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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.147 no.2 Santiago feb. 2019

http://dx.doi.org/10.4067/s0034-98872019000200212 

Artículo de Revisión

Factores ambientales en el desarrollo y evolución de la enfermedad inflamatoria intestinal

Environmental risk factors in the development and evolution of inflammatory bowel disease

Noelia E. Meligrana1  a

Rodrigo Quera2  3 

Carolina Figueroa2  3 

Patricio Ibáñez2  3 

Jaime Lubascher2  3 

Udo Kronberg3  4 

Lilian Flores2  3  b

Daniela Simian3  5  b

1Servicio de Gastroenterología Hospital Austral. Buenos Aires, Argentina.

2Servicio de Gastroenterología Clínica Las Condes. Santiago, Chile.

3Programa Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Clínica Las Condes. Santiago, Chile.

4Unidad Coloproctología Clínica Las Condes. Santiago, Chile.

5Dirección Académica, Clínica Las Condes. Santiago, Chile.

ABSTRACT

Environmental factors may influence the development of Inflammatory Bowel Disease and modify its natural history. The objective of this review is to evaluate current evidence about environmental factors associated with the disease. A better knowledge about the pathogenesis of the disease can lead to better treatment strategies and suggestions to prevent the disease.

Key words: Colitis, Ulcerative; Crohn Disease; Environment; Inflammatory Bowel Diseases; Pathology

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que incluye la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC), son enfermedades crónicas de causa desconocida que se desarrollan en personas genéticamente predispuestas sobre la que interactúan factores ambientales, la microbiota y una desregulación del sistema inmune1. Su incidencia ha ido en aumento en países desarrollados, y estudios en países en vías de desarrollo de Sudamérica, África y Asia han demostrado también un aumento significativo de la EII2. Aunque la incidencia y prevalencia en Chile aún es desconocida, un estudio ha sugerido un aumento de estas enfermedades3. En las últimas décadas, la EII ha surgido como un desafío de la salud pública, debido al aumento de incidencia, a la afectación principalmente del adulto joven y a los costos de su tratamiento2,4. Es posible especular que este cambio epidemiológico sea producto de la interacción entre factores genéticos y ambientales con la microbiota. Estos últimos han sido definidos bajo el término de exposomas, el cual incluye todos los factores ambientales que se pueden presentar desde el nacimiento hasta la muerte afectando la evolución de diferentes enfermedades, incluyendo la EII5.

El objetivo de esta revisión es describir aquellos factores ambientales que pueden influir en el desarrollo y evolución de la EII (Tabla 1). Conocerlos mejor abre una oportunidad para nuevas estrategias de tratamiento y prevención de la enfermedad.

Tabla 1 Factores ambientales que influyen en el desarrollo y evolución de la enfermedad inflamatoria intestinal 

Factores protectores Factores perjudiciales Factores paradojales
Lactancia materna Calidad del sueño Dieta (PUFA)
Infección por Helicobacter pylori Polución/urbanización Apendicectomía
Probióticos/prebióticos Obesidad Tabaco
Ejercicio físico Antiinflamatorios no esteroidales (AINE)
Vitamina D Antibióticos/gastroenteritis infecciosa
Anticonceptivos orales
Hipoxia/altura > 2.000 metros sobre nivel del mar
Estrés/factores anímicos

PUFA: ácidos grasos poliinsaturados.

Factores asociados a la protección contra la EII

Lactancia materna

La leche materna aporta antígenos microbianos e inmunoglobulinas que favorecen la tolerancia inmune, transferencia de anticuerpos maternos y mayor diversidad de la microbiota6. Un metaanálisis demostró que la lactancia materna, de cualquier duración, es un factor protector en pacientes con EC y CU (OR 0,45; intervalo de confianza 95% (IC95%) 0,26-0,79 y OR 0,56; IC95% 0,38-0,8, respectivamente)7. La ausencia o duración de la lactancia materna menor a 3-6 meses ha sido considerada un factor de riesgo para el desarrollo de EII8.

Helicobacter pylori

La infección por Helicobacter pylori está inversamente relacionada con la incidencia de EII (OR 0,43; IC95% 0,36-0,5)9. Mientras que el mecanismo subyacente aún no se ha explorado, Helicobacter pylori conduce a un aumento de la expresión de Foxp3 en la mucosa, el factor de transcripción de las células T reguladoras, que podría explicar este efecto protector mediante la regulación negativa del proceso inflamatorio10.

