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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. v.70 n.3 Santiago mayo 1999

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41061999000300004 

Trasplante de médula ósea
en pacientes pediátricos

Francisco Barriga C.1; Ramón Baeza B.2; Jaime Pereira G.3;
Pelayo Besa D.4; Isabel Caldumbide S.5; Miriam Medel F.6

1. Departamento de Pediatría, Pontificia Universidad Católica de Chile.
2. Pontificia Universidad Católica de Chile. Instituto de Radiaciones Médicas.
3. Hematología, Pontificia Universidad Católica de Chile.
4. Centro de Cáncer.
5. Bióloga. UDA Laboratorio Clínico.
6. Enfermera. Clínica Universidad Católica.

Resumen

Objetivo: El trasplante de médula ósea (TMO) es un procedimiento que constituye la única posibilidad de tratamiento para algunas enfermedades hematológicas y oncológicas de la infancia. Se describe un programa de trasplante de médula ósea implementado en nuestra institución, habilitando la infraestructura y personal necesarios. Pacientes: 60 pacientes pediátricos han recibido TMO, 37 niños, 23 niñas, edades entre 7 meses y 17 años. Los diagnósticos correspondieron a leucemia aguda 24, aplasia medular 5, leucemia mieloide crónica/mielodisplasia 6, tumores sólidos 17, enfermedades congénitas 7, histiocitosis 1. Fueron TMO autólogos 14 casos y alogeneicos 46. Donantes: hermanos idénticos: 34. Familiares no idénticos: 6. Cordón umbilical no relacionado: 6. Correspondieron a grupo de riesgo estándar 31 pacientes, y grupo de riesgo alto (leucemias o tumores refractarios, pacientes politransfundidos, donantes no hermano), 29. Resultados: Sobrevida actuarial libre de eventos (a 3 años): grupo total: 36%. grupo riesgo estándar: 61%. grupo riesgo alto: 10% (p < 0,01). Conclusiones: El TMO es un tratamiento efectivo para pacientes pediátricos sin otra alternativa terapéutica. Los resultados en pacientes con enfermedad muy avanzada son malos, apoyando la necesidad de realizar oportunamente el procedimiento.
(Palabras clave: trasplante médula ósea, cáncer, leucemia.)

 

Paediatric bone marrow transplantation (BMT)

Objective: BMT is the only possible form of treatment in some infant haematological and oncological disorders. We describe a BMT programme implemented in our institute. Patients: 60 children, 37 boys and 23 girls, aged between 7 months and 17 years received BMT. The diagnosis was as follows: acute leukemia 24, aplastic anaemia 5, chronic myeloid leukemia/myelodysplasia 6, solid tumours 17, congenital disorders 17, histiocytosis 1. 14 patients had autologous BMT, 46 had allogenic transplants, whose donors were HLA matched siblings 34, HLA mis-matched family 6, matched unrelated donor (MUD) with cord stem cells 6. 31 patients were classified as standard risk and 29 high risk (refractory leukemia or solid tumour, multiply transfused, or HLA mis-matched or MUD transplants. Results: actuarial survival free of events (DFS) (3 years) total 36%, standard risk 61% and high risk 10% (p < 0.01). Conclusions: BMT is an effective treatment in paediatric patients without an alternative treatment. Results in advanced stage disease are disappointing, supporting the necessity of early and appropriate transplantation.
(Key words: bone marrow transplantation, oncological disorders, cancer, leukemia.)

El TMO es en la actualidad el tratamiento de elección de diversas enfermedades hematológicas, oncológicas, congénitas e inmunodeficiencias1, reservado para aquellos pacientes que no tienen otra posibilidad de tratamiento. El TMO consiste en la infusión endovenosa de células progenitoras del sistema hematopoiético en un paciente con una enfermedad de dicho sistema o con un cáncer. La fuente de progenitores hematopoiéticos puede ser un donante histocompatible (alogeneico) o bien del mismo paciente (autólogo) en patologías malignas que no comprometen la médula ósea2. Técnicamente es posible obtener dichas células progenitoras de la médula misma mediante punción y aspiración repetida del hueso ilíaco3 o bien de la sangre periférica mediante leucoféresis después de tratar al donante con factores estimulantes hematopoiéticos4. Los objetivos del TMO pueden ser:

