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Consideraciones generales
Las proyecciones para el año 2050, pronostican que la población de sobrevivientes de un cáncer tendrá un incremento significativo1. Esta mayor sobrevida, ha originado un aumento de la prevalencia de enfermedades crónicas, entre ellas las enfermedades cardiovasculares y al mismo tiempo, un incremento en la detección de reacciones adversas secundarias a las terapias oncológicas, en especial aquellas que tienen un impacto a largo plazo (incluso manifestadas clínicamente años más tarde)2,3.
Cabe destacar que las enfermedades cardiovasculares y el cáncer, comparten varios factores de riesgo, tales como el sedentarismo, tabaquismo, obesidad y envejecimiento. De hecho, cerca de dos tercios de los pacientes con cáncer, tienen más de 65 años por lo que en ellos se registra un aumento propio de los factores de riesgo cardiovascular; lo que contribuye tanto a la aparición como a la progresión de ambas patologías4–6.
Está consistentemente reportado que la toxicidad cardiovascular asociada a la terapia oncológica corresponde al principal efecto secundario de la terapia contra el cáncer7. La toxicidad cardiovascular puede expresarse clínicamente de diversas formas, destacando la miocardiopatía con disfunción ventricular que puede llevar a insuficiencia cardíaca, infarto agudo al miocardio, miocarditis, enfermedades del pericardio, anormalidades electrofisiológicas, trombosis arterial o venosa e hipertensión arterial o pulmonar8.
La Cardio-Oncología ha presentado un marcado desarrollo en los últimos años; lo que se confirma al buscar el número de entradas en la base de datos PUBMED de la palabra “Cardio-oncology” observándose que el número de publicaciones se ha incrementado en los últimos 5 años considerablemente.
A continuación, se organizarán los tipos de daño cardíaco según, tipo de terapia oncológica (quimioterapia, terapia biológica, radioterapia) y algunos síndromes específicos de daño cardíaco. Además, proponemos un esquema simplificado de los tipos de daño por medio un diseño integrado de los principales agentes y efectos biológicos sobre el tejido cardiocirculatorio (Figura 1).
Figura 1 En la figura se muestran los principales mecanismos de daño del cardimiociotio y los vasos sanguíneos. Las antraciclinas generan disminución de la autofagia, inhibición de la actividad de la topIIβ, ruptura del ADN, daño mitocondrial y aumento de la producción de especies reactivas del oxígeno (EROS), lo cual es potenciado a su vez por la radioterapia. Asimismo, los anticuerpos monoclonales (traztuzumab y pertuzumab) producen inhibición de las señales de crecimiento (en el cardiomiocito) y disminución de la actividad del factor de crecimiento endotelial (VEGF), óxido nítrico (NO) y endotelina 1 (ET1) en el endotelio vascular. Por su parte la inmunoterapia (anti PD-1/CLTA4) eventualmente podría producir daño autoinmune sobre el miocardio, al activar linfocitos T reactivos que infiltran el parénquima. Todo lo anterior redunda en apoptosis y en algunos casos necrosis, tanto del miocardiocito como del endoteliocito, lo que lleva a daños estructurales y funcionales del tejido cardiovascular propiamente tal, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, infarto agudo al miocardio y miocarditis.
Tipos de daño cardiaco
Clasificación de daño en función del tipo de terapia oncológica
Aunque en muchos casos las manifestaciones clínicas y síndromes asociados a toxicidad cardiovascular por terapia oncológica parecieran ser similares, los mecanismos de daño que llevan a dichos desenlaces suelen ser muy variados y están fuertemente relacionados con el tipo de terapia oncológica a la que han sido sometidos los pacientes9,10.
Principales mecanismos de daño asociados a disfunción ventricular
La toxicidad cardiovascular asociada a drogas para el tratamiento del cáncer es el área más importante de la Cardio-Oncología, no solo por representar la principal causa de morbimortalidad cardiaca secundaria a terapia oncológica, sino que también por dar cuenta de la más amplia diversidad de manifestaciones clínicas y mecanismos de daño. Las proyecciones orientan a que seguirá siendo el área de mayor desarrollo dentro la disciplina, dado que el desarrollo de medicamentos para tratar las neoplasias es una de las áreas de mayor crecimiento en la medicina. Dentro de las manifestaciones por drogas oncológicas más estudiadas, se encuentran aquellas que provocan una disfunción ventricular, teniendo como principales exponentes a las antraciclinas y el trastuzumab, cuyos mecanismos de daño exponemos posteriormente.
