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Revista médica de Chile

Print version ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.148 no.2 Santiago Feb. 2020

http://dx.doi.org/10.4067/s0034-98872020000200224 

Artículo de Revisión

El vínculo inflamatorio entre la enfermedad coronaria y la depresión

Inflammation as a common pathogenic factor in coronary artery disease and depression

Álvaro Cavieres F.1  2 

1Departamento de Psiquiatría, Escuela de Medicina, Universidad de Valparaíso. Valparaíso, Chile.

2Hospital del Salvador, Valparaíso. Valparaíso, Chile.

ABSTRACT

A narrative review of the evidence regarding the role of inflammation in the pathophysiology of coronary heart disease and depression is presented. As a common pathogenic factor, inflammation could explain the frequent association of both diseases. We discuss the benefit of exercise and diet modifications in both conditions and the effectiveness and safety of selective serotonin reuptake inhibitors. Finally, we recommend screening for depressive symptoms in coronary patients and the search of cardiovascular risk factors in people with depression.

Key words: Coronary Disease; Depression; Inflammation

La cardiopatía coronaria y la depresión son dos patologías de alta prevalencia en nuestro medio, cuya frecuente presentación conjunta, empeora significativamente, el pronóstico de los pacientes. Es habitual atribuir esta asociación, a factores de riesgo comunes o a la consecuencia de presentar una enfermedad severa, actuando una condición como predisponente de la otra. En la actualidad, se ha propuesto que la inflamación, importante componente en la fisiopatología de ambos trastornos, podría ser un factor etiopatogénico inespecífico común, actuando como un nexo patológico entre el cerebro y el resto del organismo. La siguiente revisión bibliográfica descriptiva, no sistemática, presenta las principales evidencias respecto al rol de la inflamación en el origen de ambas enfermedades junto con sus implicancias terapéuticas y preventivas. Se privilegia los artículos de metaanálisis y capítulos de libros pertinentes, junto con publicaciones más recientes, intentando incluir también datos controversiales.

Asociación depresión-cardiopatía isquémica

La asociación entre depresión y enfermedad coronaria ha sido extensamente documentada1-4. Un metaanálisis, con más de 10 mil casos de personas con el antecedente de un infarto al miocardio reciente, encontró que 20% presentaba también el diagnóstico de depresión5, una cifra similar a la reportada en pacientes con enfermedad coronaria crónica6. De manera inversa, al menos seis meta análisis, muestran una asociación entre depresión e incidencia futura de enfermedad cardiovascular7-12. En nuestro medio, un estudio realizado en el norte de Chile, encontró una prevalencia de depresión en los seis meses previos a un episodio coronario, cercana a 30%13.

La frecuencia de la asociación descrita podría ser aún mayor si se consideran los casos depresivos leves o las etapas iniciales de la arterioesclerosis. Es necesario entender este proceso de manera bidireccional, donde la presencia de una condición, aumenta el riesgo de la otra, pero también como el resultado de factores biológicos comunes a ambas patologías, entre los cuales, la desregulación del proceso inflamatorio tendría un rol fisiopatológico central.

Al igual que la depresión y la enfermedad coronaria, la inflamación puede ser vista como un proceso continuo, cuyas características de intensidad, extensión y duración están determinadas por la interacción de múltiples variables. A diferencia de las características clásicas de la inflamación (enrojecimiento, aumento de volumen, calor y dolor), la neuroinflamación se refiere a una respuesta crónica de baja intensidad en la que células inmunes del cerebro (microglía, astrocitos y oligodendroglia) liberan mediadores inflamatorios sin invasión celular del parénquima ni provocar daño tisular14.

Los cambios inflamatorios establecen una comunicación bidireccional entre el cerebro y el resto del organismo. Las citokinas pueden atravesar la barrera hematoencefálica unidas a receptores en las células endoteliales de los vasos sanguíneos o en fibras nerviosas de aferentes del nervio vago. Una vez en el encéfalo, la activación de la microglía facilita el ingreso de leucocitos al cerebro, propagando el proceso inflamatorio15,16. Entre otras alteraciones, las citokinas proinflamatorias interfieren con el mecanismo inhibitorio del eje hipotálamo-hipófisis, manteniendo niveles elevados de cortisol en la periferia17,18.

