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La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) ocasiona morbilidad y mortalidad significativas en la población adulta, siendo la principal causa de muerte de origen infeccioso en nuestro país1–3. Se estima que fallecen alrededor de tres millones de personas en el mundo cada año por esta condición, especialmente niños pequeños y adultos mayores con comorbilidades4–7. Una vez establecido el diagnóstico de la neumonía, la evaluación de la gravedad basado en elementos clínicos y de laboratorio objetivos permiten decidir el lugar de manejo (ambulatorio o en el hospital), la extensión del estudio microbiológico y planificar el tratamiento antimicrobiano empírico8. Se han diseñado varios modelos predictivos de mortalidad para evaluar la gravedad de los pacientes con neumonía adquirida en la comunidad, tales como el índice de gravedad de la neumonía descrito por Fine y cols9 y el CURB-65 propuesto por la Sociedad Británica de Tórax10.
Se ha planteado el uso de los biomarcadores, tales como la proteína C reactiva (PCR), procalcitonina y proadrenomedulina séricas, para confirmar el diagnóstico clínico de neumonía en el ámbito ambulatorio, orientar acerca del agente causal (virus vs bacterias), definir la gravedad y el pronóstico de los pacientes hospitalizados por neumonía adquirida en la comunidad11–13. La PCR es una proteína de fase aguda sintetizada en el hígado estimulado principalmente por la acción de la interleuquina 6 (IL-6), interleuquina 1β (IL-1 β) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) en respuesta a una infección o inflamación sistémica14,15.
La PCR sérica es un marcador sensible de inflamación sistémica y daño tisular, siendo su principal papel biológico la activación del sistema del complemento y otros procesos involucrados en la inflamación14–16. En respuesta a un estímulo de fase aguda, la concentración sérica de esta proteína puede aumentar más de diez mil veces, de menos de 50 μg/L a más de 500 mg/L. La PCR es sintetizada casi exclusivamente en los hepatocitos bajo la influencia de las citoquinas IL-6 e IL-1, promoviendo una reacción bioquímica inespecífica con una rápida regulación de la síntesis de una variedad de proteínas.
La síntesis de la PCR se inicia precozmente en el hígado frente a un estímulo inflamatorio, alcanzando su concentración máxima alrededor de las 48 h, por lo cual puede encontrarse en concentraciones relativamente bajas al comienzo de una infección respiratoria aguda, lo cual limitaría su rendimiento diagnóstico14,15. La PCR sérica disminuye más de 50% de su valor basal al tercer o cuarto día de hospitalización en los pacientes con neumonía adquirida en la comunidad de evolución favorable16–18. La ausencia de caída de la PCR sérica entre el tercer y quinto día de hospitalización se ha asociado a mayor riesgo de complicaciones y eventos adversos16–18. El propósito del estudio es examinar el rendimiento de la PCR sérica medida en la admisión y al tercer día de hospitalización como factor predictivo de eventos adversos en el adulto inmunocompetente hospitalizado por neumonía adquirida en la comunidad.
Pacientes y Métodos
Estudio clínico descriptivo prospectivo, se evaluaron 823 pacientes adultos inmunocompetentes hospitalizados por neumonía adquirida en la comunidad en el Hospital Clínico de la Pontificia Universidad Católica de Chile entre el 1 de enero de 2015 y 31 de diciembre de 2018. Se enrolaron en el estudio los pacientes mayores de 18 años que cumplieron los criterios diagnósticos de neumonía comunitaria descritos por Fang y cols19, quienes aceptaron participar en el estudio previa firma del consentimiento informado. Se excluyeron del estudio a los pacientes pediátricos, portadores del virus de inmunodeficiencia humana, tumores sólidos o hematológicos diagnosticados en los últimos cinco años o en quimioterapia, con neutropenia (menos de 1.000 células/mm3) y tratamiento quimioterápico o inmunosupresor en los seis meses previos a la admisión al hospital. El estudio clínico fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad Católica.