Diversos estudios de seguimiento a nivel mundial han estimado la incidencia de toxicidad cardiovascular por antraciclínicos, para el cáncer de mama entre 5 y 16% en función de la dosis acumulada11, la cual aumentaría a más de 20% para la combinación con trastuzumab12. Sin embargo, dadas las dificultades para realizar seguimientos de largo plazo y las limitaciones de los métodos de detección, se ha sugerido que las incidencias podrían ser mayores al considerar el universo global de países que se le aplican estas terapias13.
Daño tipo I o toxicidad cardiovascular con mecanismo similar a las antraciclinas
Este tipo de daño es dependiente de dosis y está asociado a cambios estructurales del tejido cardiaco. Se consideraba hasta hace algunos años como un daño mayoritariamente irreversible, sin embargo, desde los hallazgos establecidos por Cardinale el 201514, quedó bien establecido que la reversibilidad depende de la precocidad con que se inicia terapia cardiaca específica. Según los conocimientos a la fecha se asociaría a dos mecanismos principales15:
Alteración del ciclo Redox: Hipótesis más extendida. La evidencia de esta, señala que inicialmente las antraciclinas tienden a acumularse en las mitocondrias16, y debido a sus efectos sobre el complejo I de la cadena transportadora de electrones17, se generaría una alta producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) nocivas para la integridad del mismo miocardiocito17–20.
Inhibición de topoisomerasa 2β (top2β): Este mecanismo de daño sugiere que la interacción de las antraciclinas con la top2β en los miocardiocitos, dificulta la reparación del ADN, evento inicial para el desarrollo de cardiotoxicidad. Esta interacción perpetúa además la disfunción mitocondrial asociada a posterior generación de ROS (comentado en mecanismo anterior), lo que gatilla, alteración de la homeostasis del calcio, que a su vez fomenta la apoptosis, autofagia e inflamación, procesos que estimulan la fibrosis y remodelación cardíaca21–24. Cabe señalar que existen varias formas de topoisomerasas, pero en el caso particular de las células tumorales, éstas expresan niveles elevados de topoisomerasa II alfa (top2α), a diferencia de lo que ocurre en los cardiomiocitos que no expresan la top2α, pero expresan una top2β. Así, lamentablemente la interacción de las antraciclinas ocurre tanto con la top2α como con la top2β, lo que explicaría el efecto sobre los cardiomiocitos19.
Autofagia: Se describe que los antraciclinicos provocarían aumento de la autofagia y mitofagia, mediante la activación de las vías PINK1/Parkin y Bnip3L/Nix las que llevarían finalmente a muerte celular tipo necrosis en los miocardiocitos25. Por otro lado, otros autores han visto que doxorrubicina inhibe la autofagia basal en el miocardiocito, mediante el bloqueo de la señalización Akt/mTOR y la disminución de niveles de Beclin 1, en este último caso se postula que la autofagia sería una estrategia celular para contrarrestar la toxicidad cardíaca secundaria a antraciclinas26.
Otros mecanismos reportados son el daño directo sobre las células progenitoras cardíacas (CPC), lo que impide aún más la normal regeneración del tejido cardíaco sano y favorece la resolución del daño mediante fibrosis25.
Daño tipo II o toxicidad cardiovascular con mecanismo similar al trastuzumab
La base de este mecanismo es la inhibición de vías que transducen señales al interior de los miocardiocitos, mismas que para las células cancerosas es preciso bloquear. Entre estas vías, destacan, las que controlan el ciclo celular, sobrevida celular y angiogénesis, entre otros. El ejemplo más conocido de este tipo de daño ocurre por bloqueo de la vía de transducción del receptor HER2 a nivel cardiaco, el cual normalmente regula el crecimiento y reparación celular, inhibe la apoptosis y favorece las respuestas al estrés de las células cardiacas. En este caso el trastuzumab, que es un anticuerpo monoclonal dirigido contra este receptor, interrumpe la señalización, afectando la función del cardiomiocito27–30.
