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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. v.70 n.5 Santiago set. 1999

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41061999000500007 

Mejoría en el pronóstico de la leucemia
linfoblástica aguda en niños de un país en desarrollo:
Resultados del protocolo nacional chileno PINDA 87

Myriam Campbell B.1; Carmen Salgado M.2; Juan Quintana B.3;
Ana Becker K.4; Lautaro Vargas P.5; María Elena Cabrera C.6;
Victoria Beresi R.3; Jaime Rojas C.7, Eduardo Páez F.8;
Sergio Tapia C.9; Paola Zolezzi R.10; Pedro Advis V.11

Resumen

El grupo oncológico pediátrico nacional, PINDA, reporta el primer protocolo prospectivo, no randomizado, para tratamiento de la leucemia linfoblástica (LLA), usando una versión modificada del protocolo de Berlin-Frankfurt-Munster (LLA BFM 86). Los objetivos de este estudio fueron clasificar inmunofenotipos, disminuir radioterapia de cráneo y comprobar si este protocolo podía mejorar la sobrevida de nuestros pacientes. Procedimiento: Desde junio 1987 a junio 1992 se registraron 444 pacientes, no seleccionados; de ellos 425 fueron evaluables. La terapia fue estratificada según riesgo: Riesgo Bajo (RB), Riesgo Alto (RA) y Riesgo Muy Alto (RMA). Los pacientes en RB y RA recibieron inducción con protocolo I, consolidación con protocolo M (RMA usó protocolo E), reinducción con protocolo II y mantención. Todos recibieron tratamiento de prefase con prednisona oral y metotrexato (MTX) intratecal. Radioterapia de cráneo solo en RA y RMA (12-18 Gy). Los siguientes cambios se introdujeron al protocolo LLA BFM 86: en protocolo M 1 g/m2 en vez de 5 g/m2; en protocolo E, 1 g/m2 de citarabina en vez de 2 g/m2, la mitoxantrona e ifosfamida fueron sustituidas por teniposido y ciclofosfamida. Resultados: Inmunofenotipo: LLA común 67,4%, LLA proB 14%, LLA T 10%, LLA preB 4,3%, indiferenciada 4,3%. La frecuencia de sobrevida libre de eventos (SLE) global a 5 años fue 60% ± 2% error standard; según riesgo fue: RB 75%, RA 62%, RMA 28% con una mediana de seguimiento de 6,5 años (rango 4,5 - 9,5 años). La incidencia acumulada de recaída en sistema nervioso central SNC fue 5,4%. Conclusión: Hemos tenido éxito en realizar un estudio a nivel nacional. Nuestra estrategia para adaptar el protocolo BFM fue efectiva para mejorar la SLE. La distribución por fenotipos es similar a otras series.
(Palabras clave: leucemia linfoblástica aguda infantil, inmunofenotipo, irradiación craneal, SLE.)

Improved outcome for Acute Lymphoblastic Leukemia in Children of
a Developing Country: Results of the Chilean National Trial PINDA 87

Background. The National Chilean Pediatric Oncology Group, PINDA, reports the first prospective, nonrandomized trial for acute lymphoblastic leukemia (ALL), using a modified version of the Berlin-Frankfurt-Munster protocol (ALL BFM 86). The aim of this study was to classify immunophenotypes, to decrease cranial irradiation, and to asses whether this protocol would improve the survival rate. Procedure: From june, 1987, to june, 1992, 444 unselected children were diagnosed with ALL. Of them, 425 were evaluable. Therapy was stratified by risk. Standard-risk (SR) and high-risk (HR) patients received protocols I, M, II, and maintenance therapy. Very-high-risk (VHR) patients received protocol E instead of protocol M. All patients received a prephase treatment consisting of prednisone and intrathecal methotrexate (MTX). HR and VHR patients received cranial irradiation (12-18 Gy). The following changes were made to the ALL BFM 86 protocol: in protocol M, MTX 1 g/m2 intead of 5 g/m2; in protocol E, citarabine 1 g/m2 instead of 2 g/m2; mithoxantrone and ifosfamide were substituted by teniposide and cyclophosphamide. Results: Immunophenotypes: pro-B-ALL, 14%; common ALL, 67.4%; pre-B-ALL, 4.3%; T-ALL, 10%; undifferentiated leukemia (AUL), 4.3%. The overall 5-year event-free survival (EFS) rate was 60% ± 2% (SE). The 5-year EFS rate for each risk group was: SR 75%, HR 62%, VHR 28%, with a median follow-up of 6.5 years (range 4.5-9.5 years). The cumulative incidence of central nervous system (CNS) relapse was 5.4%. Conclusions: We have been able successfully to perform a nationwide study. Our strategy to adapt the BFM protocol to our population of patients trial was effective in improving the EFS. The immunophenotype distribution is similar to that in other reported series.
(Key words: Childhood acute lymphoblastic leukemia, immunophenotype, cranial irradiation, cancer clinical trial.)