Factores de riesgo pro-inflamatorios

El trastorno depresivo y la enfermedad coronaria, comparten un gran número de factores de riesgo. Sin pretender un listado exhaustivo, estos incluyen el sedentarismo, hábito tabáquico, obesidad, comorbilidades como la diabetes e hipertensión y estresores psicosociales19,20. A nivel fisiopatológico, todas estas variables son capaces de desencadenar mecanismos relacionados con un aumento de la actividad inflamatoria19,21.

El humo del cigarrillo contiene una gran cantidad de sustancias, las que al ser inhaladas, son capaces de generar una reacción inflamatoria en diversos tejidos, constituyendo un factor de riesgo de enfermedades crónicas, incluyendo las cardiovasculares22. Por otra parte, el tabaquismo es más frecuente entre las personas con diagnóstico de depresión que en la población general23, aún cuando no se ha establecido si esta relación es uni o bidireccional. A su vez, la combinación tabaquismo-depresión se asocia a niveles circulantes de PCR, IL6 y TNF-a más elevados en comparación con fumadores sin depresión24.

Bajos niveles de ingesta de ácidos grasos poli insaturados, los que ejercen un efecto antiinflamatorio y protector del endotelio vascular, han sido asociados a una mayor prevalencia de patología cardíaca y depresión19. Por su parte, a la inversa de lo que ocurre con las frutas, vegetales, pescados y granos, la preferencia por alimentos ricos en azúcares refinados y carnes rojas se relacionan con mayores niveles circulantes de mediadores inflamatorios25,26.

Además de la composición nutricional, otra forma en que el aparato digestivo puede participar en la génesis de estados inflamatorios sistémicos es a través de la interacción entre la microbiota intestinal y el aparato inmune. En condiciones habituales, la flora bacteriana residente no es capaz de atravesar las paredes del intestino, pero se ha propuesto que en situaciones de permeabilidad aumentada (“leaky gut”)27, podría llegar al sistema linfático y a la circulación general, desencadenando una respuesta inflamatoria28. Hay reportes de aumento de inmunoglobulinas plasmáticas anti bacterias comensales gramm (-) en personas con depresión29, mientras que la alteración de la composición de la microbiota intestinal ha sido relacionada con el aumento en la actividad inflamatoria y del riesgo de patología coronaria30. Si bien esta hipótesis ha recibido mucha atención, aún se requiere mayor evidencia para su confirmación14,28.

Las personas sometidas a estresores psicosociales, ya sean agudos o crónicos, clínicamente significativos, muestran alteraciones inmunes como la elevación de los niveles circulantes de sustancias pro inflamatorias y disminución de las anti inflamatorias31-33. Por su parte, quienes han sido sometidos a traumas tempranos, en especial abusos y falta de cuidado, tienen mayor probabilidad de presentar estados de hipercortisolemia y elevación de niveles circulantes de citokinas pro inflamatorias34. La severidad de estas alteraciones está importantemente mediadas por factores genéticos33.

Normalmente, los glucocorticoides revierten los efectos de la inflamación, pero en situaciones de stress crónico, la desensibilización de los receptores de glucocorticoides, incluyendo a los ubicados en células inmunes35, impide este mecanismo regulatorio, aumentando la inflamación. Algo similar ocurre en el hipocampo36, con la pérdida del feedback negativo sobre la liberación de cortisol, conduciendo a estados de hipercortisolemia e hiperactividad del sistema nervioso autónomo.

Depresión e inflamación

En el caso de la depresión, un número importante de factores podrían explicar el aumento de la actividad inflamatoria, la mayoría relacionados a estilos de vida poco saludables y presentes también en la patología cardíaca, como sedentarismo, tabaquismo, obesidad, alteraciones del sueño y nutricionales. Sin embargo, los factores más importantes son los relativos al stress y al trauma psicológico temprano37,38. Existe evidencia de que los estresores psicosociales pueden estimular la respuesta proinflamatoria, incluyendo aumentos en IL-6 yTNF-a, y de que estos cambios se asocian con los niveles de ansiedad experimentados por el sujeto31. Adicionalmente, el estrés también se acompaña de niveles reducidos de compuestos antiinflamatorios endógenos32.

