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La tomografía por emisión de positrones/ tomografía computada (PET/CT) es un examen híbrido molecular y anatómico de amplio uso en pacientes oncológicos1. El radiotrazador más utilizado es la F18-fluorodeoxiglucosa (F18-FDG), que corresponde a una molécula de glucosa marcada con un isótopo radioactivo emisor de positrones, el flúor 181. El F18-FDG es captado con distintos grados de avidez por la mayoría de los tumores malignos, y también por procesos inflamatorios o infecciosos, por lo que la presencia de una lesión hipercaptante no siempre corresponderá a una neoplasia2.
Los hallazgos incidentales en PET/CT son de alta frecuencia, y se definen como un foco hipercaptante inesperado en un paciente en estudio por otra causa. La glándula tiroidea es uno de los órganos que más presenta hallazgos incidentales imagenológicos3 y representa la causa más frecuente de cáncer incidental detectado por PET/CT en nuestro medio4.
Los incidentalomas tiroideos han sido reportados en 0,14-4,8% de los pacientes que se realizan una PET/CT F18-FDG de cuerpo completo5–10, lo que va en correspondencia a la alta frecuencia de patología tiroidea presente en la población general11. Debido a que no es posible estudiar a todos los pacientes con hallazgos incidentales en la PET/CT y, por otro lado, es deseable evitar que un cáncer tiroideo quede sin diagnóstico, es necesario seleccionar cuidadosamente a aquellos pacientes que requerirán una evaluación ecográfica y eventual punción aspirativa con aguja fina (PAAF).
La guía de manejo de nódulos tiroideos y cáncer diferenciado de tiroides publicada por la American Thyroid Association (ATA) recomienda realizar ecografía a todos los nódulos hipercaptantes detectados con PET/CT y estudio clínico y PAAF a todos aquellos nódulos hipercaptantes ≥ 10 mm12, sin especificar sobre la intensidad de captación de F18-FDG de la lesión. Ellos mencionan que la hipercaptación difusa glandular tiene un manejo distinto por su menor riesgo de malignidad, ya que corresponderían mayormente a tiroiditis u otros procesos benignos.
En un metaanálisis donde se incluyó a 147.505 pacientes con hipercaptación nodular y difusa (bocio difuso, tiroiditis), Bertagna et al.8 encontraron una frecuencia de 2,4% (95% CI, 1,68-3,39%) de incidentalomas tiroideos visibles con PET/CT. El 34,6% (95% CI, 29,3-40,2%) fueron confirmados como malignos, gran parte de ellos carcinoma papilar de tiroides.
Solo unos pocos estudios han investigado sobre si la intensidad de captación de F18-FDG del nódulo tiroideo puede predecir malignidad, utilizando para esto diversos algoritmos para cuantificar esta captación. El índice Standarized Uptake Value Maximum (SUVmax) parece ser el algoritmo más universalmente usado para cuantificar captación en estas lesiones, aunque su valor de corte para diferenciar benigno de maligno no ha sido establecido.
Kang et al.5 reportaron 26,7% de histología maligna en nódulos tiroideos hipercaptantes incidentales, todos ellos cáncer papilar de tiroides. Ellos establecen que un SUVmax ≥ 9 se asocia a alta probabilidad de malignidad.
Chen et al.6 obtienen 14% de nódulos malignos en una muestra de 50 nódulos incidentales en población sana que se realizó una PET/CT de screening, todos ellos carcinoma papilar. Ellos, a diferencia de otros autores, utilizaron SUV promedio (SUVprom) para medir captación.
En un estudio que incluyó 96.942 pacientes que se realizaron PET/CT, Chung et al.9 describen captación nodular incidental en 4,8% de la muestra. De un total de 907 nódulos biopsiados, 496 fueron malignos (54,7%). Ellos efectúan ecografía en todos los casos, y estratifican riesgo según criterios clínicos y ultrasonográficos, sin considerar la intensidad de captación.
El objetivo de este estudio es determinar la frecuencia de malignidad y su asociación con la intensidad de captación de F18-FDG (SUVmax), de los incidentalomas tiroideos detectados con PET/CT de cuerpo completo.
Pacientes y Método
Se revisó retrospectivamente la base de datos de PET/CT de cuerpo completo realizados con F18-FDG desde diciembre de 2008 hasta diciembre de 2017 en Unidad de PET/CT de Clínica Las Condes, seleccionando aquellos que presentaron un hallazgo incidental de hipercaptación tiroidea nodular. Los casos de hipercaptación difusa tiroidea, con o sin bocio, fueron excluidos.