El desarrollo de tratamientos efectivos ha permitido que actualmente sane el 70% de los niños con LLA1. Nuestro país no ha estado ajeno a este desarrollo y es así como en muchos de nuestros hospitales se realizaban tratamientos de acuerdo a las posibilidades locales2-8 hasta que reconocimos la necesidad de trabajar en grupo. El primer grupo cooperativo oncológico pediátrico chileno (GOPECH) se formó en 1978 con 4 unidades de oncología, y obtuvo sobrevida libre de enfermedad (SLE) a 5 años de 35% en LLA9. En 1985, junto a una quinta unidad, se inició un tratamiento con quimioterapia intensiva, pero este se discontinuó debido a su alta toxicidad (13% de mortalidad precoz), con 90 pacientes registrados y una SLE a 5 años de 43% (datos no publicados). En 1986 se inició un estudio piloto, usando el protocolo Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) 8310 con 53 pacientes, el que tuvo mortalidad precoz de 3,7% y SLE a 5 años de 45%11, comprobando que era posible realizar tratamiento intensivo en el país. A fines de 1987 el Ministerio de Salud comenzó el aporte de drogas y se formó un grupo cooperativo nacional (PINDA), compuesto por 12 unidades de oncología pediátrica que cubren todo el país12. Nuestra estrategia fue modificar el protocolo LLA BFM 8613, adaptándolo a nuestra realidad, usando quimioterapia intensiva y radioterapia de cráneo. Este es el reporte de los resultados obtenidos con el protocolo nacional chileno LLA PINDA 87.

MATERIAL Y MÉTODOS

Pacientes

Desde junio 1987 hasta junio 1992, se registraron 444 pacientes con LLA en el protocolo LLA PINDA 87, todos menores de 15 años y no seleccionados. Solo se excluyeron los pacientes con LLA a célula B madura (FAB L3/ Ig superficie +), quienes recibieron un tratamiento diferente. No fueron evaluados 19 pacientes por las siguientes causas: no cumplir el tratamiento 7 casos, síndrome de Down 6 casos y datos insuficientes 6 casos. Los restantes 425 pacientes fueron evaluables para este estudio.

Diagnóstico

El diagnóstico de LLA fue confirmado por mielograma con más de 25% de linfoblastos, aplicando la clasificación citológica Franco-Americo-Británica (FAB)14. Se realizaron además las siguientes tinciones citoquímicas: PAS, fosfatasa ácida, peroxidasa y/o sudan negro. El diagnóstico de compromiso de sistema nervioso central (SNC) se basó en la presencia > 5 blastos/uL en el líquido cefalorraquídeo o por parálisis de nervios craneales.

Inmunotipificación

La determinación del inmunofenotipo permite identificar a qué nivel se produjo la proliferación clonal, lo que se relaciona con la respuesta al tratamiento; por ejemplo, la LLA B madura requiere tratamiento muy diferente al resto1. La inmunotipificación se realizó con anticuerpos monoclonales de acuerdo a técnicas previamente descritas15,16. Se definieron los siguientes fenotipos: LLA proB (Tdt+,CD19+,CD10-), LLA común (CD10+), LLA preB (inmunoglobulina citoplasmática +), LLA T ( CD3+,CD7+), leucemia indiferenciada (LAI) sin evidencias de estirpe B,T o mieloide. La coexpresión de antígenos mieloides, que se pensaba se asociaba a pronóstico desfavorable, fue definida como la expresión simultánea de una o más moléculas de línea mieloide (CD 13, CD 33 ) por lo menos en 20% de los blastos.