1) Aportar un nuevo sistema hematopoiético y linfático para corregir una patología. Las células infundidas se localizan en los espacios medulares por mecanismos de anclaje mediados por moléculas de adhesión y proliferan estimuladas por factores humorales (stem cell factor, interleukina 3) diferenciándose en las distintas estirpes celulares, estimulados para ello por factores específicos de línea: eritrocitos (eritropoietina), granulocitos (factor estimulador de granulocitos o granulocitos-macrófagos), plaquetas (trombopoietina, interleukina 11), linfocitos (interleukina 2) y células del sistema reticuloendotelial (monocitos, macrófagos, osteoclastos, células de Kupfer, etc.). De esta manera el paciente reconstituye todo su sistema hematopoiético y linfático con células del donante, corrigiendo el defecto causante de la patología. Interesantemente, la mayoría de las enfermedades para las que se utiliza el trasplante sólo involucran una estirpe celular (tabla 1) y en teoría podrían corregirse con un trasplante selectivo de la línea afectada. Desafortunadamente esto no es técnicamente posible en la actualidad. Los esfuerzos en este sentido apuntan a la corrección por terapia génica del defecto molecular de la patología en células progenitoras y posterior injerto de estas células en el paciente. La inmunodeficiencia combinada severa por deficiencia de adenosín deaminasa es la única patología humana que ha podido ser corregida de forma transitoria, utilizando esta aproximación.

2) Rescatar a un paciente oncológico de altas dosis de quimioterapia y, o, radioterapia. Esta modalidad de TMO abarca las indicaciones más comunes de trasplante medular. Su justificación está en la empinada pendiente de dosis respuesta de la mayoría de los fármacos citostáticos y la alta toxicidad medular de los mismos. El paciente recibe una dosis mieloablativa de quimioterapia (y a veces radioterapia corporal total) con el fin de erradicar la enfermedad maligna y luego recibe el injerto medular para poder recuperar su sistema hematopoiético, dañado de manera terminal por la quimioterapia. Si bien esta es la que teóricamente mejora al paciente, el TMO alogeneico también puede considerarse una forma de inmunoterapia, ya que el sistema inmune (linfático) adoptivo tiene capacidad de reaccionar contra el tumor en virtud de las posibles diferencias antigénicas entre donante y receptor, lo que se reconoce como efecto de injerto versus leucemia.

Los riesgos del TMO son varios, algunos de ellos potencialmente letales:

Prendimiento muy prolongado o fallo del injerto: ocurre en el período inmediato postrasplante y resulta en infecciones oportunistas no recuperables si no hay prendimiento;

Daño orgánico severo por régimen condicionante (radioterapia corporal total y, o, quimioterapia previa), especialmente en pacientes con tratamiento previo prolongado. La forma más común de esto es la enfermedad veno oclusiva hepática que habitualmente ocurre entre 7 y 14 días postrasplante y ha sido relacionada a agentes condicionantes específicos (busulfán, radioterapia corporal total).

Enfermedad de injerto versus huésped o rechazo inmunológico de los linfocitos T del donante contra el paciente (TMO alogeneico), que habitualmente involucra piel, tracto gastrointestinal, hígado y ojos.

Neoplasias secundarias, que aparecen con latencia variable como resultado de la alta intensidad de dosis alcanzada en TMO.

La selección del donante en el TMO alogeneico debe ser estricta, prefiriéndose los hermanos HLA idénticos, para evitar así la enfermedad de injerto versus huésped pos TMO5. Recientemente se han creado registros de donantes voluntarios no relacionados para ofrecer este procedimiento a pacientes que no disponen de un familiar compatible6. Finalmente el reconocimiento de la riqueza en precursores hematopoiéticos de la sangre de cordón umbilical ha llevado a la formación de bancos en los que se congelan y almacenan unidades de sangre de cordón para ser utilizadas en TMO alogeneico no relacionado7. El TMO es un procedimiento de alto riesgo y costo, que requiere de una infraestructura médica compleja y por ello se reserva a pacientes sin ninguna alternativa terapéutica curativa válida. Debido a su complejidad, pocos centros en Latinoamérica han podido implementar este procedimiento.

 

Tabla 1

Patologías pediátricas susceptibles de
tratamiento mediante trasplante medular


Enfermedades malignas:
  Leucemia linfoblástica aguda
  Leucemia no linfoblástica aguda
  Leucemia mieloide crónica
  Mielodisplasia
  Linfoma
  Neuroblastoma
  Sarcoma de Ewing
  Tumores del sistema nervioso central
     
Enfermedades hematogranulopoiéticas adquiridas:
  Aplasia medular severa
  Histiocitosis
     
Enfermedades congénitas:
  Hematológicas: Aplasia nde la serie roja
    (Blackfan Diamond)
    Agranulocitosis congénita
    (Kostmann)
    Hemoglobinopatías severas
    (Talasemia, Anemia falciforme)
    Defectos plaquetarios (Wiskott
    Aldrich, Bernard Soulier)
  Inmunológicas: Inmunodeficiencia combinada severa
    Wiskott Aldrich
    Enfermedad granulomatosa crónica
  Metabólicas: Depósito: mucopolisacaridosis, Gaucher,Niemann Pick
    Adernoleucodistrofia
    Osteoporosis maligna