La PET/CT se realizó 60 min después de la inyección endovenosa de F18-FDG (dosis de 0,1 mCi/Kg de peso), utilizando equipo GE Discovery ST16 PET/CT Scanner (GE Healthcare, Chicago ILL, USA). Inmediatamente después de la adquisición de PET/CT, en el mismo equipo y sin mover al paciente de la camilla, se realizó una tomografía computada contrastada de cerebro, cuello, tórax, abdomen y pelvis en todos los casos.
Todos los nódulos tiroideos hipercaptantes fueros medidos en su diámetro mayor (mm) en la imagen de TC contrastada realizada durante la PET/CT y su grado de captación cuantificado mediante SUVmax.
La PAAF se efectuó siempre previa ecografía tiroidea. El procedimiento se realizó dirigidamente al nódulo hipercaptante, si cumplía al menos dos de estos criterios: 1) Nódulo ≥ 10 mm en la ecografía12; 2) Nódulo de aspecto sospechoso a la ecografía12; 3) Captación de F-18-FDG moderada o alta (evaluación visual). La citología obtenida por aspiración por aguja fina se clasificó utilizando la escala Bethesda13. Se revisó la ficha electrónica en busca del resultado citológico o histológico en caso de cirugía resectiva de la glándula.
Según el estudio realizado a los nódulos hipercaptantes en PET/CT, que incluye ecografía tiroidea, citología por PAAF e histopatología, se formaron 4 grupos cito/histológicos: 1) Benignos: que correspondieron a nódulos Bethesda II; 2) Malignos: pacientes con confirmación cito/histológica de malignidad (Bethesda V,VI o cirugía resectiva de tiroides); 3) Indeterminados: Bethesda I, III o IV; 4) No disponible: Sin PAAF ni cirugía conocidos.
Se correlacionó el SUVmax y tamaño de los nódulos con la clasificación cito/histológica final.
Estudio estadístico
Se utilizó programa MedCalc versión 18.10.2 (MedCalc Software Ltd., Seúl, República de Corea) construir las curvas ROC, gráficos box-and-whisker, y estimar rendimiento diagnóstico. La comparación de promedios y desviación estándar de los grupos se efectuó mediante T-Test. Para evaluar correlación se utilizó test Spearman rank order.
Aspectos éticos
La base de datos PET/CT de la cual fueron seleccionados los casos cuenta con la aprobación para su utilización con estos fines por el Comité de Ética de la institución. Todos los pacientes incluidos en este estudio han adherido y firmado un consentimiento informado para realizar investigación utilizando los estudios de PET/CT. Para efectos del análisis de los datos y la publicación del estudio, se usó la información codificada. Se protegió la privacidad y confidencialidad de los pacientes del estudio.
Resultados
En un total de 5.100 pacientes con PET/CT F18-FDG de cuerpo completo, se registraron 119 individuos con hipercaptación nodular tiroidea (mediana edad: 62 años, rango 31-96 años, 61% mujeres), lo que corresponde a 2,3% de la muestra. El diagnóstico de referencia de la muestra y la distribución de frecuencia de los resultados de la cito/histología se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1 Diagnóstico de referencia de los pacientes con incidentalomas tiroideos y resultado de la cito/histología
| Diagnóstico de referencia | Bethesda V-VI | Metástasis tiroidea | Bethesda II | Bethesda I-III-IV | Sin PAAF | Total |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Cáncer mama | 4 | 2 | 7 | - | 13 | 26 |
| Cáncer colorrectal | 4 | - | 1 | 3 | 11 | 19 |
| Cáncer pulmonar | 4 | 3 | - | - | 6 | 13 |
| Melanoma | 2 | - | 1 | 1 | 4 | 8 |
| Cáncer páncreas | - | - | - | - | 3 | 3 |
| Cáncer cabeza y cuello | 1 | - | 1 | - | 1 | 3 |
| Linfoma | 1 | - | 2 | 1 | 2 | 6 |
| Otras neoplasias | 3 | - | 4 | 2 | 13 | 22 |
| Neoplasia oculta | 1 | - | 1 | 2 | 3 | 7 |
| Metástasis origen desconocido | 3 | - | - | - | 1 | 4 |
| Síndrome febril | - | - | 1 | - | 1 | 2 |
| NPS | 1 | - | 2 | - | 3 | 6 |
| Total | 24 | 5 | 20 | 9 | 61 | 119 |
PAAF: Punción aspirativa con aguja fina; NPS: nódulo pulmonar solitario.