Factor de riesgo (FR)

El volumen de células tumorales (FR) se calculó con la fórmula: 0,2 x log (número de blastos en sangre/uL + 1) + 0,06 x hígado (cm) + 0,04 x bazo (cm), (siendo cm = cm bajo el reborde costal)17.

Definición de mala respuesta a prednisona

Se definió como mala respuesta a prednisona la presencia de > 1 000 blastos/µL en sangre el día 8, después de 7 días de tratamiento con prednisona y una dosis intratecal (IT) de metotrexato18.

Tratamiento

Nuestro protocolo fue una modificación del protocolo LLA BFM 8613. De acuerdo a las características iniciales y la respuesta al tratamiento, se catalogaron en 3 grupos de riesgo1 y la terapia se estratificó en 3 ramas: Riesgo Bajo (RB), Riesgo Alto (RA) y Riesgo Muy Alto (RMA) de acuerdo al FR y la respuesta al tratamiento. Los pacientes con FR < 0,8, buena respuesta a prednisona, sin compromiso de SNC y sin masa mediastínica fueron clasificados y tratados como RB. Los pacientes con mala respuesta a prednisona, lo mismo que los pacientes con sobre 5% de blastos en médula ósea (MO) al día 40 y/o los pacientes con LAI fueron clasificados y tratados como RMA. Los pacientes restantes fueron clasificados y tratados como RA. La tabla 1 muestra los diferentes esquemas de tratamiento de este estudio. La inducción, que tiene como objetivo la erradicación microscópica de los blastos, llevando a remisión completa con menos de 5% de blastos en MO, recuperación de la hematopoyesis normal y ausencia de leucemia extramedular detectable, se realizó con el protocolo I. La consolidación busca la reducción de blastos, en especial en SNC y testículo, y se realizó con protocolo M o E. La reinducción (llamada también intensificación) pretende hacer desaparecer los blastos que han resistido y fue realizada con protocolo II. La mantención tiene como objetivo mantener la remisión haciendo desaparecer los últimos blastos, y la radioterapia de cráneo y la quimioterapia intratecal la destrucción de los blastos en SNC. Todos los pacientes recibieron inducción con protocolo I. En RB la terapia continuó con protocolo M y mantención hasta 2 años desde el diagnóstico; no se usó radioterapia de cráneo. Los pacientes con RA recibieron protocolo M, II y radioterapia de cráneo seguida de terapia de mantención. En RMA recibieron protocolo E, II, radioterapia de cráneo y mantención. En RA y RMA la radioterapia de cráneo se administró al término del protocolo II, en dosis según edad y FR: 12 Gy en niños hasta 2 años y 18 Gy para los mayores (estos si tenían FR < 1,2 recibieron 12 Gy). Los pacientes con compromiso de SNC al diagnóstico recibieron 4 dosis extra de MTX-IT en protocolo I y radioterapia de cráneo de acuerdo a la edad (18 o 24 Gy). Los lactantes menores de 1 año no recibieron radioterapia de cráneo, incluyendo los con compromiso inicial de SNC. En protocolos M y E, el MTX ev se dio en una dosis de carga, correspondiente al 10% de la dosis, en un período de 30 minutos y el resto se administró en infusión continua de 23,5 horas. La dosis de MTX-IT se dio de acuerdo a la edad del paciente. El MTX es un potente antifólico que cuando se usa en dosis alta requiere del aporte posterior de ácido folínico para evitar toxicidad (rescate); se dio según el clearence de creatinina: > 100 ml/m/1,73 m2 = 15 mg/m2 ev en las horas 48, 51 y 54; < 100 ml = 15 mg/m2 ev en las horas 42, 45, 48, 51, 54; < 70 ml = 50 mg/m2 ev en la hora 42, 15 mg/m2 en las horas 45, 48, 51, 54; < 50 ml = 50 mg/m2 ev en la hora 36, 15 mg/m2 en las horas 42, 45, 48, 51, 54. Nuestro protocolo se basó en el protocolo LLA BFM 8613 y se modificó para adaptarlo a nuestra realidad: en protocolo M se usó MTX en dosis de 1 g/m2 en vez de 5 g/m2 (2 g/m2 en protocolo E), pues para usar la dosis mayor se requiere medir los niveles séricos de MTX y de acuerdo a ellos dar el rescate con ácido folínico; como estos no podían realizarse en todos los centros, el rescate se dio de acuerdo al clearence de creatinina. En protocolo E se disminuyó la dosis de citarabina de 2 g/m2 a 1 g/m2 por el riesgo de toxicidad y se sustituyó mitoxantrona e ifosfamida por teniposido y ciclofosfamida, ya que no estaban disponibles en el país. La evaluación del protocolo LLABFM 83 reveló una diferencia significativa a favor de la reinducción para los pacientes en RB, por lo que se modificó el protocolo y se introdujo esta fase en RB (RB +II). Los 50 pacientes iniciales en RB no recibieron la reinducción (RBBII). Se dio tratamiento antibiótico profiláctico a todos los pacientes con sulfametoxazol-trimetoprim 3-5 mg/kg/día/oral y nistatina 100 000 U/kg/día vía oral, desde el día 21 del protocolo I hasta el inicio de la fase de mantención.