En los pacientes con neumonía comunitaria hospitalizados se solicitaron los siguientes exámenes microbiológicos: a) Tinción de Gram y cultivo de expectoración; b) Hemocultivos aerobios; c) Tinción de Gram y cultivo de líquido pleural. La identificación de los agentes microbianos y los estudios de susceptibilidad se realizaron según métodos convencionales20. La solicitud de los siguientes exámenes microbiológicos quedó a discreción del médico tratante, basados en las características epidemiológicas, evolución clínica y gravedad del caso particular: a) Antígeno urinario de Streptococcus pneumoniae y Legionella pneumophila serotipo 1 mediante inmunocromatografía (Binax Inc; Scarborough, ME); b) Inmunoglobulinas G y M séricas de Mycoplasma pneumoniae y Chlamydophila pneumoniae en la admisión al hospital y seguimiento a 30 días mediante técnica de inmunofluorescencia indirecta (Zeus Cientific Inc, Raritan NJ); c) Estudio de virus respiratorios en hisopado nasofaríngeo (virus influenza A y B, parainfluenza 1,2, 3 y 4, virus sincicial respiratorio A y B, adenovirus, metapneumovirus, rhinovirus, coronavirus NL63/229E/OC43, enterovirus y bocavirus), mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (Seeplex RV15 ACE Detection, Seegene, USA).
En los pacientes enrolados en el estudio se consignaron los siguientes antecedentes clínicos: edad, sexo, comorbilidades, consumo de tabaco y alcohol, uso de antibióticos previo a la hospitalización, lugar de procedencia, sospecha de aspiración bronquial, cuadro clínico de presentación y la presencia de alguna enfermedad aguda concomitante (insuficiencia cardiaca, arritmia, isquemia miocárdica, diabetes descompensada, asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva crónica reagudizada). Además, se consignó el lugar de manejo (sala de cuidados generales, unidad de cuidado intermedio o cuidados intensivos), los signos vitales y exámenes de laboratorio solicitados en la admisión al hospital (hemograma, gases arteriales, glicemia, radiografía de tórax, albúmina sérica, electrolitos plasmáticos, nitrógeno ureico y creatinina plasmática) que fueron empleados en el cálculo de los índices de gravedad descritos por Fine y cols. (PSI score)9 y la Sociedad Británica de Tórax (CURB-65)10.
En los pacientes enrolados en el estudio, la PCR sérica fue medida mediante ensayo inmunoturbidimétrico (Roche Diagnostics, Indianapolis, USA) en la admisión al hospital. Mediante un sistema de aleatorización simple basado en la secuencia de ingreso (1 cada 3-4 pacientes enrolados) se midió la proteína C reactiva sérica en el 30% de los pacientes (n: 246) en el segundo y tercer día de admisión al hospital. El rango de concentración normal de la PCR sérica fluctúa entre 0 y 0,5 mg/ dL. La evolución de la PCR sérica a las 72 h en el hospital fue clasificada en tres categorías16–18: a) Declinación de la PCR sérica más del 50% del valor inicial; b) PCR sérica estable; c) Aumento de la PCR sérica más de 50% del valor inicial medido en la admisión al hospital.
Durante la estadía en el hospital se consignaron los tratamientos antimicrobianos y la aparición de las siguientes complicaciones: admisión a UCI, uso de ventilación mecánica, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia miocárdica, arritmias, accidente vascular encefálico, insuficiencia renal aguda, shock séptico, síndrome de dificultad respiratoria aguda, empiema pleural e infección extrapulmonar. Los pacientes enrolados en el estudio fueron seguidos diariamente por los investigadores durante su estadía en el hospital, consignando los antecedentes clínicos y las complicaciones mediante una ficha clínica estandarizada confeccionada para el protocolo. La duración de la estadía en el hospital y sobrevida en el hospital se obtuvo de los registros clínicos y la sobrevida en el seguimiento a 30 días del registro civil.