Además como señaló previamente, la administración de traztuzumab en pacientes que reciben o recibieron quimioterapia con antraciclínicos puede generar una toxicidad sinérgica, principalmente asociada a disfunción ventricular31. Este tipo de daño es potencialmente reversible, sin embargo, se ha descrito que un tercio de los casos pueden persistir con disfunción ventricular a largo plazo31. Otros anticuerpos monoclonales (pertuzumab, bevacizumab, etc.) e inhibidores de tirosina quinasas (soranefib, sunitinib, imatinib, lapatinib) también son agentes potencialmente cardiotóxicos por este mismo mecanismo32.
Daños derivados de radioterapia
También llamada cardiopatía inducida por radiación (CIR). La incidencia estimada de CIR llega hasta 30% luego de 10 años de exposición a la radiación y a 54,6% en seguimiento de 40 años33. Se produce principalmente por un daño directo a nivel endotelial, derivado mayoritariamente por la liberación de especies reactivas del oxígeno como respuesta a la radiación ionizante, capaces de inducir inflamación y subsecuente infiltración inflamatoria que deriva en remodelación vascular. La injuria por radioterapia puede afectar el pericardio (provocando daño agudo como derrame pericárdico hasta pericarditis constrictiva en forma crónica), miocardio (condicionando insuficiencia cardiaca), arterias (originando enfermedad coronaria o carotidea), válvulas (causando marcado aumento de calcificación con daño funcional) y sistema excito conductor (desde bloqueos de rama a bloqueos intraventriculares)34,35. Puede registrarse un sinergismo del daño miocárdico en pacientes que además reciben quimioterapia (en especial antraciclinas) aunque exista separación temporal entre los tratamientos5,36,37.
Toxicidad vascular por terapia antiangiogénica
La angiogénesis es el proceso de formación de neovasos a partir de vasos prexistentes y es un factor que favorece el crecimiento de tumores y/o metástasis38. Uno de los principales exponentes es el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)39. Los inhibidores de este factor de crecimiento son anticuerpos monoclonales (ej. Bevacizumab) e inhibidores multiquinasa (ej. sorafenib, sunitinib), utilizados para bloquear la angiogénesis tanto de las células tumorales como de las normales. A nivel cardiaco condiciona una enfermedad coronaria acelerada, trombosis aguda y vaso espasmo, que podría provocar isquemia miocárdica40. A nivel vascular sistémico en tanto, uno de los principales efectos de la inhibición de VEGF es el desarrollo de hipertensión arterial, ya sea como una nueva hipertensión o incrementando las cifras tensionales en pacientes previamente diagnosticados41. Los mecanismos involucrados en este caso, se deberían a que la reducción de las vías de señalización del VEGF, provocaría una subsecuente reducción en la producción de vasodilatadores (NO y PGI2), un incremento en la producción de vasoconstrictores (ET-1) y estrés oxidativo, resultando en un incremento del tono vascular y de la remodelación arterial42.
Inhibidores del “checkpoints” inmunológicos
Los inhibidores del “checkpoints” inmunológicos (ICI) representan una novedosa clase de terapia para el cáncer, cuyas bases fueron premiadas el 2018 con el Nobel de Medicina a los profesores Allison y Honjo. La efectividad oncológica de los ICI está dada porque variados tipos de tumores utilizan la sobreexpresión CTLA-4 y PD-1 para escapar de la detección inmune43. Sin embargo, su efecto adverso más complejo es la inducción de reacciones autoinmunes a distintos niveles44. Es así como esta supresión de reguladores inmunes se ha asociado con dichos eventos adversos inmunológicos hasta en 90% de los pacientes, incluyendo síntomas cardiológicos, neurológicos, endocrinos, pulmonares, gastrointestinales, renales o dermatológicos45.