Tabla 1

Protocolos de tratamiento


Droga Dosis Día de administración

 
Inducción protocolo I    
     
Prednisona (o) 60 mg/m2 1-28
Vincristina (ev) 1,5 mg/m2 8,15, 22, 29
Daunorubicina (ev) 40 mg/m2 8, 15, 22, 29
L-Asparginasa (im) 10000 IU/m2 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40 
Ciclofosfamida (ev) 1000 mg/m2 43 -71
Citarabina (ev) 75 mg/m2 45-48, 52-55, 59-62, 66-69
6 Mercaptopurina (o) 60 mg/m2 43 -70
Metotrexato (IT ) 12 mg* 1, 45, 59
     
Consolidación protocolo M    
     
6 Mercaptopurina (o) 25 mg/m2 1-56
Metotrexato (24 h ev) 1 g/m2 8, 22, 36, 50
Metotrexato (IT) 12 mg* 8, 22, 36, 50
     
Consolidación protocolo E    
     
Prednisona (o) 100 mg/m2 1-7, 15-21, 29-35, 43-49
Citarabina (3 h ev) 1 g/m2 x 2 1-2, 29-30
Ciclofosfamida (ev) 1,2 g/m2 15-43
Etoposido (ev) 100 mg/m2 1-29
Metotrexato (24 h ev) 2 g/m2 8, 22, 36, 50
Metotrexato (IT) 12 mg* 8, 22, 36, 50
     
Reinducción protocolo II    
     
Dexametazona (o) 10 mg/m2 1-21
Vincristina (ev) 1,5 mg/m2 8, 15, 22, 29
Doxorubicina (ev) 30 mg/m2 8, 15, 22, 29
L-Asparginasa (im) 10000 IU/m2 8, 11, 15, 18
Ciclofosfamida (ev) 1 g/m2 36
6 Tioguanina (o) 60 mg/m2 36-49
Metotrexato (IT) 12 mg* 38, 45
     
Mantención    
     
Metotrexato (o) 20 mg/m2 Una vez por semana
6 Mercaptopurina (o) 50mg/m2 Diario

* dosis según edad SNC (+) MTX en días 8, 15, 22, 28 protocolo II
o: oral ev: intravenoso im: intramuscular IT: intratecal

Criterio de respuesta

Se definió como remisión completa (RC) la ausencia de blastos en sangre y LCR, < 5% linfoblastos en médula ósea, sin evidencias de enfermedad localizada. Se catalogó como recaída la recurrencia de linfoblastos o infiltrados leucémicos localizados en cualquier sitio.