Análisis estadístico
Los resultados fueron expresados como valores promedio ± desviación estándar para las variables medidas en escala numérica y en porcentaje para las medidas en escala nominal. Las variables cualitativas fueron comparadas mediante la prueba de chi cuadrado y el test exacto de Fisher, y las variables continuas con la prueba t de Student o análisis de varianza. Se midió el rendimiento diagnóstico del examen en la admisión al hospital, la capacidad de diferenciar una infección respiratoria según el agente causal (virus o bacterias) y la capacidad de predecir los eventos adversos (admisión a UCI, conexión a ventilador mecánico, estadía prolongada en el hospital (> 7 días), complicaciones en el hospital, riesgo de shock séptico y mortalidad en el seguimiento a 30 días). Las curvas receptor operador (ROC) permitieron comparar la capacidad para predecir la etiología y los distintos eventos adversos. Para ello, se describe el área bajo la curva ROC, el intervalo de confianza de 95% y valor de p. Las diferencias entre las variables fueron consideradas significativas con un valor de p < 0,05.
Resultados
Se evaluaron 823 pacientes hospitalizados por neumonía adquirida en la comunidad, edad media: 68 ± 18 años (rango: 18-101), 50,5% varones, un tercio fumadores, 78% tenía enfermedades preexistentes, especialmente enfermedades cardiovasculares, respiratorias, neurológicas y metabólicas crónicas. La mayoría de los pacientes fueron manejados con cefalosporinas de tercera generación (89%) asociado a macrólidos (18%) o fluoroquinolonas (26%). Setenta y ocho por ciento corresponden a las categorías de riesgo III-V de Fine, 19% fue manejado en la UCI, 10,6% requirieron conexión a ventilador mecánico, la estadía media en el hospital fue 8,8 ± 8,2 días, 42% presentaron complicaciones en el hospital y 8,1% fallecieron en el seguimiento a 30 días (Tabla 1).
Tabla 1 Características clínicas de los pacientes adultos inmunocompetentes hospitalizados por neumonía adquirida en la comunidad
| Variables | Promedio ± DE (Rango) Número (Porcentaje) |
|---|---|
| n | 823 adultos |
| Edad (años) | 68,6 ± 18,8 (18-101) |
| Sexo (M-F) | 416-407 (50,5-49,5%) |
| índice de Fine: I-II-III-IV-V | 71-108-138-280-226 (9-13-17-34-27%) |
| CURB-65 ≥ 2 puntos | 528 (64%) |
| Lugar de ingreso: Sala-Intermedio-UCI | 463-205-155 (56-25-19%) |
| Comorbilidad | 638 (78%) |
| Enfermedad cardiovascular | 279 (34%) |
| Diabetes mellitus | 169 (21%) |
| Enfermedad neurológica crónica | 138 (17%) |
| Enfermedad pulmonar obstructiva crónica | 124 (15%) |
| Insuficiencia renal crónica | 74 (9%) |
| Neoplasia | 63 (8%) |
| Asma bronquial | 60 (7%) |
| Neumonía multilobar | 231 (28%) |
| Derrame pleural | 152 (18%) |
| PCR sérica en la admisión (mg/dL) | 18,1 ± 14,1 (0-90) |
| NAC bacteriémica | 54 (6,6%) |
| Uso de ventilación mecánica | 87 (10,6%) |
| Estadía en el hospital (días) | 8,8 ± 8,2 (1-108) |
| Complicaciones en el hospital | 348 (42%) |
| Shock séptico | 84 (10,2%) |
| Mortalidad en el hospital | 46 (5,6%) |
| Mortalidad a 30 días | 67 (8,1%) |
Nota: M: masculino, F: femenino, UCI: Unidad de Cuidados Intensivos, PCR: proteína C reactiva, NAC: neumonía adquirida en la comunidad. Los resultados se expresan como valores promedio ± DE o número de casos y porcentaje.
El 98% de los pacientes con neumonía comunitaria presentaron PCR sérica elevada (18,1 ± 14,1 mg/dL, rango: 0,5-90 mg/dL) en la admisión al hospital. La PCR sérica medida en la admisión al hospital permitió predecir el riesgo de neumonía bacteriana, neumonía bacteriémica, la conexión a ventilador mecánico y el desarrollo de shock séptico; no se asoció al riesgo de complicaciones, admisión a UCI y muerte en el hospital o seguimiento a 30 días (Tablas 2 y 3).