Muchas personas con depresión exhiben aumentos en los niveles plasmáticos y urinarios de cortisol, junto con una disminución de la respuesta a la administración de dexametasona39. Estos cambios se han relacionado con la disminución del tamaño del hipocampo, y con mayor severidad y riesgo de recurrencia de la depresión40. A nivel cardíaco, estos mismos factores, aumentan el riesgo de mortalidad41,42. Es importante destacar que la disregulación del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal, está vinculada más específicamente con estresores tempranos en la vida de las personas que con un diagnóstico específico43, y puede estar también presente en otros cuadros psiquiátricos, especialmente ansiosos44.

Un número importante de autores ha reportado la presencia de una actividad inflamatoria crónica y de bajo grado, en personas que cursan con un trastorno depresivo, caracterizada fundamental, pero no exclusivamente, por un aumento en las concentraciones plasmáticas de TNF-a, interleukinas 1 y 6 y PCR15,45,46, especialmente empleando el método ultrasensible, que permite la detección de concentraciones más pequeñas. Ya sea por aferentes del nervio vago o penetrando a través de la barrera hematoencefálica16, estas moléculas proinflamatorias provocan la activación de la microglía, lo que a su vez, produce un aumento en la síntesis y liberación de citokinas15.

En el cerebro, las citokinas inflamatorias, pueden estimular la enzima indolamina 2 3-dioxigenasa (IDO), disminuyendo la síntesis cerebral de serotonina, neurotransmisor clave en la regulación del estado de ánimo y aumentando la conversión del triptófano en kinurenina, con efecto neurotóxico y de ácido quinolínico con efecto glutaminérgico en los receptores NMDA14,47. Sin embargo, este mecanismo no está confirmado en todos los casos de depresión48,49.

El aumento de la actividad glutamatérgica, por efecto de las citokinas sobre la enzima IDO, o por una mayor liberación desde los astrocitos50, afecta el funcionamiento de los ganglios basales16, induciendo un conjunto de comportamientos, conocidos como “sickness behavior51, los que incluyen la disminución de la actividad psicomotora y de la ingesta de agua y alimentos, sensación de fatiga y letargo y alteraciones cognitivas y del sueño. Estas manifestaciones se aproximan al fenotipo conductual de la depresión52.

Otra regiones afectadas son la amígdala, ínsula y cíngulo53, parte de un sistema de alarma, que detecta y responde a estímulos ambientales amenazantes, especialmente en el ámbito social54. El estado inflamatorio aumenta la sensibilidad a las señales del medio y amplifica la respuesta autonómica, provocando la sensación subjetiva de hipervigilancia y ansiedad en situaciones de potencial rechazo social16.

Es necesario considerar que las alteraciones inflamatorias no están presentes con igual intensidad en todas las personas que sufren depresión55 e incluso podrían corresponder más específicamente, a los cuadros de tipo melancólico56. Otros autores han encontrado una correlación entre mayores niveles de citokinas proinflamatorias y mayor severidad de la depresión57,58. Igualmente, se ha reportado una relación entre mayor suicidalidad y mayor actividad inflamatoria59,60.

Cardiopatía Isquémica e Inflamación

Los procesos inflamatorios son centrales en el origen y progresión de la cardiopatía isquémica La interacción entre anormalidades inflamatorias y metabólicas puede provocar un daño al endotelio vascular, y junto a una hipercoagulabilidad, determinar la aparición de la ateroesclerosis61. La liberación del TNF-a desde el tejido adiposo, inicia una respuesta inflamatoria que puede extenderse luego a la vasculatura, y terminar afectando al miocardio62. Este estado inflamatorio crónico de baja intensidad, se relaciona también con la resistencia a la insulina, componente clave del Síndrome Metabólico, y una de las principales causas de morbimortalidad de origen cardiovascular.

El TNF-a es producido por los macrofagos en respuesta a diversos estímulos pro-inflamatorios como la obesidad, diabetes, hipertensión arterial e isquemia miocárdica. En niveles bajos puede ejercer efectos cardioprotectores, mientras que a concentraciones más elevadas tiene efectos deletéreos para el corazón. Se piensa que esto se debe a su capacidad de regular la entrada y las concentraciones intracelulares de calcio en el miocito63. Asimismo, se ha descrito que la progresión de la ateroesclerosis asociada a los estados inflamatorios crónicos puede ser atenuada con agentes anti TNF-a64.