Análisis estadístico

La sobrevida libre de eventos (SLE) fue calculada desde el primer día del tratamiento hasta el momento de la evaluación o del primer evento. Se consideró evento la falla para lograr remisión (por muerte precoz, antes de 40 días del diagnóstico, o leucemia resistente), recaída, muerte en remisión y segunda malignidad. El análisis de Kaplan Meier19 se usó para estimar la sobrevida. El error standard asociado (ES) fue calculado por el método de Peto et al20. Las diferencias en distribución de sobrevida fueron comparadas con el test log rank21, 22. El efecto de diversas variables independientes en la SLE fue evaluado con una tabla 2 por 2 de acuerdo al método de Mantel-Haenszel23. Las diferencias en distribución de las recaídas fue medida con test de chi cuadrado. Los pacientes perdidos de control (LFU) fueron evaluados hasta el momento del abandono. Los datos fueron actualizados hasta el 31 de diciembre de 1996.

Resultados

Características de los pacientes

La tabla 2 muestra las características clínicas y biológicas de los 425 pacientes evaluables. El análisis de inmunofenotipo se realizó en 286 pacientes (67%) catalogándolos en: LLA común 67,4% LLA pro-B 14%; LLA pre-B 4.3%; LLA T 10% y LAI 4,3%. La tabla 3 muestra los resultados del tratamiento. La distribución por grupos de riesgo fue: RB 32,5%; RA 56,5% y RMA 11%. La remisión completa se obtuvo en 95,5% de los pacientes. La muerte precoz (3,5%) fue secundaria a leucemia (6 casos), infección (6 casos) y toxicidad por drogas (3 casos). En remisión fallecieron 15 pacientes (3,5%): 14 de ellos debido a infección y 1 por toxicidad por drogas. La SLE global a 5 años fue 60% ± 2% (ES), con una mediana de seguimiento de 6,5 años (rango: 4,5-9,5 años). La SLE a 5 años de acuerdo a los grupos de riesgo fue: RB-II 49% ± 4%; RB+II 75% ± 4%; RA 62% ± 3% y RMA 28% ± 7% (figura 1). Los pacientes con buena respuesta a prednisona (n = 325) tuvieron una SLE a 5 años de 64% ± 2% en contraste con 17% ± 7% para los 35 pacientes con mala respuesta a prednisona (p < 0,001). Todos los pacientes recibieron las dosis totales planificadas excepto para L-Asparaginasa (19 pacientes recibieron menos del 75%), ya sea por no estar disponible o por reacciones adversas.

Tabla 2

Características de pacientes con LLA
 


 
Pacientes n = 425 ( % )

Sexo:   

Masculino

235 (55)

Femenino

190 (45)

Edad (años):  

< 10 000

15 ( 4)

³ - < 10

332 (78)

³ 10

78 (18)

Leucocitos (x mm3):  

< 10 000

224 (53)

³ 10 000 - < 50 000

125 (29)

³ 50 000

76 (18)

Volumen células leucémicas (FR):  

< 0,8

139 (33)

³ 0,8 < 1,2

170 (40)

³ 1,2 - < 1,7

98 (23)

³ 1,7

18 (4)

Compromiso SNC 16 (4)
Masa mediastínica 8 (2)
Compromiso testicular 2 (<1)

Morfología (FAB):  

L1

327 (77)

L2

82 (19)

No clasificado

16 ( 4)

Inmunofenotipo*:  

LLA pro B

40 (14)

LLA común

193 (68)

LLA pre B

12 (4)

LLA T

29 (10)

LAI

12 (4)

No realizado

139

Antígeno mieloide asociado 9 (3)

Respuesta prednisona al día 8 (blastos en hemograma):
 
< 1 000 x mm3 390 (92)
> 1 000 x mm3 35 (8)

* Estudio realizado en 286 pacientes (%) referido a n = 286.