Probióticos/Prebióticos

Los probióticos modulan la composición de la microbiota inhibiendo el crecimiento de bacterias potencialmente patógenas a través de la producción de bacteriocinas y la creación de un medio más ácido que es hostil para las bacterias proinflamatorias, también promueven el crecimiento de especies beneficiosas como lactobacilos y bifidobacterias11. El más destacado es el Bifidobacterium longum spp longum 35624, debido a sus efectos antiinflamatorios12. El impacto de los probióticos en la EII ha sido objeto de varias revisiones sistemáticas y metaanálisis. En CU, los lactobacilos han demostrado atenuar el daño histológico y conducir en un porcentaje importante a la remisión13. En un metaanálisis se demostró que los probióticos aumentan significativamente las tasas de remisión en pacientes con CU activa(RR 1,51; p = 0,01)14. El análisis de subgrupos encontró que solo VSL#3 (mezcla de cepas de Bifidobacterium, Lactobacillus y Streptococcus salivarius spp. termophilus) aumentó las tasas de remisión en comparación con los controles en pacientes con CU activa (RR 1,74; p: 0,004) y mantuvo la remisión en pacientes con reservoritis (RR 0,18; p < 0,0001)15. La combinación de probióticos con 5-aminosalicilatos (5-ASA) es superior a 5-ASA solo en la inducción y mantenimiento de la remisión en CU. En cambio, los probióticos no son superiores al placebo para la inducción a la remisión y mantenimiento en la EC14. A pesar de la importancia de la microbiota y de los resultados referidos, creemos que aún faltan estudios que sustenten mejor la efectividad real de esta estrategia terapéutica en el manejo de la EII.

Los prebióticos se definen como carbohidratos no digeribles que promueven selectivamente la actividad y el crecimiento de una o más cepas de bacterias benéficas en el intestino grueso, dentro de los cuales se encuentran inulina, fructooligosacárido, galactooligosacárido y lactulosa16. Estos son utilizados por bacterias y metabolizados a ácidos grasos de cadena corta estimulando la biosíntesis de mucina, mejorando la barrera intestinal e inhibiendo la adhesión de microorganismos patógenos a las células intestinales16. Aunque existe escasa evidencia para sugerir el uso de prebióticos en EII, el efecto de la microbiota en el desarrollo y evolución de la enfermedad plantea la necesidad de estudios de mayor calidad que permitan definir su rol como tratamiento17.

Ejercicio físico

La actividad física parece ser protectora para la EII al reducir la inflamación sistémica. Si bien los episodios de muy alta intensidad desencadenan la inflamación sistémica, el ejercicio regular tiene acciones antiinflamatorias. El estilo de vida sedentario conduce a la expresión reducida de PGC-1a (coactivador del receptor gamma activado del proliferador de peroxisomas) que da como resultado un aumento de la respuesta inflamatoria sistémica. El PGC-1a reduce la actividad del factor nuclear-kB (NF-kB), que conduce a la producción de citoquinas proinflamatorias18. Varios estudios han demostrado el efecto protector del ejercicio19,20. En un estudio prospectivo, el riesgo de desarrollar CU y EC en mujeres que realizaban actividad física fue de 8 y 6 eventos por 100.000 personas/año en comparación con 11 y 16 eventos por 100.000 personas/persona entre las mujeres sedentarias, respectivamente19.

Vitamina D

La vitamina D, puede modificar la respuesta inmune innata, atenuando la transcripción de citoquinas proinflamatorias que se regulan positivamente en caso de estrés epitelial, además de mantener la integridad de las células epiteliales y mejorar la respuesta inmune innata en la mucosa21. Niveles elevados de vitamina D han sido asociados de manera inversa con la EII22. En un estudio de cohorte prospectivo, personas con niveles adecuados de vitamina D (> 30 ng/ml) tuvieron una probabilidad significativamente menor de desarrollar EC y CU (OR 0,38; IC95% 0,15-0,97 y OR 0,57; IC95% 0,19-1,70, respectivamente)23. En un estudio de 3.217 pacientes con EII, individuos con niveles séricos de vitamina D < 20 ng/ml tenían mayor riesgo de cirugía y hospitalizaciones relacionadas con EII que aquellos con niveles > 30 ng/ml (OR 1,76; IC95% 1,24-2,51 y OR 2,07; IC95% 1,59-2,68, respectivamente)24.

Factores asociados a incremento del riesgo de EII

Calidad del sueño

Estudios sugieren que el sueño y la alteración circadiana pueden afectar la permeabilidad intestinal, la translocación de endotoxinas bacterianas, la disbiosis intestinal y las citoquinas proinflamatorias25.