Tabla 2 Rendimiento de la proteína C reactiva sérica medida en la admisión al hospital en la identificación del agente causal y la pesquisa de eventos adversos en adultos inmunocompetentes hospitalizados por neumonía adquirida en la comunidad
| PCR sérica medida en la admisión al hospital | Área bajo la curva | IC 95% | p |
|---|---|---|---|
| Neumonía bacteriana | 0,69 | 0,63 – 0,74 | 0,001 |
| Neumonía bacteriémica | 0,66 | 0,63 – 0,69 | 0,001 |
| Admisión a UCI | 0,51 | 0,47 – 0,54 | 0,817 |
| Ventilación mecánica | 0,61 | 0,57 – 0,64 | 0,002 |
| Complicaciones | 0,50 | 0,47 – 0,54 | 0,859 |
| Shock séptico | 0,58 | 0,54 – 0,61 | 0,029 |
| Estadía prolongada | 0,53 | 0,50 – 0,57 | 0,100 |
| Mortalidad en hospital | 0,54 | 0,50 – 0,57 | 0,417 |
| Mortalidad a 30 días | 0,54 | 0,51 – 0,58 | 0,310 |
Tabla 3 Sensibilidad, especificidad y valores predictivos de la proteína C reactiva sérica medida en la admisión al hospital en la identificación del agente causal y la pesquisa de eventos adversos en adultos inmunocompetentes hospitalizados por neumonía adquirida en la comunidad
| Proteína C reactiva | S | E | VPP | VPN |
|---|---|---|---|---|
| Neumonía bacteriana1 | 0,54 | 0,79 | 0,75 | 0,59 |
| Neumonía bacteriémica2 | 0,56 | 0,76 | 0,17 | 0,95 |
| Ventilación mecánica3 | 0,41 | 0,79 | 0,19 | 0,92 |
| Shock séptico4 | 0,50 | 0,67 | 0,15 | 0,92 |
Puntos de corte de la PCR sérica: (1): > 18 mg/dL; (2): > 27 mg/dL; (3): > 28 mg/dL; (4): > 21 mg/dL. S: Sensibilidad; E: Especificidad; VPP: Valor predictivo positivo; VPN: Valor predictivo negativo.
En 246 pacientes se midió la PCR sérica durante los primeros tres días en el hospital, en un tercio disminuyó más de 50% del valor inicial, en 44% se mantuvo estable y en 23% aumentó más del 50% del valor inicial (Figura 1). La PCR sérica medida a las 72 h de admisión al hospital se asoció al riesgo de neumonía bacteriémica, uso de ventilación mecánica y estadía prolongada en el hospital; no se asoció al riesgo de complicaciones, admisión a UCI o muerte en el seguimiento a 30 días (Tabla 4). Sin embargo, la mantención o el aumento de la PCR sérica medida a las 72 h de admisión al hospital se asoció al riesgo de complicaciones, desarrollo de shock séptico, uso de ventilación mecánica y estadía prolongada en el hospital (Tablas 5 y 6).
Figura 1 Evolución de la proteína C reactiva sérica en pacientes adultos inmunocompetentes hospitalizados por neumonía adquirida en la comunidad (Promedio ± EE).