Tabla 3

Resultados de tratamiento
 


   
RB reinducción
   
   
RA RMA
  Todos No Si    

Pacientes 425 50 88 240 47

Muerte precoz*  15  2 -- 8 5
No remisión (día 40) 4 -- -- -- 4
Recaídas n (%) 131 (30%) 18 (36)  19 (21,5) 72 (30) 22(47)
Muertes en remisión 15 2 3 6 4
Segunda malignidad 3 1 -- 2 --
LFU 20 5 -- 10 5
Remisión mantenida 241 22 66 142 11
           
SLE 5 años (ES) 60% (2) 49% (4) 75% (4) 62% (3) 28% (7)

Mediana seguimiento 6,5 años (rango 4,5 - 9,5 años).
* Durante primeros 40 días.

Grupo de Riesgo Muy Alto

En el grupo RMA hubo 47 pacientes, 35 de ellos con mala respuesta a prednisona y de ellos sólo 5 están en remisión; de los 10 pacientes incluidos por fenotipo 6 están en remisión; hubo 2 pacientes que tuvieron > 5% blastos en MO al día 40 y ambos fallecieron.

Recaídas

El sitio más frecuente de recaída fue médula ósea (19% global); de acuerdo a grupos de riesgo: RB-II 16%; RB+II 13.6%; RA 20,8% y RMA 23,4%. Las recaídas fueron más precoces en los grupos de mayor riesgo (13 vs 35 meses). La recaída aislada de SNC se observó en 5,4% de los casos; y según los grupos: RB-II 10%; RB+II 3,4%; RA 4,5%; y RMA 10,6%. En el grupo RA, se presentó recaída de SNC en 2 pacientes de los 71 que recibieron 12 Gy como radioterapia de cráneo profiláctica. Entre los 115 que recibieron 18 Gy se presentó una recaída en SNC(ns). Se observó recaída testicular aislada en 14 de los 235 varones (5,9%): RB-BII, 11,5%; RB+II 4,8%; RA 4,5% y RMA 8,5%. La recaída combinada (MO/SNC o MO/testes) se diagnosticó en 11 pacientes.

Parámetros pronósticos

La tabla 4 muestra el resultado de tratamiento de acuerdo a las características iniciales tanto clínicas como de laboratorio. 50 pacientes del grupo RB-II fueron excluídos de este análisis por considerar su tratamiento inadecuado (no recibieron reinducción). Los restantes 375 pacientes tuvieron una SLE a 5 años de 61% ± 2%.



Figura 1: Estimación de Kaplan-Meier para sobrevida libre de eventos según estratificación. Las diferencias entre todas las ramas fueron significativas (p < 0,005).