La formación de ateromas, es una respuesta inflamatoria provocada por un exceso de lipoproteínas de baja densidad (LDL) plasmáticas que penetran las paredes vasculares y son oxidadas en el espacio subendotelial. En condiciones desfavorables, inducidas por el tabaquismo, hipertensión, hiperglicemia o dislipidemia, entre otros, se desencadena una situación de stress oxidativo que supera las capacidades adaptativas del organismo. El exceso de LDL oxidado es removido por macrófagos activados, los que junto a otras células inmunes, desencadenan una respuesta inflamatoria que contribuye al engrosamiento del ateroma, daño endotelial y ruptura final de la placa ateromatosa65.

Las citokinas, junto a otras sustancias proinflamatorias, también tienen un rol preponderante en la fisiopatología de la enfermedad isquémica. Uno de los mecanismos involucrados, es la activación de NF-kB, un factor de transcripción, cuya forma inactiva, formada por varias subunidades, se encuentra en el citoplasma de casi todas las células del organismo. Los mediadores inflamatorios catalizan la proteólisis parcial de la macromolécula, permitiendo su ingreso al núcleo, donde promueve la síntesis de proteínas involucradas tanto en la cardioprotección como en la patología cardíaca. De esta forma, NF-kB juega un rol modulatorio del compromiso de la integridad funcional del miocardio, en presencia de los cambios inflamatorios relacionados con la enfermedad isquémica66.

Diversas publicaciones han reportado alteraciones en la activación y agregación plaquetaria y en la cascada de coagulación en personas con diagnóstico de depresión21. Estas alteraciones podrían contribuir a una mayor formación de ateromas y coagulación de la sangre y por lo tanto, a un aumento en el riesgo de infartos. Sin embargo, no todos los estudios confirman estos hallazgos67, lo que lleva a la necesidad de diferenciar entre distintas formas de depresión y a identificar la presencia de otros factores mediadores.

Manejo de la depresión en el paciente coronario

La presencia de un episodio depresivo, no solo aumenta el riesgo de padecer un evento coronario68, sino que además empeora el pronóstico del mismo, aún controlando otras variables69-71. Atendiendo a lo anterior, la detección de síntomas depresivos, por medio de una entrevista clínica, o al menos, la aplicación de una encuesta de tamizaje72,73, debería ser aplicado a todas las personas con una enfermedad coronaria74.

El manejo de todos los episodios depresivos debiera siempre considerar los aspectos psicológicos y sociales del paciente, junto con la instalación de un tratamiento farmacológico adecuado. Las intervenciones psicosociales comprenden una amplia gama de técnicas y objetivos que van desde lo general, como educación en temas de salud, modificación de estilos de vida, afrontamiento de situaciones estresantes, ayuda en la resolución de problemas, hasta las psicoterapias propiamente tales. Revisiones sistemáticas del tema concluyen que estas estrategias disminuyen de manera pequeña a moderada los síntomas depresivos, pero sin mostrar beneficios en la morbilidad cardíaca75,76.

Mientras que no cabe duda de los beneficios de las dietas estilo Mediterráneo o del aumento en general, de la ingesta de frutas, verduras y fibras, en la disminución de los niveles circulantes de mediadores inflamatorios y del riesgo cardiovascular77,78, la evidencia respecto del efecto de estas medidas en el tratamiento del trastorno depresivo, si bien favorable, requiere de mayor confirmación79-81, al igual que la suplementación con ácidos grasos poliinsaturados82.

Respecto del ejercicio, existen reportes de una relación inversa entre el grado de actividad física y la presencia de síntomas depresivos en la población general, con alguna evidencia de un mayor riego de depresión futura asociada al sedentarismo. El ejercicio físico agudo intenso desencadena una respuesta inflamatoria y un posterior efecto antiinflamatorio, mientras que la actividad física regular disminuye la inflamación sistémica a través de este mecanismo homostático83,84. El beneficio del aumento del ejercicio para las personas con diagnóstico de depresión ha sido considerado desde poco a muy significativo, dependiendo de la metodología empleada. En particular, estudios con personas con depresión y enfermedad cardiovascular muestran resultados favorables para ambas condiciones.