Tabla 4 Rendimiento de la proteina C reactiva sérica medida a las 72 h de la admisión al hospital en la pesquisa de eventos adversos en adultos inmunocompetentes hospitalizados por neumonía adquirida en la comunidad
| PCR sérica medida a las 72 h de admisión al hospital | Área bajo la curva | IC 95% | p |
|---|---|---|---|
| NAC bacteriémica | 0,73 | 0,67 – 0,79 | 0,001 |
| Admisión a UCI | 0,51 | 0,42 – 0,61 | 0,800 |
| Ventilación mecánica | 0,71 | 0,61 – 0,78 | 0,001 |
| Complicaciones | 0,55 | 0,45 – 0,64 | 0,433 |
| Shock séptico | 0,54 | 0,44 – 0,63 | 0,571 |
| Estadía prolongada | 0,63 | 0,53 – 0,71 | 0,022 |
| Mortalidad en hospital | 0,52 | 0,42 – 0,61 | 0,849 |
| Mortalidad a 30 días | 0,53 | 0,43 – 0,62 | 0,780 |
Tabla 5 Evolución de la proteína C reactiva sérica a las 72 h de la admisión al hospital en la pesquisa de eventos adversos en pacientes adultos inmunocompetentes hospitalizados por neumonía adquirida en la comunidad
| Falla en la declinación de la pCR sérica a las 72 h* | S | E | VPP | VPN | p |
|---|---|---|---|---|---|
| Admisión a UCI | 0,73 | 0,29 | 0,38 | 0,63 | 0,887 |
| Ventilación mecánica | 0,92 | 0,35 | 0,30 | 0,93 | 0,010 |
| Complicaciones | 0,80 | 0,44 | 0,74 | 0,53 | 0,008 |
| Shock séptico | 0,88 | 0,33 | 0,28 | 0,90 | 0,050 |
| Estadía prolongada | 0,80 | 0,40 | 0,65 | 0,60 | 0,022 |
| Mortalidad en el hospital | 0,88 | 0,30 | 0,09 | 0,97 | 0,304 |
| Mortalidad a 30 días | 0,91 | 0,31 | 0,13 | 0,97 | 0,137 |
S: Sensibilidad; E: Especificidad; VPP: Valor predictivo positivo; VPN: Valor predictivo negativo.
*La proteína C reactiva sérica medida al tercer día de hospitalización disminuye menos de 50% del valor basal medido en la admisión al hospital.
Tabla 6 Evolución en el hospital de los pacientes adultos inmunocompetentes con neumonía adquirida en la comunidad según categorías de riesgo de la PCR sérica
| Características | PCR en declinación | PCR estable | PCR en aumento | p |
|---|---|---|---|---|
| CURB 65 ≥ 2 | 81,1% | 70,3% | 81,2% | 0,44 |
| Índice de Fine: IV-V | 83,8% | 73,0% | 84,4% | 0,39 |
| Admisión a UCI | 36,6% | 34,1% | 43,8% | 0,68 |
| Ventilación mecánica | 6,6% | 29,5% | 31,3% | 0,03 |
| Complicaciones | 46,6% | 72,7% | 75,0% | 0,03 |
| Shock séptico | 10,0% | 31,8% | 21,9% | 0,08 |
| Estadía prolongada hospital | 40,0% | 64,9% | 65,6% | 0,05 |
| Mortalidad a 30 días | 3,3% | 18,2% | 5,7% | 0,07 |
Discusión
Los principales hallazgos de este estudio fueron: a) La mayoría de los pacientes hospitalizados por neumonía comunitaria tienen elevada la PCR sérica en la admisión al hospital; b) La PCR sérica medida en la admisión al hospital se asoció al riesgo de neumonía bacteriana, neumonía bacteriémica, shock séptico y uso de ventilación mecánica; c) La mantención o elevación de la PCR sérica al tercer día en el hospital se asoció al riesgo de complicaciones, desarrollo de shock séptico, uso de ventilación mecánica y estadía prolongada en el hospital.
En la mayoría de los pacientes adultos hospitalizados por neumonía adquirida en la comunidad, la PCR sérica estaba elevada en la admisión al hospital; esta información ha sido utilizada para confirmar el diagnóstico clínico de neumonía en los servicios de atención primaria, especialmente en aquellos que no tienen acceso a exámenes radiológicos21–25. En una revisión sistemática, el área bajo la curva receptor operador de la PCR sérica para confirmar el diagnóstico clínico de neumonía fue 0,80 (IC 95%: 0,75-0,85); con diferentes puntos de corte del examen, la sensibilidad (10-98%) y especificidad (44-99%) fueron muy variables22. La PCR sérica medida en los pacientes adultos atendidos por síntomas respiratorios agudos permitiría confirmar el diagnóstico clínico de neumonía y reduciría la prescripción inapropiada de antimicrobianos en los servicios de atención primaria25.
En nuestro estudio, la PCR sérica elevada en la admisión al hospital permitió predecir el riesgo de neumonía bacteriémica. De hecho, se han diseñado varios modelos predictivos de neumonía bacteriémica que han incluido los síntomas y signos asociados a infección pulmonar severa (fiebre, taquicardia, taquipnea, hipotensión arterial) y la alteración de algunos parámetros de laboratorio incluyendo el recuento de leucocitos y la PCR sérica medidos en la admisión al hospital26–30.