DISCUSIÓN

La SLE global a 5 años para pacientes con LLA es de 60% (± 2%) con una mediana de seguimiento de 6,5 años. Creemos que este resultado es notable, considerando que fue el primer protocolo prospectivo nacional realizado en 12 instituciones, con 80% de los casos nacionales registrados, que incluyó todos los subgrupos de LLA (excepto LLA B) y que por el largo seguimiento estos son resultados finales. Hay una mejoría al comparar estos resultados con nuestra experiencia previa: LLA 85 con SLE a 5 años de 43% (n = 90, datos no publicados) y el estudio piloto basado en LLA BFM 83 con 53 pacientes y SLE a 5 años de 45%11. En este protocolo LLA PINDA 87, 15 de 425 pacientes (3,5%) tuvieron muerte precoz por infección o por toxicidad por drogas. Aunque esta cifra ha sido mayor que en el protocolo LLA BFM 86 (3,5% vs 1,8%), fue significativamente menor que el 13% observado en nuestro estudio LLA 85 (p < 0,001). Esto puede ser explicado, porque el usar prednisona sola como prefase permite estabilizar al paciente y tratar las infecciones y esta fase no fue incluida en el estudio LLA 85. Comparando con LLA BFM 86, nosotros tuvimos un mayor número de pacientes que abandonaron tratamiento (19/425 vs 2/998). La distribución de inmunofenotipos fue similar a otras series, excepto por una menor proporción de LLA pre-B (4,3%). Esta diferencia puede deberse a problemas técnicos. Hemos probado diferentes reactivos y actualmente la incidencia es de 16%. La proporción de LLA T de 10% es similar a otros estudios16,24,25, sin embargo, es ligeramente menor que los datos norteamericanos1,26. Esta diferencia probablemente sea por la menor edad de elegibilidad, 15 vs 21 años, y por la ausencia de población negra en nuestro estudio.
Con este trabajo confirmamos el impacto favorable de la terapia de reinducción intensiva, aún para pacientes de RB (FR < 0,8), lo que fue demostrado en el estudio randomizado LLA BFM 8310 y otros26, 27. La dosis de MTX de 1 g/m2 ha estado asociada a un mayor riesgo de recaída en MO en nuestros pacientes de RB y RA, al comparar con LLA BFM 86 (11): RB+II 13,6% vs 5,7%; RA 20,8% vs 14,5% (p < 0,05). La proporción de recaídas en SNC es aceptable (5,4%). En el grupo de pacientes en RB+II el tratamiento de SNC fue efectivo, sin radioterapia de cráneo, observándose 3,4% de recaídas en este sitio, lo que es similar a LLA BFM 86 (1,8%) y a nuestro estudio LLA 85 que sí recibía 24 Gy en cráneo, pero no usaba MTX ev en dosis alta. En RA se presentó recaída en SNC en 4,5% vs 1,1% en LLA BFM 86 (p < 0,05). Por esta mayor frecuencia de recaída, de SNC en RA y medular en RB y RA, nosotros creemos que estos pacientes deberían recibir una dosis mayor de MTX, y/o menor dosis de ácido folínico y/o más terapia IT. En esto se basan las dosis del protocolo en uso actualmente. La dosis de 1 g/m2 de MTX dio una adecuada protección para recaída en testículo, 4,8% en pacientes de RB+II y 4,5% en RA, lo que fue similar al estudio LLA BFM 86 (17/550 varones, 3%) (ns). Sin embargo, nosotros tuvimos un mayor riesgo de recaída testicular en pacientes de RB-II (11,5%) y en pacientes de RMA (8,5%). Esta diferencia podría estar relacionada no solo con la dosis de MTX, sino también con el tratamiento insuficiente que ellos recibieron. La mayoría de los pacientes con RMA fueron incluidos en este grupo por tener mala respuesta a prednisona (35/47), esta es una variable muy fácil de obtener y selecciona efectivamente a los pacientes con LLA muy resistente (8%). Este hecho ha sido establecido en los estudios BFM. Nuestro tratamiento para RMA fue incapaz de mejorar la SLE y fue significativamente inferior que en protocolo LLA BFM 86: 28% ± 7% vs 48% ± 5%. Esta diferencia se puede explicar por los cambios de drogas introducidos en protocolo E.

Tabla 4

Relación entre características iniciales y SLE en 375 pacientes con LLA
 


Variable
Pacientes n = 375*
SLE 5 años ± (ES)
p (log rank)

Sexo:          

Masculino

209   52 (3)   < 0,005

Femenino

166   73 (3)    

Edad (años):          

< 1

15   21 (11)   < 0,001**

³ 1 - < 6

209   67 (3)    

³ 6 - < 10

78   59 (5)    

³ 10

73   54 (6)    

Volumen células leucémicas:           

< 0,8

94   75 (4)   < 0,001***

³ 0,8 < 1,2

65   64 (4)    

³ 1,2 - < 1,7

98   51 (5)    

³ 1,7

18   25 (18)    

Leucocitos (x mm3):           

< 10 000

180   72 (3)   < 0,001^

³ 10 000 - < 20 000

67   68 (5)    

³ 20 000 - < 50 000

52   56 (7)    

³ 50 000 - < 200 000

51   39 (7)    

³ 200 000

25   17 (8)    

Compromiso SNC 16   32 (12)   < 0,005
Masa mediastínica 8   50 (17)   0,35

Citología (FAB):          

L1

286   63 (3)   0,13

L2

74   57 (6)    

Inmunofenotipo:          

LLA común

184   69 (3)   < 0,001º

LLA pro B

36   38 (8)    

LLA pre B

7   43 (18)    

LLA T

29   52 (9)    