 

PACIENTES Y MÉTODOS

Programa de TMO: En 1991 iniciamos el programa de TMO pediátrico en la Universidad Católica de Chile, ofreciendo esta modalidad terapéutica a los pacientes pediátricos con indicación de ella. El programa cuenta con los siguientes elementos:   

1. Unidad de hospitalización: la unidad donde se tratan los pacientes de oncología pediátrica fue la sede natural del programa. En ella lo esencial es el entrenamiento de un grupo de enfermeras en el manejo del paciente oncológico pediátrico con esquemas de quimioterapia de alta complejidad, el manejo de la neutropenia severa y la mucositis. El inicio de la actividad de TMO no significó un cambio cualitativo en la actividad de las enfermeras.

2. Aislamiento: Los pacientes fueron hospitalizados en habitaciones individuales. La unidad tiene aire acondicionado prefiltrado con filtro de partícula gruesa sin presión positiva. Los pacientes pueden deambular libremente por la unidad, siempre están acompañados de los padres o familiares a quienes se entrena en medidas de higiene básica (lavado de manos). No se utilizan delantales ni mascarillas.

3. Unidad de radioterapia: Utilizamos radioterapia corporal total en diversos esquemas de condicionamiento preferentemente en pacientes con leucemia. Este se administró en dos esquemas secuenciales a través de aceleradores lineales de alta energía:

– 200 cGy a la línea media en dos dosis diarias por tres días sin protección;

– 300 cGy a la línea media diarios por cuatro dosis con protección pulmonar en la última dosis.

4. Banco de sangre: Los productos sanguíneos fueron irradiados a 2 000 cGy. Usamos filtros de tercera generación (reducción de tres a cuatro logaritmos de glóbulos blancos) en todos los pacientes citomegalovirus negativos. El banco tuvo disponibilidad de transfusiones de donante único (féresis) o múltiple las 24 horas del día y fines de semana.

5. Farmacia: Disponible las 24 horas para entrega de quimioterapia, antieméticos, inmunosupresores, antibióticos, nutrición parenteral, analgésicos.

6. Laboratorio de histocompatibilidad: realiza los estudios de HLA para pacientes y donantes. La búsqueda se efectúa primero entre los hermanos del paciente tipificando antígenos de clase I por serología y clase II por SSO-PCR. De no encontrarse uno idéntico se busca en los familiares directos: padres, tíos, primos, en ese orden, siguiendo los alelos del paciente. Si no se encuentra un pariente con al menos 5 de 6 antígenos se busca un donante no relacionado compatible. En todos los pacientes con donante no hermano (relacionado o no) se realiza estudio de alta resolución para HLA clase II DRB1.

7. Laboratorio clínico: realiza exámenes necesarios las 24 horas del día: hemograma, electrólitos, perfil bioquímico, hemocultivos, niveles de drogas.

8. Unidad de cuidados intensivos pediátrica: habilitada para apoyo del paciente crítico, con monitorización invasiva y ventilación mecánica. Los pacientes son trasladados a la UCI sólo en caso de necesitar apoyo vasoactivo o ventilatorio.

Pacientes: Sesenta pacientes recibieron TMO desde noviembre de 1991 hasta abril de 1999, 38 varones. Las edades oscilaron entre los 7 meses y 17 años. Veinticuatro pacientes tuvieron diagnóstico de leucemia aguda (12 linfoblástica, 12 mieloide), cinco pacientes tuvieron aplasia medular (uno con anemia de Fanconi), 3 leucemia mieloide crónica y 3 mielodisplasia. Diecisiete pacientes presentaron diagnóstico de tumores sólidos (neuroblastoma 8, sarcoma de Ewing 1, glioma 2, rabdomiosarcoma 2, tumor células germinales 1, linfoma 1, carcinoma de plexo coroideo 1, tumor de Wilms 1), siete padecían enfermedades congénitas (osteopetrosis 2, Wiskott Aldrich 2, Niemann Pick 1, Blackfan Diamond 1, Kostmann 1) y un paciente histiocitosis de Langerhans.