Similar a lo descrito en otros estudios, la PCR sérica elevada fue más frecuente en las infecciones respiratorias bacterianas comparado con las infecciones virales31–34. Sin embargo, la sensibilidad y especificidad del examen han sido insatisfactorios, careciendo de precisión, así no permitiría discriminar entre una infección respiratoria aguda de etiología bacteriana o viral31,34. De hecho, la procalcitonina sérica ha demostrado ser mejor predictor de la etiología de la neumonía que la PCR sérica11–13.
La PCR sérica medida en la admisión al hospital se asoció al riesgo de shock séptico y uso de ventilación mecánica35; sin embargo, no se asoció al riesgo de complicaciones35,36, admisión a UCI37 o mortalidad en el hospital o seguimiento a 30 días como ha sido descrito en otros estudios38–44. En una revisión sistemática reciente45, se ha destacado que la procalcitonina, proadrenomedulina y péptido natriurético auricular séricos son mejores predictores de mortalidad en pacientes con neumonía comunitaria comparado con la PCR sérica cuya área bajo la curva receptor operador fue 0,62 (IC 95%: 0,58-0,67).
La evolución de la PCR sérica durante las primeras 72 h en el hospital se asoció al riesgo de complicaciones, desarrollo de shock séptico, uso de ventilación mecánica y estadía prolongada en el hospital, similar a lo descrito en otros estudios16–18,46–50. Sin embargo, no permitió predecir el riesgo de admisión a UCI o la mortalidad en el seguimiento a 30 días como ha sido señalado en algunos estudios16,18,37,48,50. Las diferencias encontradas en algunos resultados pueden ser atribuidas a las características de las poblaciones examinadas, diseño metodológico y tamaño muestral de los estudios, y las técnicas de medición de la PCR, entre otras.
Los biomarcadores se consideran una forma eficaz de monitorear la respuesta del huésped a la infección11–13. Se utilizan ampliamente para evaluar la gravedad de la neumonía y la respuesta al tratamiento antibiótico35–50. Los principales biomarcadores examinados en el manejo de pacientes con neumonía adquirida en la comunidad han sido la proteína C reactiva, procalcitonina y proadrenomedulina séricas. La PCR se sintetiza principalmente en el hígado en respuesta a la inducción de la IL-6, su concentración sérica depende directamente de la velocidad de síntesis hepática en respuesta a la inflamación sistémica14,15. Las principales limitaciones de la PCR sérica son la lenta respuesta al estímulo inflamatorio y su pobre especificidad, ya que se eleva en una variedad de condiciones no infecciosas, tales como la cirugía, traumatismos, quemaduras y enfermedades inflamatorias mediadas inmunológicamente. Esto ha limitado su aplicabilidad clínica en el diagnóstico de neumonía en los servicios de atención primaria, la diferenciación entre una infección respiratoria viral o bacteriana, y definir la gravedad del paciente en la admisión al hospital para decidir su lugar de manejo. Sin embargo, la medición seriada de la PCR sérica en el paciente hospitalizado por neumonía comunitaria ha demostrado ser útil en el seguimiento clínico, establecer los criterios de estabilidad clínica, definir los criterios de fracaso de tratamiento, riesgo de complicaciones, estadía prolongada y muerte en el hospital45–50.
Las principales limitaciones del estudio fueron su ejecución en un solo centro asistencial y la medición de la PCR sérica en el segundo y tercer día de hospitalización sólo en 30% de los pacientes, lo cual limitaría la generalización de los resultados y conlleva a riesgo de sesgos de selección.
En conclusión, en el adulto inmunocompetente hospitalizado por neumonía adquirida en la comunidad, la evolución de la PCR sérica medida en las primeras 72 h de admisión al hospital permitió predecir el riesgo de complicaciones, desarrollo de shock séptico, uso de ventilación mecánica y estadía prolongada en el hospital. Este examen ha demostrado ser de utilidad en el seguimiento clínico y manejo de los pacientes adultos hospitalizados por neumonía u otros procesos infecciosos graves.