En el corazón, una expresión fisiológica de CTLA-4 y PD-1 es necesaria para la inhibición de potenciales líneas de células T autorreactivas a antígenos cardiacos, manteniendo a estos linfocitos en un estado anérgico46. Por lo tanto, la cardiotoxicidad de los ICI47 estaría dada mayoritariamente por una pérdida de capacidad de las células cardiacas para generar inmunotolerancia frente a potenciales células T autorreactivas46. Específicamente se ha descrito que dichos linfocitos, una vez activados, se expandirían clonalmente para infiltrar corazón, desencadenando una micarditis autoinmune44. Esta miocarditis ocurre en aproximadamente en 1% de los pacientes en tratamiento con ICI y suele ser precoz, presentándose en general durante el primer mes de tratamiento y más frecuentemente con el uso combinado de ICIs45. Por otra parte, de los pacientes que desarrollan miocarditis por ICI, en 95% presenta aumento de troponinas, 90% tienen alteraciones en ECG, en 65% de los casos hay elevación del proBNP y cerca de 50% desarrollan alteraciones de la FEVI. Del punto de vista pronóstico, el grado de elevación de troponinas es un predictor de peor pronóstico y el uso de corticoides en dosis altas en estos pacientes se asocia con una buena respuesta cuando es aplicado en forma temprana45.
Clasificación según síndromes clínicos específicos
Otra forma de clasificar los efectos cardiovasculares de las terapias oncológicas es agrupar las terapias oncológicas según el síndrome clínico que provocan. Es así como entre los principales exponentes de estos cuadros se encuentran:
Enfermedad tromboembólica
Los pacientes oncológicos presentan la triada de Virchow (lesión endotelial, estasis sanguínea y estado hipercoagulabilidad), cuya base fisiopatológica es la enorme cantidad de citoquinas inflamatorias y factores liberados por la propia masa tumoral, 50% de los pacientes con cáncer y hasta 90% con metástasis, presentan alteraciones de los exámenes de coagulación, complejo trombina-antitrombina, fragmento protrombina, fibrinopéptido-A (FPA), PAI-1, factor V Leiden o protrombina. Adicionalmente, ciertos tratamientos (bevacizumab o talidomida) pueden triplicar riesgo de trombosis. Las terapias hormonales (tamoxifeno) o estimulantes de la eritropoyesis (darbepoetina), también aumentan el riesgo de sufrir eventos trombóticos. Se ha estudiado que la expresión de ciertos oncogenes aumentan la hipercoagulabilidad sanguínea y mayor diseminación metastática (en general la mayor activación de “agregación plaquetaria” intratumoral genera trombosis y detiene el sangramiento pero, a su vez, favorece la progresión de las metástasis hematógenas)48.
Los pacientes oncológicos tienen una incidencia 2-20 veces mayor de eventos tromboembólicos que la población sana, especialmente los primeros 3 a 6 meses del diagnóstico, y aumenta si además existe un tratamiento trombogénico. Las neoplasias más asociadas a trombosis asociada a cáncer (TAC) son el cáncer de pulmón, colon y próstata, sin embargo, el riesgo relativo de TAC es 46 veces mayor en paciente con mieloma múltiple, 20 veces mayor en cáncer cerebral y 16 veces mayor en cáncer de páncreas. En fase terminal o metastásica, los cánceres de estómago, vejiga, útero, riñón y pulmón también se asocian a alta incidencia de trombosis venosa (TV)49.
Los factores predisponentes más significativos para la TAC, han sido la cirugía, quimioterapia y radioterapia, hospitalizaciones prolongadas y postración50. Otros predictores de mayor mortalidad son la progresión de la enfermedad (aparición de metástasis), tipo de cáncer, recurrencia de eventos trombóticos venosos (hasta en 7% de los casos), hemorragia mayor (8%) e insuficiencia renal51.
Isquemia miocárdica
Se ha descrito que diversos tratamientos antineoplásicos aumentan el riesgo de enfermedad coronaria. Se ha reportado que capecitabina, 5-fluoruracilo, paclitaxel, docetaxel, bevacizumab, sorafenib, nilotinib, ponatinib, agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) y el ácido retinoico están asociados a un mayor riesgo isquemia miocárdica por distintos mecanismos. Por otra parte, la radioterapia supra diafragmática, al tener efectos directos de remodelación sobre el endotelio vascular coronario, también favorecería la incidencia de síndromes coronarios52.
