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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.148 no.8 Santiago ago. 2020

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872020000801213 

Casos Clínicos

Síndrome de DRESS inducido por sulfasalazina. ¿Consideramos esta reacción adversa grave al indicar el fármaco? Caso clínico

DRESS syndrome induced by sulfasalazine. Report of one case

Edith Arce1  a

Rodrigo Quera2 

Lilian Flores2  b

Rodrigo Blamey3 

1Departamento de Medicina Interna, Servicio de Gastroenterología, Hospital Clínico Universidad de Chile. Santiago, Chile.

2Programa Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Servicio de Gastroenterología, Clínica Las Condes. Santiago, Chile.

3Servicio de Infectología, Clínica Las Condes. Santiago, Chile.

ABSTRACT

DRESS syndrome (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) is a severe, rare and potentially lethal idiosyncratic condition associated with the use of some drugs. Given its broad spectrum of presentation, clinical suspicion is essential for management, since it requires the immediate withdrawal of the culprit drug, support measures and the use of corticosteroids as the first line of treatment. We report a 24-year-old woman with a diagnosis of ulcerative colitis with joint involvement despite the use of infliximab, who presented symptoms, signs and laboratory compatible with DRESS syndrome on the third week after indicating sulfasalazine for her baseline disease.

Key words: Colitis, Ulcerative; Drug Hypersensitivity Syndrome; Sulfasalazine

La reacción a drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos o síndrome de DRESS (del inglés Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) es una reacción grave e idiosincrática a drogas del tipo hipersensibilidad retardada, muy poco frecuente y potencialmente letal1,2. Aunque su presentación clínica es variada3, clásicamente se presenta con exantema o eritema cutáneo, fiebre, linfoadenopatías, eosinofilia y compromiso visceral (hepático, pulmonar, renal o cardíaco, principalmente) que ocurre en el transcurso de 2 a 6 semanas desde la introducción del fármaco, sin embargo, puede presentarse más precozmente con la reintroducción del mismo1,4. Actualmente existe una extensa lista de fármacos asociados al síndrome de DRESS (Tabla 1). A continuación, discutimos un caso clínico en relación al uso de sulfasalazina.

Tabla 1 Fármacos frecuentemente asociados a síndrome de DRESS 

Anticonvulsivantes
- Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, ácido valproico, lamotrigina
Alopurinol
Sulfonamidas
- Sulfasalazina, sulfadiazina, dapsona, trimetoprim-sulfametoxazol
Antimicrobianos
- Amoxicilina, vancomicina, minociclina, trimetoprim-sulfametoxazol, ampicilina/sulbactam

Caso clínico

Mujer de 24 años con antecedentes de colitis ulcerosa izquierda diagnosticada en 2016. Desde su diagnóstico mantuvo actividad inflamatoria pese al uso de mesalazina oral 4,5 g/día y local (enemas y supositorios) y azatioprina 175 mg/día. Por inmunorefractariedad a tiopurínicos inició infliximab en dosis estándar, logrando remisión profunda. En agosto de 2019, luego de tres años de tratamiento, se suspendió azatioprina, manteniendo remisión clínica, con calprotectina fecal de 71 μg/g. Evolucionó con artralgias de rodillas y tobillos que aparecieron 4 a 6 semanas después de la dosis de infliximab. Por persis tencia de síntomas articulares, se inició sulfasalazina 2 g/día. A las 3 semanas, la paciente notó aumento de volumen cervical compatible con adenopatías > 20 mm (Figura 1), fiebre intermitente hasta 38,5 °C, exantema en tronco, cuello y tobillos, y prurito plantar. Exámenes de laboratorio evidenciaban alteración del perfil hepático (bilirrubina total/directa 0,16/0,12 mg/dL; GOT/GPT 222/386 U/L; FA/GGT 105/68 U/L) y hemograma con leucocitos de 6.600/mm3 con 14,1% de eosinófilos (924 eosinófilos/mm3). La serología para virus Epstein Barr, citomegalovirus, virus herpes, toxoplasma, bartonella, ELISA para VIH y RPR para sífilis fueron negativos. Por sospecha de linfoma en contexto de inmunosupresión crónica fue evaluada por hematología, descartando un cuadro linfoproliferativo. Reevaluando su historia clínica y farmacológica reciente, se decidió suspender sulfasalazina a las 6 semanas de su inicio, evolucionando con desaparición inmediata del eritema cutáneo y fiebre y disminución progresiva de las adenopatías cervicales, que desaparecieron al 6° día de la suspensión. Debido a la persistencia de los síntomas articulares y bajos niveles plasmáticos de infliximab (1,86 μg/mL) con ausencia de anticuerpos, se optimizó la dosis a 5 mg/kg cada 6 semanas y se reinició azatioprina. Los exámenes de laboratorio mostraron ausencia de eosinófilos y normalización del perfil hepático.

