 

Artículo de Investigación

Utilidad de la monitorización terapéutica de infliximab en el manejo de la enfermedad inflamatoria intestinal

Usefulness of therapeutic monitoring of infliximab in the treatment of inflammatory bowel disease

Rodrigo Quera1  2 

Mauricio Moreno3  c

Daniela Simian1  4  a

Patricio Ibáñez1  2 

Jaime Lubascher1  2 

Carolina Figueroa1  2 

Lilian Flores1  a

Udo Kronberg1  5 

Gonzalo Pizarro1  2  6 

Daniela Fluxá2  b

1Programa Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Clínica Las Condes. Santiago, Chile

2Servicio de Gastroenterología. Clínica Las Condes. Santiago, Chile

3Laboratorio de Oncología y Genética Molecular, Unidad de Coloproctología. Clínica Las Condes. Santiago, Chile

4Subdirección de Investigación, Dirección Académica. Clínica Las Condes. Santiago, Chile

5Unidad de Coloproctología; Clínica Las Condes. Santiago, Chile

6Servicio de Gastroenterología, Hospital Barros Luco Trudeau. Santiago, Chile

RESUMEN

Background:

Primary non-response and secondary loss of response (LOR) are significant problems of biological therapy for inflammatory bowel disease (IBD). Therapeutic drug monitoring (TDM) in IBD patients receiving these drugs can improve outcomes.

Aim:

To measure serum infliximab levels and anti-infliximab antibodies (ATI) in patients with IBD post-induction phase and during maintenance therapy assessing the clinical course of IBD.

Patients and Methods:

Prospective study of IBD patients receiving infliximab between July 2016-May 2017. Group-A included patients who received induction therapy while Group-B included patients who were in maintenance therapy. TDM was performed in serum samples collected at weeks-14 and 30 in Group-A and before the infliximab maintenance dose in Group-B. Clinical scores, fecal calprotectin and endoscopic score were also evaluated.

Results:

Of 14 patients in Group-A, 57% achieved endoscopic response. Median serum infliximab concentrations at week-14 and 30 were 2.65 AU/mL (0.23-32.58) and 2.3 AU/mL (0.3-16.8), respectively. Patients with mucosal healing had non-significantly higher median infliximab concentrations at week- 14, as compared to week 30 (median 3.2 vs 2.2 AU/ml, respectively, p 0.6). ATI >10 ug/mL were found in one and seven patients at week-14 and 30, respectively. At 52 weeks of follow-up, four patients (31%) had LOR. Group-B included 36 patients, 33% had LOR. Median serum concentrations of infliximab were 1.4 AU/mL (0.27-7.03). No significant differences in serum infliximab concentration were observed between patients in remission and those with inflammatory activity. Seventeen patients had ATI >10 ug/mL.

Conclusions:

Clinical algorithms using TDM might help to optimize the pharmacological therapy of IBD.

Infliximab (IFX), un anticuerpo monoclonal IgG1 contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), ha demostrado ser efectivo en inducir y mantener la remisión en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII), incluyendo la Enfermedad de Crohn (EC) y la Colitis Ulcerosa (CU)1-3. Sin embargo, la falta de respuesta primaria (FRP) o la pérdida de respuesta secundaria (PRS) a éste y otros anti-TNF representa un desafió en muchos pacientes. La FRP se define como la ausencia de respuesta clínica post-inducción del anti-TNF y su frecuencia puede alcanzar hasta 40%4-6. Por otra parte, la PRS se refiere al grupo de pacientes que inicialmente responden al esquema de inducción, pero que durante el tratamiento de mantención presentan una reactivación de la enfermedad. Estudios han determinado que su frecuencia varía entre 10-50% en un período de 52 semanas7-9.

Los mecanismos asociados al desarrollo de estas dos condiciones incluyen factores farmacodinámicos y farmacocinéticos. El primero se relaciona con la presencia de vías inflamatorias diferentes a TNF-α6,10. Por otra parte, los mecanismos farmacocinéticos están relacionados con la presencia de concentraciones subterapéuticas o indetectables del fármaco, ya sea por una pérdida acelerada del medicamento por un mecanismo no autoinmune o por un mecanismo de inmunogenicidad (desarrollo de anticuerpos contra infliximab [ATI])10-13. Estudios han demostrado que los niveles plasmáticos de ATI se correlacionan inversamente con los niveles del fármaco, una corta duración de su efectividad y con el riesgo de reacción post-infusión14.