Fuente de médula ósea: Cuarenta y seis pacientes recibieron TMO alogeneico. Los donantes para estos fueron hermanos idénticos en 34 casos y familiares no idénticos (hermanos o padres) en 6 casos. Seis TMO alogeneicos se efectuaron con sangre de cordón umbilical de donante no relacionado7 obtenidas a través del New York Blood Center (New York, USA) gracias a la colaboración del Dr. Pablo Rubinstein. En cuatro casos las unidades se diferenciaron de los pacientes en dos antígenos HLA y los restantes en uno. En todos ellos se consiguió identidad en antígenos HLA DR por técnicas de alta resolución, confirmada por el New York Blood Center. Todos los pacientes con donante relacionado recibieron más de 3 x 108 células nucleadas y 1 x 108 células mononucleadas por kilo de peso. A partir de 1995 medimos además el número de células CD34, alcanzando siempre 2 x 106 por kilo de peso en estos pacientes. Aquellos que fueron trasplantados con unidades de sangre de cordón umbilical no relacionado recibieron entre 27 y 100 x 106 células mononucleadas y 4,9 a 15 x 105 células CD34 por kilo de peso. Catorce pacientes recibieron TMO autólogo. La fuente de precursores fue médula ósea en 10 casos y sangre periférica obtenida por leucoféresis en dos casos, ambos adolescentes de más de 40 kilos de peso. Todos recibieron más de 2 x 106 células CD34 por kilo.

Condicionamiento: Los regímenes de condicionamiento se eligieron basados en la patología en tratamiento y la edad del paciente. Los 34 pacientes recibieron radioterapia corporal total y quimioterapia y el resto quimioterapia sola. El uso de radioterapia corporal total se restringió a pacientes mayores de dos años con leucemia o tumores sólidos del tipo de neuroblastoma o sarcoma y aquellos con aplasia medular severa poli-transfundidos. Las drogas más frecuentemente utilizadas fueron ciclofosfamida, busulfán, melfalán y etopósido. Los pacientes con leucemia del grupo de alto riesgo y mielodisplasia recibieron condicionamiento con busulfán, ciclofosfamida y radioterapia corporal total19. Usamos globulina antilinfocitaria en dos pacientes condicionados para TMO con sangre de cordón umbilical no relacionado.

Cuidado de apoyo: El cuidado de apoyo de los pacientes fue estandarizado. Todos los procedimientos se realizaron en la unidad de trasplante con precauciones mínimas de aislamiento y permitiendo a padres o familiares permanecer siempre con los niños, adhiriendo a técnicas de higiene y lavado de manos estrictos. Los pacientes recibieron profilaxis antibiótica desde el ingreso con fluconazol y aciclovir, añadiéndose cotrimoxazol después del prendimiento medular. La profilaxis de enfermedad injerto versus huésped en trasplante alogeneico se realizó con ciclosporina (desde el día –1) más prednisona o metotrexato8. Todos los pacientes fueron provistos de catéter venoso central permanente de dos lúmenes9 y todos recibieron nutrición parenteral comenzando el día –4 hasta + 3 y manteniéndose hasta que reasumieran su ingesta oral. La mucositis posTMO se trató con colutorios de hexetidina y lidocaína, apoyándose con morfina en dosis separadas o infusión continua según la necesidad. Todas las transfusiones fueron irradiadas y desde 1994 filtradas. Los pacientes recibieron tratamiento empírico estándar al comenzar con fiebre, con vancomicina, ceftazidima, amikacina y ocasionalmente anfotericina B.

Análisis de sobrevida y grupos de riesgo: Para el análisis estadístico de sobrevida hemos dividido a los pacientes en dos grupos10-20 (tabla 1). Treinta y un pacientes fueron considerados de riesgo estándar según nuestra clasificación y 29 de riesgo alto (tabla 2). El análisis estadístico se hizo calculando la sobrevida libre de eventos actuarial mediante el método de Kaplan y Meier. La comparación entre los grupos de riesgo se realizó mediante el test de Log Rank.

 

Tabla 2

Definición de grupos de riesgo


Grupo riesgo estándar:
  Pacientes con una sobrevida a largo plazo estimada en 40%
  o más según datos de literatura:
 
-
Leucemia mieloide aguda en primera o segunda remisión 10
-
Leucemia linfobástica aguda en segunda remisión 11
-
Leucemia mieloide crónica fase crónica12
  Tumores sólidos de alto riesgo en primera remición 13-15
-
Aplasia medular severa16
-
Enfermedades metabólicas e inmunodeficiencias 17
   
Grupo de alto riesgo
  Pacientes con una sobrevida a largo plazo estimada en menos del 40%
  según datos de la literatura:
-
Leucemia avanzada (recaída o > 2ª remisión)18
-
Leucemia mieloide crónica en fase acelerada o crisis blástica.19
-
Tumores sólidos en segunda remisión o recaída
-
Pacientes politransfundidos (grupo III Pesaro)20

 

 

RESULTADOS

Reconstitución hematológica: Cincuenta y dos pacientes tuvieron reconstitución hematológica completa posTMO. El tiempo de reconstitución fue muy variable, alcanzándose un recuento de neutrófilos de 500/mm3 entre 7 y 22 días y de más de 20 000 plaquetas/mm3 entre 15 y 100 días. Los pacientes que recibieron TMO de sangre de cordón umbilical no emparentado y la paciente con anemia de Blackfan Diamond presentaron la reconstitución más lenta.