Figura 1 Ecografía partes blandas a las 3 semanas de inicio de sulfasalazina: múltiples adenopatías cervicales localizadas en grupos II de hasta 32 x 16 mm a izquierda y 43 x 15 mm a derecha, así como también en grupos III y V de hasta 24 x 8 mm a derecha. 

Discusión

La primera descripción del término “síndrome de DRESS” fue realizada por Bocquet en 1996, quien simplificó la nomenclatura de los síndromes por hipersensibilidad a drogas y unificó criterios clínicos1. Aunque se desconoce su incidencia real, se estima una frecuencia de 1 a 10 en 10.000 exposiciones a drogas5,6, y en Estados Unidos de Norteamérica su prevalencia alcanza a 2,18 casos por 100.000 pacientes7. Se presenta más frecuentemente en adultos, con una relación hombre:mujer de 0,88. La mortalidad es cercana a 10%, principalmente por la aparición de falla hepática fulminante1.

Aunque su etiopatogenia aún es desconocida, se han involucrado factores de predisposición genética, reactivación de infecciones virales9,10 (principalmente virus herpes humano [VHH] 6 y 7, Epstein Barr y citomegalovirus [CMV]) y alteraciones en el metabolismo de fármacos, como acetilación lenta y defectos en la detoxificación que resultan en metabolitos reactivos capaces de desencadenar una respuesta inmune alterada2. Entre los fármacos clásicamente asociados a este síndrome se describen anticonvulsivantes (35%), alopurinol (18%), sulfas (12%) y antibióticos (11%)8 (Tabla 1), aunque en estudios más recientes, los antibióticos ocupan el primer lugar (74%)7 y, en una serie de pacientes reumatológicos, la sulfasalazina ocupó el segundo lugar luego del alopurinol11.

Linfocitos activados (T CD4+ y T citotóxicas) y eosinófilos son los principales implicados en la inflamación sistémica y cutánea en DRESS y se han identificado en biopsias de piel y órganos afectados12. El cuadro clásico corresponde a un exantema maculopapular difuso que compromete > 50% de la superficie corporal y que persiste a pesar del retiro del fármaco. Edema facial o periorbitario, púrpura, pústulas o eritrodermia también han sido descritos3,4,13, sin embargo, las ma nifestaciones cutáneas son heterogéneas y en algunos casos poco evidentes, reportándose entre 84% y 100% según algunas series3,8,13. Los síntomas sistémicos suelen presentarse hasta dos semanas antes del exantema con fiebre > 38 °C, síntomas flu-like, linfoadenopatías cervicales, axilares o inguinales y prurito (50% presente al diagnóstico). Se ha descrito un empeoramiento paradojal de los síntomas tras el retiro del fármaco responsable4, situación que no ocurrió en nuestra paciente.

Dentro de las alteraciones hematológicas, el hallazgo más frecuente es la eosinofilia hasta 95% de los casos, leucocitosis y linfocitos atípicos al frotis (30%)8. Hallazgos menos frecuentes son la trombocitopenia, anemia, neutropenia y el síndrome hemofagocítico.