En pacientes con EII en remisión, la mala calidad del sueño se asoció con un mayor riesgo de recaída de la enfermedad a los 6 meses en EC, no así en CU (OR 2; IC95% 1,45-2,76 y OR 1,14; IC95% 0,75-1,74, respectivamente)26. Un estudio reciente, realizado con una polisomnografía que incluyó registro de saturación capilar, mostró que la desaturación bajo 90% fue más frecuente en pacientes con EII en remisión que en controles sanos, sugiriendo que la hipoxia podría tener un rol en la patogenia de la EII27. No se encontraron ensayos clínicos que evalúen si la mejora conductual o farmacológica de la calidad del sueño en la EII se asocia con mejores resultados de la enfermedad.

Condiciones sanitarias/higiene

En general, un alto nivel de higiene aumentaría el riesgo de EII. Una hipótesis es que la mejoría en las condiciones sanitarias es responsable de una disminución de la diversidad de la microbiota. Estudios han sugerido que el vivir en un entorno urbano y tener un menor número de hermanos podrían ser factores de riesgo para el desarrollo de EII28.

Por otra parte, la exposición a helmintos en la infancia demostró ser protectora con respecto al desarrollo de EII29, aunque otros no demostraron dicha asociación30. Un estudio realizado en ratones demostró que la infección con Echinococcus granulosus disminuyó la producción de óxido nítrico, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), óxido-nítrico-sintetasa inducible y de NF-kB en la mucosa colónica31. Por otro lado, una salud oral deficiente32 y el tener mascotas reduciría el riesgo de desarrollar EII33.

Polución/Urbanización

La exposición del intestino a los contaminantes puede ocurrir por inhalación de gases, eliminación mucociliar de material particulado de los pulmones y contaminación de las fuentes de agua y alimentos34. Estudios epidemiológicos mostraron que la EII es más prevalente en centros urbanos industrializados (RR 1,49 en EC y RR 1,63 en CU)35. La exposición a partículas atmosféricas aumenta la permeabilidad intestinal, la respuesta inmune innata en el intestino, la expresión de citoquinas proinflamatorias y altera la microbiota36. Un estudio demostró que individuos residentes en regiones con concentraciones altas de dióxido nitroso y dióxido de azufre tenían más probabilidades de desarrollar EII (OR 2,31; IC95% 1,25-4,28 y OR 2,00; IC95% 1,08-3,72, respectivamente)34. Por otra parte, a mayor exposición a material particulado fino de peso molecular < 10 micras existiría un menor riesgo de EII37.

Obesidad

La incidencia de EII está aumentando paralelamente con el sobrepeso y la obesidad. Aproximadamente 15-40% de los pacientes con EII tiene sobrepeso. De los diversos compartimentos de la grasa corporal, se sabe que la adiposidad visceral es la fracción metabólicamente activa, y podría ser más predictiva del riesgo de desarrollar EII que la obesidad general determinada por el índice de masa corporal (IMC). La obesidad se reconoce como un estado perpetuo de inflamación crónica, a través de un aumento de citoquinas proinflamatorias producidas por los adipocitos y la conversión de preadipocitos a macrófagos38. En cohortes prospectivas, la obesidad se asoció con el desarrollo de EC pero no de CU (OR 1,63, IC 95%, 1,07-2,50)39. Existen datos contradictorios sobre si la obesidad influye en la evolución de la EII. La obesidad visceral en pacientes con EC mostró un aumento en la probabilidad de cirugía y de enfermedad penetrante40. Sin embargo, en un metaanálisis sobre el curso de la enfermedad en pacientes con EII, los resultados demostraron que pacientes obesos tenían una probabilidad menor de cirugía que los pacientes no obesos (RR 0,82; IC95% 0,72-0,93). Esto podría explicarse por que un IMC más bajo podría ser simplemente el resultado de la progresión inflamatoria y que la obesidad sea un reflejo de una EII menos grave41.

Antinflamatorios no esferoidales (AINE)

Los AINE alteran la composición del moco al inhibir la secreción de bicarbonato y prostaglandinas e inhiben la secreción de fosfolípidos, alterando la permeabilidad intestinal.

Estudios han mostrado una asociación entre AINE y el riesgo de recaída en EII. Pacientes con EC con un uso de AINE ≥ 5 veces al mes presentaron mayor riesgo de enfermedad activa en el seguimiento a 6 meses (23% versus 15%, p = 0,04). Sin embargo, no se observó ningún efecto en pacientes con CU (22% versus 21%, p = 0,98)42. En un ensayo clínico se aleatorizaron pacientes con EII en remisión, un grupo recibió paracetamol y otro AINE convencionales durante 4 semanas. El grupo AINE tuvo una tasa de recaída de 17-28% dentro de 9 días y ninguno en el grupo con paracetamol43. La inhibición selectiva de COX2 no se relacionó con la recaída de la EII44.