El 48,7% fue estudiado cito o histológicamente (58/119), con resultado Bethesda I en 1 paciente, Bethesda II en 20 pacientes, Bethesda III en 4 pacientes, Bethesda IV en 4 pacientes, Bethesda V en 8 pacientes, Bethesda VI en 16 pacientes, metástasis de neoplasias extratiroideas en 5 pacientes (2 casos con metástasis de cáncer de mama, 3 casos con metástasis de cáncer pulmonar).
En dos pacientes con PET positivo se realizó tiroidectomía sin PAAF previa, con resultado de carcinoma papilar de tiroides en ambos casos. Uno correspondió a un nódulo de 8 mm con SUVmax de 5,5 y ecografía preoperatoria con bocio multinodular, y otro a nódulo hipercaptante de 8 mm (SUVmax 3,3) y adenopatías visibles en PET/CT, resultando en carcinoma bifocal con un ganglio positivo a la histología.
En 61 pacientes no se obtuvo muestra cito o histológica. Los valores de SUVmax y tamaño de los nódulos se exhiben en la Tabla 2.
Tabla 2 SUVmax y tamaño de los nódulos tiroideos según resultado citológico
| n | SUVmax Prom ± DS | p | Tamaño (mm) Prom ± DS | p | |
|---|---|---|---|---|---|
| Bethesda I | 1 | 1,6 | 11 | ||
| Bethesda II† | 20 | 3,5 ± 1,7 | NS | 14,5 ± 7,9 | NS |
| Bethesda III | 4 | 5,0 ± 2,9 | NS | 26,5 ± 22,1 | NS |
| Bethesda IV | 4 | 5,2 ± 3,2 | NS | 15,3 ± 5,0 | NS |
| Bethesda V-VI∞ | 24 | 8,2 ± 5,2 | *0,0005 | 13,5 ± 6,9 | NS |
| Metástasis | 5 | 6,3 ± 2,1 | **0,0044 | 20,2 ± 15,1 | NS |
| Sin histología | 61 | 6,2 ± 8,1 | NS | 15,3 ± 10,6 | NS |
†El grupo Bethesda II incluye 4 casos con citología benigna sin graduación Bethesda.
∞El Grupo Bethesda V-VI incluye 2 casos con tiroidectomía directa sin PAAF, con resultado de carcinoma papilar de tiroides en ambos;
*p: 0,0005 entre Bethesda II y Bethesda V-VI,
**p: 0,0044 entre Bethesda II y Metástasis.
La clasificación Bethesda mostró significativa correlación con el SUVmax (r: 0,522, p: 0,0001). Los gráficos box-and-whisker del SUVmax según Bethesda se muestran en la Figura 1 y del tamaño, según Bethesda, en la Figura 2. El SUVmax fue significativamente menor en los Bethesda II (n = 20, promedio: 3,5 ± 1,7) que en los Bethesda V-VI (n = 24, promedio: 8,2 ± 5,2) y que en las metástasis (n = 5, promedio: 6,3 ± 2,1), con p: 0,0005 y p: 0,0044, respectivamente. Los Bethesda III-IV presentaron un SUVmax intermedio (n = 8, promedio:5,1 ± 2,8) entre dichos grupos, aunque sin diferencias significativas con ellos.
No hubo diferencias significativas en el tamaño de los nódulos entre los grupos cito/histológicos (Tabla 2).
Las curvas ROC para SUVmax y tamaño se muestran en la Figura 3, con significativo mejor rendimiento diagnóstico del SUVmax (p: 0,0022). El mejor valor de corte para diferenciar nódulos benignos de malignos fue SUVmax: 5,0 con una sensibilidad de 75,8% (IC 95% 56,46%-89,70%), especificidad de 85,0% (IC 95% 62,10%-96,79%), LR + de 5,05 (IC 95% 1,746-14,646), como se muestra en la Tabla 3.
Figura 3 Curvas ROC para el SUVmax y el tamaño (diámetro mayor) de los nódulos tiroideos con cito/histología disponible.
Tabla 3 Rendimiento diagnóstico del valor de corte de SUVmax 5,0 en nódulo tiroideo incidental
| SUVmax ≥ 5,0 | IC 95% | |
|---|---|---|
| VP | 22 | |
| FP | 3 | |
| VN | 17 | |
| FN | 7 | |
| Sensibilidad | 75,8% | 56,46% - 89,70% |
| Especificidad | 85,0% | 62,10% - 96,79% |
| VPP | 88,0% | 71,69% - 95,50% |
| VPN | 70,8% | 55,38% - 82,61% |
| ABC | 0,804 | 0,66 - 0,90 |
| Likelihood ratio + | 5,05 | 1,746 - 14,646 |
| Likelihood ratio - | 0,28 | 0,145 - 0,556 |
VP: Verdaderos positivos; VN: Verdaderos negativos; FN: Falsos negativos; FP: falsos positivos; VPN: Valor predictivo negativo; VPP: Valor predictivo positivo; ABC: Área bajo la curva.