El compromiso visceral determina la morbilidad y mortalidad del cuadro, siendo el hepático el más frecuente (80% de los casos)8, pudiendo reflejarse principalmente por una elevación de la alanino aminotransferasa o GPT (80% de los casos) o como un cuadro colestásico, hepatomegalia, hepatitis anictérica o evolucionar hasta una falla hepática fulminante. Otras manifestaciones del compromiso visceral son la carditis, nefritis, neumonitis intersticial, encefalitis, meningitis, colitis, tiroiditis y compromiso pancreático, entre otros8. Nuestra paciente solo presentó alteración del perfil hepático de tipo hepatítico, que se resolvió tras el retiro de sulfasalazina.

La sulfasalazina, fármaco de la familia de las sulfonamidas, es ampliamente utilizada en reumatología para enfermedades articulares, y en gastroenterología como terapia en la enfermedad inflamatoria intestinal, especialmente con compromiso articular. El síndrome de DRESS inducido por sulfasalazina es conocido como el “síndrome de sulfasalazina de la semana tres”13, semana donde se inician los primeros síntomas (fiebre, linfoadenopatías, exantema y hepatomegalia), como aconteció en nuestro caso. Diferencias individuales en el metabolismo de las sulfonamidas pueden predisponer a reacciones idiosincráticas tipo DRESS: el fenotipo acetilador lento y una forma del citocromo P450 estarían involucrados en la generación de metabolitos potencialmente tóxicos (hidroxilamina) de las sulfonamidas, que aumentarían la susceptibilidad de los linfocitos in vitro, y el riesgo de hipersensibilidad a drogas14,15.

Debido al espectro de presentación del síndrome de DRESS, se debe tener un alto índice de sospecha, ya que existe una serie de diagnósticos diferenciales a considerar, como linfomas, enfermedades del tejido conectivo (lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Kawasaki), infecciones virales (mononucleosis infecciosa, VIH, etc.), linfoadenopatía inmunoblástica y síndrome hipereosinofílico13. El antecedente de tratamiento con infliximab como inmunosupresor en nuestra paciente, nos llevó a descartar inicialmente un cuadro infeccioso o un síndrome linfoproliferativo.

Naranjo y cols. propusieron un algoritmo general que estima la causalidad de una reacción adversa a fármacos, y que recomendamos como una aproximación inicial al síndrome16. Sin embargo, dado que no existe un gold standard para el diagnóstico de síndrome de DRESS, el Registro Europeo de Reacciones Adversas Cutáneas Graves (RegiSCAR)8 y el Comité Japonés de Investigación en Reacción Adversa Cutánea Grave (J-SCAR)9 han propuesto criterios diagnósticos (Tabla 2) utilizados habitualmente para la comunicación de casos, pero que no están diseñados para excluir otras enfermedades con manifestaciones similares. Según RegiSCAR, la paciente cumplió criterios de “caso probable” y para J-SCAR, criterios de “DRESS atípico”. Recientemente Mizukawa y cols. desarrollaron un sistema de puntuación para evaluar la gravedad y predecir el pronóstico de pacientes con síndrome de DRESS17.

Tabla 2 Criterios diagnósticos para síndrome de DRESS del Registro Europeo de Reacciones Adversas Cutáneas Graves (RegiSCAR) y el Comité Japonés de Investigación en Reacción Adversa Cutánea Grave (J-SCAR) 