Mortalidad relacionada a trasplante: 14 pacientes fallecieron por complicaciones relacionadas a TMO. Tres pacientes fallecieron con infección invasiva por hongos entre 25 y 40 días posTMO sin evidencias de prendimiento. Cinco pacientes fallecieron por enfermedad de injerto versus huésped (GvH), tres de ellos con la forma aguda, dos receptores de médula de familiar no idéntico. Cinco pacientes fallecieron por toxicidad relacionada al condicionamiento, tres de los cuales presentaron un cuadro compatible con enfermedad venooclusiva hepática. Un paciente falleció por neumonía y septicemia por gram negativo antes de prendimiento medular. La mortalidad asociada a TMO fue de 16% en el grupo de riesgo estándar y 31% en el grupo de riesgo alto (p < 0,01).

Sobrevida: 27 pacientes sobreviven libres de enfermedad con un seguimiento de 2 a 92 meses (mediana 32 meses). Diecisiete pacientes con enfermedades neoplásicas han recidivado entre 2 y 42 meses posTMO, 6 del grupo de riesgo estándar y 10 del grupo de riesgo alto. Dos pacientes con enfermedades no malignas (aplasia medular y osteopetrosis) no obtuvieron corrección y fallecieron a 7 y 8 meses posTMO. La sobrevida actuarial libre de eventos del grupo total es de 36,1% (IC 13%, figura 1). El análisis por grupos de riesgo muestra una sobrevida libre de eventos de 61% (IC 11%) para el grupo estándar y de sólo 10% (IC 9%) para el grupo de alto riesgo (p < 0,01, figura 2). Entre los sobrevivientes de TMO alogeneico, dos pacientes continúan en tratamiento por enfermedad de injerto versus huésped crónica limitadas entre 8 y 17 meses desde el TMO.

Figura 1: Curva de Kaplan Meier de Sobrevida Libre de Eventos (SLE)
del grupo total (n=46) de pacientes pediátricos posterior a TMO.

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de Sobrevida Libre de Eventos de los pacientes
del estudio separados por grupo de riesgo (p < 0,01). Grupo riesgo estándar n=32.
Grupo riesgo alto n=23.

 

DISCUSIÓN

Hemos implementado exitosamente un programa de TMO pediátrico en nuestra institución. La selección de los pacientes y donantes, el desarrollo de la infraestructura de apoyo para la preparación de pacientes y donantes y la capacitación del personal involucrado directa e indirectamente nos han permitido alcanzar resultados comparables a los publicados, con cerca de 50% de sobrevida a largo plazo en los pacientes con las indicaciones más comunes y aceptadas de TMO1017. En este mismo grupo la mortalidad relacionada a TMO (por no prendimiento, injerto versus huésped, infección o toxicidad) fue de 15%, también similar a lo publicado.

Los desafíos a futuro implican la incorporación al programa a pacientes en fases más precoces de su enfermedad, especialmente a aquellos con leucemia aguda de alto riesgo o en segunda remisión. Varias series han demostrado la pérdida de efectividad del TMO en cada recidiva, especialmente en pacientes con leucemia linfoblástica aguda18-21. Detectando a los posibles candidatos a TMO durante las etapas iniciales de tratamiento se podrá buscar un donante adecuado o en casos muy seleccionados cosechar y guardar precursores hematopoiéticos para la eventualidad de realizar TMO autólogo. La experiencia acumulada nos permitirá acercarnos más a los registros de donantes no relacionados internacionales y ofrecer eventualmente este recurso a nuestros pacientes, ya sea con donantes voluntarios adultos o a través de bancos de sangre de cordón umbilical. Los pacientes de riesgo alto continúan presentando un desafío ya que por un lado los resultados del procedimiento no son buenos, pero por otro el TMO es la única oportunidad para estos pacientes, ya sea con regímenes estándar o participando en estudios experimentales. Cada caso deberá ser discutido en profundidad por el equipo institucional de TMO, pesando los pros y contras del procedimiento y explicando en extenso a la familia del paciente los riesgos involucrados. 

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