Antibióticos y gastroenteritis

Es conocido que el uso de antibióticos disminuye la diversidad de la microbiota aumentando el riesgo de EII45,46. El riesgo de desarrollar EC aumenta de forma dependiente de la dosis, principalmente cuando se usan antibióticos en el primer año de vida47.

Posterior a un cuadro de gastroenteritis infecciosa, el riesgo de desarrollar EII aumenta significativamente (RR 1,4, IC95% 1,19-1,66), principalmente las infecciones entéricas como Escherichia coli adherente-invasivo, Salmonella, Campylobacter, especies de Mycobacterium avium48,49. Esta asociación se puede explicar por la producción de IL-6, el bloqueo inespecífico de las células T reguladoras y la activación de la autodestrucción y la disbiosis50.

Anticonceptivos orales

Los anticonceptivos orales (ACO) se han asociado con un mayor riesgo de EII (OR 1,32; IC95% 1,17-1,49)51. En la EC, el uso de una combinación de ACO con estrógeno y progestina se asoció con una mayor probabilidad de cirugía52, no así en CU53.

Hipoxia

En estudios en humanos, los niveles de IL6, IL1 y PCR aumentan en condiciones hipóxicas hipobáricas, como la altura54. Un estudio retrospectivo comparó la frecuencia de vuelos o viajes a regiones con una altitud mayor a 2.000 m sobre el nivel del mar, en pacientes con EII activos y en remisión, observando que 40,4% de los pacientes activos había estado a mayor de 2.000 m del mar versus 15,7% de los pacientes en remisión (p < 0,005)55. Un pequeño ensayo piloto aleatorizado incluyó a 18 pacientes con CU, observando que la oxigenoterapia hiperbárica es beneficiosa en la CU moderada-grave (remisión colónica al día 10 en 80% vs 25 %, p = 0,005)56.

Estrés/factores anímicos

El estrés, la ansiedad y la depresión han demostrado que empeora el curso de la EII57. Se desconoce si la comorbilidad psicológica es un verdadero factor de riesgo para el desarrollo de la EII, sin embargo, la EII empeora la depresión y se asocia con la resistencia al tratamiento57. Los pacientes con EII presentan una mayor incidencia de ansiedad y depresión58, ambas relacionadas con un aumento de las tasas de crisis59. La comorbilidad psicológica puede llevar a cambios en las conductas de salud, afectando la dieta, mal dormir, menor adherencia al tratamiento y aumento del tabaquismo57.

Factores paradojales en la patogenia de la EII

Dieta

Con la urbanización se han generado modificaciones en la dieta y, a su vez, en la composición de la microbiota intestinal, que podrían condicionar una respuesta inmune intestinal inadecuada y favorecer el desarrollo de EII60. El aumento de bacterias sulfurógenas, junto con una disminución de las bacterias protectoras, podrían alterar la homeostasis inmune local, aumentando la permeabilidad de la mucosa, lo que llevaría a una pérdida de tolerancia inmunológica61. En cuanto a los macronutrientes de la dieta, estudios han demostrado que las fibras vegetales son protectoras para la EII, sobre todo las frutas (OR: 0,69 IC95% 0,49-0,96 y OR 0,57 IC95% 0,44-0,74 para CU y EC, respectivamente). En cuanto a las verduras, hubo asociación para CU, pero no en EC62. Un posible mecanismo de protección asociado con la fibra dietética es la generación de ácidos grasos de cadena corta por las bacterias colónicas, que han demostrado poseer propiedades antiinflamatorias63.

La ingesta dietética de ácido graso poliinsaturado omega 3 (PUFA-3), que se encuentra en las grasas de los pescados, ha sido inversamente asociada al riesgo de CU, mientras que la dieta de PUFA-6, por ejemplo, la grasa de origen vacuno y la yema de huevo, se asocia con un mayor riesgo de CU64.

En cuanto a los emulsionantes (polisorbato 80, carboximetilcelulosa) que se usan para estabilizar sustancias con alto contenido en grasas, como los helados de crema, se ha visto que actúan directamente sobre la microbiota, aumentando el potencial proinflamatorio con aumento de las flagelinas bioactivas65 y el riesgo de colitis66.