Criterios diagnósticos RegiSCAR para síndrome de DRESS
Característica Presente Ausente Desconocido
Fiebre (> 38°C) 0 -1 -1
Aumento tamaño linfonodos (> 2 sitios, > 1 cm) 1 0 0
Linfocitos atípicos 1 0 0
Eosinofilia
• 700 - 1.499 o 10% - 19,9% 1
• > 1.500 o > 20% 2
Eritema cutáneo 0 0
• Extensión > 50% 1 0 0
• Eritema sugerente de DRESS 1 -1 0
• Biopsia sugerente de DRESS 0 -1 0
Compromiso de órganos internos 0 0
• Uno 1
• Dos o más 2
Resolución del exantema > 15 días 0 -1 -1
Evaluación de otras potenciales causas: 1 0 0
ANA; hemocultivos; virus hepatitis A,B,C; estudio Chlamydia, Mycoplasma (si ninguno es positivo y > 3 hechas son negativos)
Puntaje final: < 2 = no; 2 – 3 = posible; 4 – 5 = probable; > 5= definitivo
Criterios diagnósticos J-SCAR para síndrome de hipersensibilidad inducido por drogas (DiHS/DRESS)
1. Exantema maculopapular desarrollado >3 semanas después del inicio del fármaco causal
2. Síntomas clínicos prolongados después de la descontinuación del fármaco
3. Fiebre (> 38°C)
4. Alteración hepática (ALT o GPT > 100 U/L)*
5. Alteración en los leucocitos (al menos 1 presente)
  1. Leucocitosis > 11.000

  2. Linfocitosis atípica (> 5%)

  3. Eosinofilia > 1.500

6. Linfoadenopatías
7. Reactivación VHH-6
DiHS/DREES típico: los 7 criterios presentes; DiHS/DRESS atípico: al menos 5 de 7 criterios presentes. *Puede ser reemplazado por el compromiso de otros órganos

El estudio de ciertos alelos del antígeno leucocitario humano (HLA-I) se han reportado como un factor de riesgo genético para las reacciones cutáneas severas a drogas específicas como es el caso de DRESS por alopurinol, lamotrigina y carbamazepina12, sin embargo, su influencia en el cuadro clínico aún se investiga. Un avance en los métodos diagnósticos es el ensayo de inmunospot ligado a enzimas (ELISpot) que detecta la liberación de interferón (IFN)-γ desde linfocitos estimulados específicamente con determinadas drogas, cuyo uso ha sido reportado en casos de DRESS por sulfasalazina18,19.

En relación al tratamiento, se requiere suspensión inmediata del fármaco sospechoso. El uso de corticoides orales (prednisona 1 a 2 mg/kg, día o equivalente) o metilprednisolona en los casos más graves (500 mg/día ev por 3 días) con descenso gradual de dosis, ha sido recomendado con resultados controversiales20. Como tratamientos de segunda línea, existen reportes de N-acetilcisteína21, inmunoglobulina ev22, ciclosporina23, ciclofosfamida20 y plasmaféresis24. En caso de reactivación viral (CMV, HHV-6), el uso de ganciclovir es una alternativa14. Basado en los altos niveles de interleuquina-5 (citoquina Th2 y factor de diferenciación eosinófilo-específico) observados en DRESS, mepolizumab, un anticuerpo monoclonal anti-IL-5, se encuentra en investigación25. Otro reciente reporte de secuenciación de ARN de célula individual (scRNA-seq) en piel y sangre de un paciente con DRESS refractario a corticoides logró la identificación de la vía de señalización JAK-STAT como potencial blanco terapéutico: tofacitinib, un inhibidor JAK-kinasa, logró suprimir la proliferación de células T inducida por la droga culpable26. En nuestra paciente, la rápida suspensión de sulfasalazina mejoró el cuadro clínico, no siendo necesario corticoides ni otras terapias alternativas.

Conclusión

El síndrome de DRESS es un cuadro asociado al uso de algunos fármacos, con un espectro clínico variado y potencialmente letal. El conocimiento de esta entidad y la sospecha clínica es fundamental para mejorar el manejo y pronóstico de los pacientes, siendo necesario siempre investigar su historial farmacológico. En el caso de sulfasalazina, es un evento adverso que debe considerarse al inicio del tratamiento y ante la aparición de fiebre y exanetma acompañado o no de otros síntomas en las primeras semanas de su uso.

Trabajo no recibió financiamiento.

Referencias

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Recibido: 14 de Enero de 2020; Aprobado: 01 de Julio de 2020

Correspondencia a: Rodrigo Blamey, Díaz Estoril 450, Las Condes, Santiago, Chile. rblamey@clc.cl

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

a

Becada Programa Enfermedad Inflamatoria Intestinal Clínica Las Condes.

b

Enfermera.

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