La monitorización terapéutica del fármaco (MTF), definida como la evaluación de la concentración de la droga y de los niveles de anticuerpos contra éste, ha demostrado ser más efectiva que el manejo estándar en términos de resultados clínicos y costo efectividad, logrando de esta manera una terapia personalizada14-23. Pese a estos resultados, no existen publicaciones nacionales que hayan evaluado la monitorización de IFX y ATI y su efecto en pacientes con EII. El objetivo de este estudio es determinar la concentración de IFX y ATI en pacientes con EII tratados con este fármaco, evaluando el impacto en el curso clínico de la EII.

Pacientes y Métodos

Estudio observacional descriptivo de cohorte prospectiva realizado entre julio de 2016-mayo de 2017, donde se incluyeron pacientes diagnosticados con CU, EC o EII no-clasificable pertenecientes al Programa de EII de Clínica Las Condes, que iniciarían o se encontraban en tratamiento con IFX. La población en estudio se dividió en dos grupos. El Grupo A correspondió a pacientes vírgenes a tratamiento biológico que iniciaron IFX (5 o 10 mg/Kg) ya sea monoterapia o asociado a inmunomoduladores (azatioprina/6-mercaptopurina o metotrexato) en el período de estudio. El Grupo B incluyó a pacientes en tratamiento de mantención con IFX (al menos 4 dosis del fármaco).

Se excluyeron pacientes con CU fulminante, EC de fenotipo estenosante o fistulizante, o que hayan presentado reactivación de la enfermedad atribuido a sobreinfección por Clostridium difficile o Citomegalovirus. Las variables demográficas y clínicas fueron obtenidas del formulario de registro y seguimiento del Programa de EII.

Determinación niveles de IFX y ATI

La determinación de niveles de IFX y ATI se realizó a través del método ELISA según el protocolo definido por el fabricante (Infliximab ELISA Kit, ABIN1540247 y Anti-Infliximab Antibody ELISA Kit, ABIN1540248; EE.UU.). En el Grupo A, la medición de los niveles se realizó a la semana 14 y 30, y en el Grupo B fueron determinados previo a la administración de la siguiente dosis del biológico. Niveles de IFX en sangre entre 3-7 ug/ml fueron estimados como adecuados12, mientras que ATI > 10 AU/ml fueron considerados elevados.

Determinación de la actividad inflamatoria

La actividad clínica se determinó a través del índice de Mayo Clínico para CU (> 2 o índice individual > 1) y el Harvey-Bradshaw (> 4) para EC24,25. Para el índice de actividad endoscópica se utilizó el índice de Mayo para CU, SES-CD para EC e índice de Rutgeerts para EC postcirugía24.26. Se definió como curación de mucosa (CM), índice de Mayo 0-1 para CU y SES-CD 0-2 o Rutgeerts ≤ 2 para EC27. En el grupo A, la colonoscopía fue realizada en la semana 1428,29 o antes en caso de presentar actividad clínica o bioquímica. En el grupo B, se realizó colonoscopía en aquellos pacientes que presentaron actividad clínica y/o bioquímica. Esta última se estableció con calprotectina fecal (CF) > 250 ug/g30.

La estrategia terapéutica fue modificada de acuerdo a la presencia de actividad inflamatoria del paciente, demostrada por CF y/o colonoscopía, y niveles plasmáticos de IFX y ATI31,32.

Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la institución y todos los pacientes firmaron un consentimiento informado previo a la inclusión en este estudio.

Análisis estadístico

Los datos fueron analizados mediante el programa R Commander. Las variables numéricas continuas se analizaron con mediana e intervalos, ya que no distribuían normal y se compararon mediante test de Mann Whitney. Para las variables cualitativas categóricas se utilizó frecuencia relativa porcentual y para el análisis estadístico comparativo χ2. Se determinó significancia estadística a un valor p < 0,05.

Resultados

Un total de 50 pacientes con EII tratados con IFX fueron incluidos, 14 pertenecientes al Grupo A y 36 al Grupo B. Las características demográficas y clínicas de cada grupo son presentadas en la Tabla 1. Hubo un paciente con diagnóstico de EII no-clasificable. En el grupo A, 11/14 pacientes tuvieron una evaluación de la actividad inflamatoria con colonoscopía y CF y tres sólo con colonoscopía. En el grupo B, 19/36 pacientes fueron evaluados por colonoscopía y CF, 10 sólo con CF y 7 sólo colonoscopía.