Por otro lado, el consumo de azúcares y productos con carbohidratos refinados y procesados puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de EII67.

Respecto a los micronutrientes, algunos de ellos, como el zinc, desempeñan papeles importantes como coenzimas de metaloproteasas implicadas en el mantenimiento de la barrera epitelial intestinal. En un estudio de cohorte prospectivo, un mayor consumo de zinc (16 mg/día) se asoció inversamente con el riesgo de EC (OR 0,63; IC95% 0,43- 0,93)68. Pacientes con niveles bajos de zinc tendrían un mayor riesgo de hospitalizaciones y cirugía, tanto en EC como en CU (OR 1,44; IC95% 1,02-2,04 y OR 1,64; IC95% 0,59-4,52, respectivamente)69.

Apendicectomía

La apendicectomía puede estar asociada significativamente con un mayor riesgo de EC (OR 1,61; IC95% 1,28-2,2), principalmente durante el primer año posterior a la cirugía (OR 6,69; IC95% 5,42-8,25)70. Por el contrario, el apéndice puede ser un órgano que favorecería el desarrollo de CU, dado la mayor cantidad de linfocitos T y de células T CD4 CD69 de activación temprana71. La apendicectomía antes de los 20 años de edad es un factor protector de CU72.

En un estudio retrospectivo, la apendicectomía realizada después del diagnóstico de CU se asoció a mayor tasa de colectomía en su evolución (OR 2,2; IC95% 1,1-4,5)73. Se esperan los resultados de un ensayo multicéntrico que incluye pacientes con CU en remisión, aleatorizados en grupo control con tratamiento de mantenimiento con 5-ASA sin apendicectomía y grupo con apendicectomía laparoscópica electiva más tratamiento de mantenimiento con 5-ASA. El objetivo es evaluar la eficacia a corto y mediano plazo de la apendicectomía para mantener la remisión en CU74.

Tabaco

Estudios han demostrado que el tabaquismo es protector para CU y perjudicial para EC. Entre ellos destacamos un metaanálisis que señala que el tabaquismo produciría una reducción del riesgo en CU (OR: 0,58, IC: 0,45-0,75), mientras que incrementaría el riesgo de EC (OR: 1,76 IC: 1,40-2,22)75. Contrario a lo anterior, solamente un estudio reciente prospectivo de casos y controles llegó a la conclusión de que no fumar resulta ser un factor protector tanto para CU como para EC76. Se requiere mayor evidencia para confirmar estos últimos resultados. En EC, el tabaco ha sido asociado a mayor riesgo de crisis, cirugía y falta de respuesta a tratamiento77.

Dentro de los componentes del cigarrillo, el monóxido de carbono inhibe la maduración de las células dendríticas y reduce la presentación de antígeno, como también la producción de citoquinas proinflamatorias y proliferación de linfocitos T efectores y estimula la producción de citoquinas antiinflamatorias77. La nicotina, por su parte, tendría un efecto inmunomodulador mediado por la activación de receptores nicotínicos α7 en macrófagos y células dendríticas, disminuyendo la producción de citoquinas proinflamatorias77.

El impacto paradojal del cigarrillo pareciera apuntar a un efecto sitio específico. Estudios en modelos murinos han demostrado que la exposición al cigarrillo exacerba el daño en intestino delgado78, mientras que reduce la colitis79. Esto puede deberse a una llegada diferencial de los componentes del cigarrillo a los distintos tejidos. El material particulado es deglutido, alcanzando el intestino delgado, donde son absorbidos a medida que aumenta el pH hacia la zona distal, particularmente en el íleon, lo que explicaría el efecto en la EC7779.

Conclusión

Ninguno de los factores ambientales por sí solo podría explicar el inicio y desarrollo de la EII. La combinación de factores genéticos, ambientales y una desregulación del sistema inmune es la hipótesis fisiopatológica de esta enfermedad. Descubrir cómo los factores ambientales influyen en la aparición de la EII y contribuyen a su patogénesis podría ayudar a reducir la enfermedad o su curso clínico. Las influencias ambientales podrían conducir a la identificación de nuevos objetivos terapéuticos y estrategias de tratamiento.

Este trabajo no recibió financiamiento.

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Recibido: 28 de Febrero de 2018; Aprobado: 18 de Diciembre de 2018

Correspondencia a: Dr. Rodrigo Quera Clínica Las Condes. Estoril 450, Las Condes. Santiago, Chile. Teléfono 226108840. rquera@clc.cl

a

Becada de Gastroenterología.

b

Enfermera.

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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