Alteraciones electrofisiológicas
Los trastornos del ritmo derivados del tratamiento antineoplásico obedecen en general al bloqueo de canales de potasio, entradas masivas de calcio, apoptosis y fragmentación del ADN en las células del sistema exitoconductor lo que lleva a disfunción del sistema His-Purkinje. Además, en forma indirecta se puede observar eventos arrítmicos secundarios a isquemia por espasmo coronario relacionado a terapias oncológicas53,54,55.
Enfermedad del pericardio
Habitualmente relacionada con la radioterapia. Se presenta en fase aguda como derrame pericárdico o pericarditis. La constricción pericárdica habitualmente es una expresión tardía, lo que obliga el control periódico y a largo plazo de los pacientes sometidos a esta terapia, aconsejándose estudios cada 5 años56,57.
Hipertensión arterial
Como se señaló previamente, se ha descrito principalmente en relación con el uso de anticuerpos anti-VEGF, por lo que se recomienda monitorización estricta de presión arterial en estos pacientes. Sin embargo, existen otras terapias oncológicas tales como agentes alquilantes, esteroides y eritropoyetina que también están asociados a un incremento de la presión arterial58.
Enfermedad arterial periférica
Diversos fármacos antineoplásicos, tanto de quimioterapia como específicas se han descrito como inductores de daño microvascular periférico. Estos al gatillar un incremento de la remodelación vascular, podrían desencadenar una ateroesclerosis acelerada, determinando claudicación de las extremidades, si se asocia a fenómenos de trombosis arterial, podría incrementar el riesgo de eventos de isquemia crítica en extremidades. Se ha atribuido este efecto adverso al cisplatino, 5-fluoruracilo, gemcitabina, inhibidores de aromatasa, talidomida, bevacizumab, sunitinib y sorafenib59.
Conclusiones y desafíos
Históricamente, la mayoría de los estudios que han reportado toxicidad cardiovascular se han enfocado en los efectos del uso de las antraciclinas y quimioterapéuticos clásicos. Sin embargo, como vimos en esta revisión, las nuevas terapias dirigidas (inhibidores de tirosina quinasa y anticuerpos monoclonales) también se deben agregar al listado de terapias que pueden provocar toxicidad cardiovascular.
Existe un amplio consenso en la comunidad médica internacional que la disfunción ventricular y/o insuficiencia cardiaca, es una de las principales manifestaciones de toxicidad cardiovascular por tratamientos oncológicos, sin embargo, como vimos en esta revisión no es la única forma. En esta misma línea, queda de manifiesto que aún existe un vacío importante en los detalles celulares y moleculares que explican cada uno de los efectos adversos de la terapia oncológica en el músculo cardíaco, las estructuras cardíacas anexas (válvulas, pericardio) y los propios vasos sanguíneos, lo que explicaría en gran parte por qué la batería de drogas específicas para frenar este especial tipo de daño, en la actualidad, es muy limitada y no han habido grandes desarrollos farmacológicos.
En otra línea, debemos considerar que los costos del tratamiento cardiológico pueden superar ampliamente a los asociados a la terapia oncológica exitosa en cánceres de buen pronóstico y que son pesquisados tempranamente, esto asociado al hecho de que existe una significativa perdida de años de vida saludable en la población de sobrevivientes de cáncer, por aumento de invalidez secundaria, entre otras razones, también a la insuficiencia cardíaca con el consecuente impacto a nivel laboral y social.
El desarrollo y fomento de los equipos “Cardio-Oncología” ha sido relevado por otros autores chilenos previamente60, instalándose como idea primordial la cohabitación en una misma unidad clínica de los oncólogos médicos, radioterapeutas, cardiólogos, enfermeras especializadas, investigadores y otros profesionales relacionados al tratamiento del cáncer. Por último y a pesar de la relevancia que ha tenido el Plan Nacional de Cáncer en Chile y considerando el advenimiento de la prevención cuaternaria como una forma de hacer medicina, debemos mantener en el horizonte que curar a una población de una enfermedad crónica no debe ser motivo para instalarle otra enfermedad crónica, muchas veces igual o más compleja y con costos similares para el Estado, “no intercambiemos enfermedad, por enfermedad” decimos.