Los fármacos antidepresivos difieren respecto de sus mecanismos de acción y perfil de efectos adversos, pero presentan efectividades comparables, al menos para los casos leves y moderados, existiendo reportes que asocian su administración con la disminución de los niveles circulantes de citokinas pro inflamatorias, independiente del efecto antidepresivo85. Sin embargo, en el caso de los pacientes coronarios se recomienda evitar el uso de fármacos tricíclicos por su riesgo de hipotensión ortóstatica y prolongación del QT, y de antidepresivos duales, asociados a hipertensión. Tampoco están recomendados los antiinflamatorios no-estoridales, con posible efecto antidepresivo, pero inseguros desde el punto de vista cardiovascular86, mientras que las terapias con inhibidores de citokinas requieren de confirmación de sus beneficios psiquiátricos y cardiológicos64.

Existe evidencia de que los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS),además de su seguridad y efectividad, mejoran la función endotelial, disminuyen los niveles de marcadores de inflamación87 y se asocian a menores tasas de rehospitalización88 en personas con depresión y patología coronaria. Específicamente, sertralina, destaca por su facilidad de uso, buen efecto terapéutico, bajo riesgo de interacciones farmacológicas, además de una posible utilidad como antiagregante plaquetario. El estudio SADHART, realizado en pacientes hospitalizados por un infarto miocárdico o angina inestable, demostró la seguridad de su uso, y efecto favorable, especialmente en cuadros depresivos más severos89.

Una de las investigaciones con mejor diseño metodológico, incluyó a personas con depresión y/o bajo apoyo psicosocial que hubieran sufrido recientemente un infarto al miocardio. Los participantes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento habitual o a una intervención psicoterapéutica. Adicionalmente, los casos de depresión más severos en ambos grupos fueron tratados con antidepresivos. Si bien ambos grupos mostraron la misma tasa de re-infarto a los 29 meses90, el outcome principal del estudio, hubo diferencias favorables para las personas que recibieron antidepresivos91. Asimismo, quienes no mejoraron de sus síntomas depresivos presentaron una mayor mortalidad que el resto de los pacientes92. Estos resultados deben, sin embargo, interpretarse con cautela, ya que no corresponden al objetivo inicial del estudio.

Comentarios

El trastorno depresivo mayor y la patología coronaria son ampliamente prevalentes en nuestro medio y causantes de graves consecuencias biológicas, sociales y económicas. Las alteraciones de la respuesta inflamatoria descritas se asocian a su alta incidencia y comorbilidad, por lo que se hace necesaria su mejor comprensión.

Desde un punto de vista preventivo, es indudable el beneficio de adoptar estilos de vida más saludables, eliminando factores de riesgo de cardiopatía coronaria. En el caso de la depresión, la utilidad de estas recomendaciones, si bien igualmente saludables, no está claramente establecida.

Es deseable el monitoreo de síntomas depresivos en toda persona con síntomas coronarios. De igual manera, en los pacientes con depresión la evaluación psiquiátrica debiera incluir preguntas acerca de factores de riesgo cardiovascular y la solicitud de exámenes bioquímicos básicos, considerando eventualmente incorporar la determinación de PCR ultrasensible, como indicador del estado inflamatorio sistémico.

En la actualidad no existen marcadores periféricos que reflejen confiablemente la presencia de alteraciones inflamatorias en el cerebro, ni sus posibles consecuencias. A la espera de resultados de estudios translacionales y otros orientados a la clínica, que orienten de mejor manera una terapéutica individualizada, la recomendación vigente para el tratamiento de los casos de depresión asociada a patología coronaria es el manejo integral con modificación de estilos de vida poco saludables, apoyo psicológico y uso de antidepresivos inhibidores de la recaptura de serotonina.

Trabajo no recibió financiamiento.

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Recibido: 24 de Junio de 2019; Aprobado: 17 de Diciembre de 2019

Correspondencia a: Dr. Álvaro Cavieres, 9 norte 915, Viña del Mar. cavieres.alvaro@gmail.com

El autor declara no tener conflictos de interés.

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