Antígeno mieloide +
 
78 (14) 
  0,9

Respuesta prednisona:          

< 1 000 x mm3

340   64 (2)   < 0,001

> 1 000 x mm3

35   17 (7)    

* 50 pacientes RB sin reinducción (RB -II) no están incluidos
** edad < 1 año vs cada subgrupo de edad (p < 0,001)
*** volumen de células leucémicas < 0,8 vs todos los pacientes > 0,8 (p < 0,001)
^ leucocitos < 10 000 vs todos los pacientes >10 000 (p < 0,001)
º LLA común vs cada grupo (p < 0,001); proB vs preB (p = 0,8); proB vs T (p = 0,5); preB vs T (p = 0,5)

CONCLUSIONES

Hemos tenido éxito en realizar este primer estudio prospectivo a nivel nacional. La distribución por inmunofenotipos fue similar a otras series. La suspensión de radioterapia de cráneo en RB y la disminución de la dosis en RA no se asoció a un aumento de recaídas en SNC. Se confirmó la importancia de la reinducción en RB. Nuestra estrategia para adaptar el protocolo BFM fue efectiva para mejorar la SLE a 5 años de nuestros pacientes, aunque la menor dosis de MTX se asoció a una mayor incidencia de recaída medular en pacientes de RB y RA, al comparar con el protocolo LLA BFM 86.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen al Prof. Mel Greaves y al centro Leukemia Research Fund Centre del Institute of Cancer Research, Londres, Inglaterra; por aportar reactivos y su experiencia en inmunotipificación. También agradecemos al Prof. Hansjorg Riehm por sus valiosos consejos y discusión, y al Dr. Martin Schrappe por la revisión crítica de este manuscrito (ambos de Medizinische Hochschule, Hannover, Alemania).

Instituciones participantes:

— Hospital Luis Calvo Mackenna: Dres.: Humberto del Pozo, Luisa Sepúlveda, Patricia Dal Borgo, Victoria Beresi, Juan Quintana.
— Hospital Roberto del Río: Dres.: Eugenia Emparanza, Jorge Vildósola, Pilar Joan-non, Juan Tordecilla, Myriam Campbell.
— Hospital Exequiel González Cortés: Dres.: Rosa Fuentes, Felipe Weinstein, Carmen Salgado.
— Hospital Regional Concepción: Dres.: Darío Ramos, Jaime Rojas.
— Hospital Regional Temuco: Fernando Pesse, Eduardo Páez.
— Hospital Regional Viña del Mar: Dr. Sergio Tapia.
— Hospital San Juan de Dios: Dres.: Hugo García, Susana Messen, Lautaro Vargas.
— Hospital Regional Valdivia: Dra. Paola Zolezzi.
— Hospital Sótero del Río: Dra. Ana Becker.
— Hospital San Borja Arriarán: Dr. Pedro Advis.
— Hospital Regional Talcahuano: Dra. Mimi Ovando.
— Hospital Regional Valparaíso: Dra. Yolanda Raggio.
_________________________

Unidades de Hemato-Oncología Pediátrica de:

1. Hospital Roberto del Río, Santiago.
2. Hospital Exequiel González Cortés, Santiago.
3. Hospital Luis Calvo Mackenna, Santiago.
4. Hospital Sótero del Río, Santiago.
5. Hospital San Juan de Dios, Santiago.
6. Hospital del Salvador, Santiago.
7. Hospital Guillermo Grant Benavente, Concepción.
8. Hospital Regional de Temuco.
9. Hospital Gustavo Fricke, Viña del Mar.
10. Hospital Regional de Valdivia.
11. Hospital San Borja-Arriarán, Santiago.

Este trabajo fue publicado en idioma inglés bajo el título "Improved outcome for acute lympho-blastic leukemia in children of a developing country: results of the chilean national trial PINDA 87", en la revista Medical and Pediatric Oncology 1999; 33: 88-94; cuyos editores autorizaron la presente publicación paralela, de acuerdo a las normas internacionales para publicaciones biomédicas del Comité Internacional del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas. (Rev Chil Pediatr 1999; 70: 145-161.

LOS EDITORES

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