Tabla 1 Características clínicas y demográficas de los pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal al momento de ser ingresados al estudio 

Grupo A 14 pacientes Grupo B 36 pacientes
Hombres (n; %) 7 (50) 24 (66,7)
Edad en años (mediana; rango) 29 (16 – 50) 32 (10 – 61)
Años de enfermedad (mediana; rango) 3 (1 – 23) 6,5 (2 – 22)
Albúmina (mediana; rango) 4 (3,7 – 4,9) 4,2 (3,4 – 4,8)
IMC (mediana; rango) 24,9 (18,1 – 30,8) 23,3 (17,7 – 31)
Enfermedad de Crohn (n; %) 6 (43) 25 (69,4)
Localización:
L1 2 6
L2 6
L3 3 12
L1 + L4 1 1
Fenotipo:
B1 6 23
B2 1
B3 1
p 8
Antecedentes de cirugía (n; %) 1 (7,1) 7 (19,4)
índice endoscópico SES-CD:
Remisión (0 – 2) 7
Leve (3 – 6) 2
Moderado (7 – 15) 4 3
Severo (> 16) 1
índice Rutgeerts:
i0 4
i1 -
i2
i3 1
i4 1 2
Colitis ulcerosa (n; %) 8 (57,1) 10 (27,7)
E1
E2 2 3
E3 6 7
índice endoscópico Mayo
Mayo 0 4
Mayo 1 2
Mayo 2 4 2
Mayo 3 4
Calprotectina fecal (ug/g) (mediana; rango) 600 (15-1.380) 102 (10-1.619)
Tratamiento asociado a Infliximab:
Tiopurínicos (azatioprina/6-mercaptopurina) 6 21
Metotrexato 7 9
Esteroides (prednisona/budesonida) 3
Mesalazina 3 5

IMC: índice de masa corporal.

Grupo A

57,1% (8/14 pacientes) alcanzaron CM después de completar la fase de inducción. La mediana de los niveles de IFX a la semana 14 fue de 2,65 AU/mL (0,3-32,58) con ocho pacientes presentando niveles < 3 AU/mL, cuatro con niveles terapéuticos entre 3-7 AU/mL y dos con niveles > 7 AU/mL. Al evaluar las concentraciones de IFX, éstas fueron mayores en los pacientes que alcanzaron CM, sin significancia estadística (mediana 3,2 vs 2,2; p = 0,6) (Figura 1). Solo un paciente tuvo ATI > 10 ug/mL, teniendo además niveles de IFX de 0,3 AU/mL, quien se encontraba en tratamiento con metotrexato.

Figura 1 

En los seis pacientes que presentaron una falta de respuesta a IFX, la estrategia fue aumentar la dosis a 10 mg/Kg. Sin embargo, uno de ellos requirió cirugía al no tener una respuesta clínica al completar la inducción con 10 mg/Kg, con un nivel plasmático post dosis de 45 AU/mL.

De los 13 pacientes que tuvieron una segunda medición a la semana 30, la mediana de los niveles de IFX fue de 2,3 AU/mL (0,3-16,8) con nueve pacientes presentando niveles < 3 AU/mL, tres con niveles terapéuticos entre 3-7 AU/mL y uno con niveles > 7 AU/mL. Siete pacientes, de los cuales seis estaban con inmunosupresor, tuvieron ATI > 10 ug/mL (13-174), todos ellos con niveles de IFX < 3 AU/mL (0,3-2,3). Dos de ellos estaban activos clínicamente y por CF por lo que en un paciente se optimizo dosis de IFX a 10 mg/Kg y en el segundo se insistió en adherencia a inmunosupresor.

Al seguimiento de 12 meses (Figura 2), 12 de los 13 pacientes que iniciaron un esquema de mantención mantenían el tratamiento con IFX. Cuatro pacientes (30,7%) presentaron PRS durante este período, demostrado por actividad clínica y endoscópica. La mediana de los niveles de IFX y ATI en estos pacientes fue de 2,65 AU/mL (1,6-4,5) y 6,6 ug/mL (2-13), respectivamente. La estrategia terapéutica fue optimizar la dosis de IFX a 10 mg/Kg en tres pacientes y agregar mesalazina supositorio en un paciente con CU con actividad endoscópica Mayo 2 en el recto. Uno de los tres pacientes no respondió a la optimización de IFX, requiriendo cirugía debido a la presencia de estenosis con componente inflamatorio a nivel de colon (niveles de IFX 2,5 AU/mL y ATI 8,4 ug/ mL). Los otros pacientes presentaron una respuesta clínica teniendo una CF < 250 ug/g.

Figura 2 Seguimiento de un año de pacientes que iniciaron tratamiento con Infliximab (IFX). 