De los pacientes sin cito/histología disponible (n = 61, SUVmax promedio 6,2 ± 8,0), 70,5% tenía nódulos de baja captación. Sin embargo, 29,5% (18/61) presentó lesiones con SUVmax > 5,0. En dos de estos casos se realizó una ecografía tiroidea que mostró la lesión, sin registro de PAAF en nuestra institución. Este grupo sin cito/histología disponible estaba constituido mayormente por pacientes tratados en otro centro, que solo acudieron a nuestra institución a realizarse la PET/CT.
Discusión
En nuestra muestra, 2,3% de los pacientes que se realizaron una PET/CT de cuerpo completo mostró hipercaptación nodular incidental en tiroides. El 48,7% fue estudiado con citología o histología con PAAF o cirugía, de los cuales 50% fue maligno. El alto riesgo de malignidad de los incidentalomas tiroideos pesquisados con PET/CT se replica en la literatura5,9,10, y coincide con esta cifra.
Los nódulos malignos presentaron un SUVmax significativamente mayor que los benignos, lo que está en concordancia con la literatura. Kang et al.5 demuestran significativo mayor SUVmax en nódulos malignos (promedio: 16,5 ± 4,7) que en nódulos benignos (promedio: 6,5 ± 3,8), en una casuística de 29 nódulos hipercaptantes en 1.330 pacientes (2,2% de incidentalomas, 51,7% de confirmación histológica).
Dicho estudio coincide perfectamente con la incidencia de incidentalomas tiroideos y con la proporción de confirmación cito/histológica de nuestra población.
Por otro lado, el valor de corte del SUVmax es bastante mayor al obtenido en nuestra muestra, lo que puede estar relacionado a diferencias respecto factores biológicos (tipos de población estudiada) y técnicos (equipo PET/CT utilizado, técnica de adquisición y reconstrucción)14. Es por este motivo que los valores de SUVmax deberían ser establecidos por cada centro de manera propia para que posean la máxima relevancia clínica14. El valor de corte de SUVmax 5,0 obtenido proporciona, entonces, una poderosa herramienta de selección de pacientes que deberán ir a estudio citológico, con un valor predictivo positivo de 88% y un Lakelihood ratio positivo de 5,0.
La falta de confirmación citológica en la mitad de los casos con incidentalomas tiroideos constituye una limitación del estudio, que se repite en gran parte de las publicaciones que tratan este tema5,9,10. Una explicación a este fenómeno es que varios de estos pacientes acudieron a nuestro centro solo a hacerse el PET/CT, pudiéndose realizar su estudio, tratamiento o ambos en otra institución, sin posibilidad de seguimiento respecto al hallazgo tiroideo. Otro factor a considerar es que, al tratarse mayormente de una población oncológica, el hecho de presentar un nódulo tiroideo sospechoso en presencia de otra neoplasia más agresiva o avanzada, relativiza la urgencia de su estudio inmediato y puede no influir mayormente en su pronóstico final. Es por este motivo que la importancia clínica de presentar un incidentaloma tiroideo debe ponderarse cuidadosamente caso a caso.
Nuestra revisión solo incluyó incidentalomas de nódulos tiroideos y no las glándulas con hipercaptación difusa de F18-FDG, las que se sabe corresponden a un grupo distinto, con menor riesgo de cáncer y mayor incidencia de tiroiditis15. Por tanto, creemos que es correcto tratarlos como una población diferente. Por esta misma razón, la intensidad de captación de F18-FDG de los bocios no se asocia a riesgo de cáncer con la misma fuerza que en el caso de los nódulos16.
Conclusión
La frecuencia de incidentalomas tiroideos en PET/CT es relativamente baja, aunque su tasa de malignidad es elevada. La mitad de los casos estudiados con cito/histología resultaron malignos. La captación de F18-FDG del nódulo tiroideo aporta información sobre su naturaleza, con mayor riesgo de neoplasia maligna a mayor avidez de F18-FDG. Un nódulo tiroideo con SUVmax ≥ 5,0 es altamente sugerente de malignidad, independientemente de su tamaño.