Grupo B

Al momento de la medición, 24 (66,7%) de los 36 pacientes se encontraban en remisión clínica con CF < 250 ug/g y/o CM en la colonoscopía. La mediana de infusiones de IFX al momento de la medición fue de 14 (4-96). La mediana de los niveles del fármaco fue de 1,4 AU/mL (0,27-7,03) con 31 pacientes presentando niveles < 3 AU/mL, cuatro con niveles terapéuticos entre 3-7 AU/ML y uno con niveles > 7 AU/mL. Los niveles de IFX no fueron significativamente mayores en aquellos pacientes que estaban en remisión al momento de la evaluación en comparación a aquellos con actividad inflamatoria (mediana 1,61 AU/mL vs 1,31 AU/mL; p = 0,99) (Figura 3). Diecisiete pacientes, 13 de ellos con inmunosupresor, tuvieron ATI > 10 ug/mL.

Figura 3 

En los 12 pacientes que presentaron actividad inflamatoria al momento de la evaluación, la estrategia terapéutica fue cambiar de biológico en cuatro pacientes, optimizar la dosis de IFX a 10 mg/Kg en tres pacientes, optimizar la dosis de inmunosupresores en tres pacientes y cirugía en dos pacientes.

Al seguimiento a los 12 meses de la medición (Figura 4), seis pacientes presentaron actividad inflamatoria siendo necesario un cambio de estrategia terapéutica con optimización de adalimumab en dos pacientes, cambio de biológico por PRS a IFX en un paciente, optimización de IFX a 10 mg/Kg en un paciente, inicio de adalimumab por reaparición de actividad inflamatoria posterior a suspensión de IFX (niveles de IFX < 1 AU/mL, ATI 471,78 ug/mL y colonoscopía con remisión endoscópica e histológica previo a la suspensión) en un paciente y cirugía por imposibilidad de cobertura para cambio de biológico en un paciente.

Figura 4 Seguimiento de un año de pacientes en terapia de mantención con Infliximab Grupo B. 

Discusión

A nivel nacional, IFX es el biológico más utilizado en el manejo de pacientes con EII. Hasta hace poco tiempo, el manejo estándar de la FRP y la PRS era modificar de manera empírica el tratamiento, ya sea optimizando el fármaco (aumentando la dosis y/o acortando la frecuencia de administración), o cambiando a otro anti-TNF u otro biológico con diferente mecanismo de acción. Sin embargo, estas estrategias, al no considerar aspectos de la farmacocinética o farmacodinámica del anti-TNF, pueden conducir a una exposición innecesaria al fármaco, un potencial aumento en los costos del tratamiento, y eventual desarrollo de eventos adversos33. Esta es la primera publicación nacional que muestra el uso de la MTF en el manejo de los pacientes con EII. Esta herramienta permitiría definir de mejor forma una estrategia terapéutica diferente frente a la falta o pérdida de respuesta, logrando con ello un manejo cada vez más personalizado34. Estudios han demostrado igualmente la utilidad de la monitorización de otros anti-TNF como adalimumab35 o golimumab36 y biológicos con otros mecanismos de acción como vedolizumab37.

Un estudio reciente muestra que los gastroenterólogos subutilizan la MTF, no por la falta de estudios que avalen su utilidad, sino por los costos económicos que implica su uso38. Sin embargo, independientemente de esto, los pacientes se han mostrado proclives a esta estrategia de modo de tener un tratamiento más personalizado39.

Aunque el nivel terapéutico de IFX no ha sido idéntico entre los diferentes estudios, niveles entre 3-7 ug/mL han sido correlacionados de manera positiva con la posibilidad de alcanzar remisión clínica y endoscópica20. Por otra parte, la presencia de ATI ha sido asociada a una pérdida de respuesta a esta terapia40,41. Sin embargo, la interpretación de los ATI y otros biológicos debe ser realizada con precaución dado que su concentración puede ser fluctuante e incluso desaparecer con la intensificación del biológico42. Varios ensayos han sido utilizados para evaluar la concentración de IFX y la presencia de anticuerpos, destacando el enzimo inmunoanálisis de absorción (ELISA), ensayo por movilidad homogénea (HMSA) y el inmunoensayo electroquimioluminicencia (ECLIA). Hasta ahora, ninguno de ellos ha sido considerado el gold estándar, sugiriéndose que estos métodos de medición no deben ser intercambiables y que la comparación entre niveles obtenidos de diferentes ensayos debe ser evitado43. En nuestro estudio, utilizamos un método de ELISA con la capacidad de medir la presencia de anticuerpos totales, es decir anticuerpos circulantes y unidos al fármaco.

Es importante considerar que la MTF es dinámica, dependiendo de la etapa de intervención (inducción vs mantención), objetivos del tratamiento (remisión clínica vs endoscópica vs histológica) y actividad de la enfermedad (enfermedad luminal vs perianal)44,45. En este último escenario, Yarur y cols. demostraron recientemente que niveles de IFX >10,1 AU/mL se asocian a una mayor probabilidad de curación de la fístula46. En nuestro estudio, aunque los ocho pacientes con enfermedad perianal presentaron niveles de IFX bajo este rango, solo dos de ellos tenían actividad de la enfermedad decidiéndose aumentar la dosis de IFX al tener ATI <10 ug/mL.

En pacientes que inician terapia biológica, varios estudios han demostrado el impacto de la MTF a corto y largo plazo17,21,47-51. En el Grupo A, de los seis pacientes que presentaron actividad inflamatoria antes de la 4a dosis de IFX, solo uno no respondió a la estrategia de optimizar la dosis de IFX siendo necesario realizar una colectomía total. Esta paciente ya tenía niveles de IFX >7AU/mL antes de optimizar la dosis, confirmando que factores farmacodinámicos explicarían la refractariedad a este biológico31,32. Estudios han señalado que pacientes con niveles > 3 AU/mL presentan mejores resultados terapéuticos que pacientes bajo este rango17,51. El reducido número de pacientes incluido en este grupo no permitió analizar estos resultados.

En pacientes en tratamiento con IFX en esquema de mantención, dos estrategias han sido sugeridas en la práctica clínica18,23,32-56. Por una parte, la MTF ha sido planteada cuando los pacientes presentan evidencias de actividad inflamatoria, lo que permite definir la mejor estrategia terapéutica siendo esta decisión más costo efectiva que escalar de manera empírica31,32. En nuestro estudio, 12/36 pacientes (33,3%) del Grupo B presentaban actividad inflamatoria al momento de la MTF siendo posible con los niveles de IFX y ATI individualizar la terapia. En el Grupo A, cuatro de los 13 pacientes que recibieron más de 3 dosis de IFX presentaron PRS durante el primer año de tratamiento siendo necesario modificar su tratamiento. Por otra parte, recientemente se ha demostrado que una estrategia proactiva con titulación de la dosis del biológico con el objetivo de obtener concentraciones predeterminadas, podría mejorar los resultados clínicos al aumentar la duración de la efectividad del fármaco y disminuir la necesidad de cirugía y hospitalización asociada a la EII18,23,56. Además, estudios han evaluado el uso de esta estrategia con el fin de definir la probabilidad de recaída al suspender el tratamiento20,57,58. Niveles de IFX > 4,5 ug/mL al momento de retirar el fármaco sería predictivo de recaída. En el Grupo B, de los 24 pacientes que se encontraban sin actividad inflamatoria, solo se realizó cambio en el tratamiento en una paciente quien se encontraba en remisión profunda después de cuatro años con IFX. Este fármaco se suspendió al tener niveles < 1 AU/mL y ATI 471,78 ug/mL. Estudios prospectivos deberán confirmar la efectividad de la estrategia proactiva en pacientes que se encuentran en tratamiento de mantención con biológicos59.

Estudios han demostrado el beneficio de los inmunomoduladores en la farmacocinética e inmunogenicidad del IFX51,60,61. En nuestro estudio, 13 de los 14 pacientes del Grupo A y 30 de los 36 del Grupo B se encontraban en tratamiento con inmunomoduladores, por lo que no fue posible evaluar el efecto del uso de tiopurínicos/metotrexato en los niveles de IFX y ATI.

En conclusión, nuestro estudio muestra que la MTF podría tener un rol en el manejo de pacientes con EII. Estudios prospectivos a nivel local podrán determinar la efectividad de esta estrategia en otros escenarios y con otros anti-TNF. Sin duda estos resultados permitirán personalizar el tratamiento de cada paciente de manera efectiva y segura.

Fuente de Apoyo: Proyecto Clínica Las Condes N° PIDA 2015-003.

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Recibido: 09 de Abril de 2018; Aprobado: 18 de Octubre de 2018

Correspondencia a: Dr. Rodrigo Quera Clínica Las Condes. Estoril 450, Las Condes, Santiago, Chile. Teléfono 226108048. rquera@clc.cl

a

Enfermera.

b

Becada de Capacitación: Bases para el Manejo de la Patología Intestinal.

c

PhD.

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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