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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. v.70 n.5 Santiago set. 1999

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41061999000500008 

CASO CLINICO

Panencefalitis esclerosante subaguda:
Reporte de un caso en Chile

Jorge Rodríguez O.1; Raúl González A.2; Claudio Cisterna S.3;
Patricia Páez C.4; Cecilia Montero O.3

Resumen

La panencefalitis esclerosante subaguda postsarampión (PEES) es en la actualidad una entidad infrecuente en aquellos países donde existen programas regulares de vacunación contra el sarampión. Presentamos un caso, con evolución rápida a la muerte, en el cual fueron observados los hallazgos característicos. Entre los más relevantes: títulos elevados de anticuerpos antisarampión en el líquido cefalorraquídeo (LCR), patrón periódico en el EEG, fenómenos de desmielinización progresiva en el scanner y resonancia nuclear magnética cerebral, asociados a la presencia constante de crisis mioclónicas. A pesar de una terapia continua con alfa-interferón intratecal, cimetidina en dosis inmunorreguladoras y un antiviral, se observó un deterioro progresivo del paciente. El estudio neuropatológico reveló compromiso a nivel de los centros semiovales de los hemisferios frontales, de predominio izquierdo.
(Palabras clave: panencefalits esclerosante subaguda postsarampión (PEES), alfa-interferón.)
 

Subacute sclerosing panencephalitis (SSPE)-a case report in Chile

SSPE is an infrequent disease in countries with regular vaccination programmes. We present a case, its evolution and post mortem studies in which characteristic findings of SSPE were observed. The most relevant findings were: elevated measles antibodies in the CSF, a periodic discharge pattern in the EEG, changes of progressive demyelinization in the brain demonstrated by CT and MRI studies, associated with the constant presence of myoclonic seizures. Inspite of con-tinued therapy with intrathecal alpha-interferon, an immunoregulatory dose of cimetidine and an antiviral agent a progressive deterioration was observed. Neuropathological study demonstrated a significant deterioration at the level of the semioval centres of the frontal hemispheres, especially the left.
(Key words: subacute sclerosing panencephalitis (SSPE), alpha-interferon.)

El virus del sarampión, un paramixovirus RNA puede determinar tres formas de compromiso del sistema nervioso central1. La forma aguda postinfecciosa, como consecuencia de una reacción autoinmune, se presenta en una relación temporal directa con el exantema. La forma progresiva aguda, también conocida como encefalitis por cuerpos de inclusión, refleja una infección directa del virus bajo condiciones de inmunodepresión celular del paciente y se presenta en general luego de un corto período de latencia después del exantema. La forma progresiva más tardía, conocida como panencefalitis esclerosante subaguda postsarampionosa (PEES) corresponde a una enfermedad crónica degenerativa del SNC, causada por la infección del virus sarampión en el tejido cerebral, seguida por un período de latencia, en general de varios años luego de la infección aguda, hasta el inicio del deterioro neurológico progresivo. La razón por la cual el virus sarampión presenta este diferente comportamiento en el SNC aún no está dilucidada. En la PEES un mecanismo etiopatogénico complejo, determinado por la persistencia del virus o sus partículas en el encéfalo, provoca una respuesta inmunológica tardía con desmielinización perivenosa.

Los hallazgos clínicos son muy característicos: inicio con transtornos conductuales o del aprendizaje, aparición progresiva de crisis mioclónicas que afectan extensos grupos musculares, los cuales presentan una asombrosa ritmicidad, que se correlacionan con descargas de alto voltaje en el EEG y la instalación de un proceso de desmielinización progresivo observable en el scanner cerebral, pero aun mejor en la resonancia nuclear magnética (RNM). La evolución de la enfermedad conduce en la mayoría de los casos a la muerte, en un lapso de meses a años.

CASO CLÍNICO

Paciente de 10 años de edad, sexo masculino, de origen rural, quien fue hospitalizado por una primera crisis convulsiva, seguida de compromiso de conciencia prolongado (18 horas). Entre los antecedentes destacaban: trastornos bizarros de conducta, pérdida de memoria y alteración discreta de la marcha de algunas semanas de evolución. Presentaba el antecedente de sarampión a la edad de 8 meses. Ninguna particularidad respecto de este sarampión fue observada por los padres, en relación a aquel que afectó a un hermano durante el mismo período. Un scanner cerebral, practicado inmediatamente después de su primer y único episodio tónico-clónico, mostró una disminución de la densidad de la sustancia blanca de predominio en regiones frontales que era aun más evidente en la RNM por un compromiso simétrico de los centros semiovales, consistente en una hiperseñal en T2, con preservación de fibras U y sin evidencia de compromiso cortical (figura l).

En forma progresiva y rápida, dos semanas después de la convulsión se instalaron crisis mioclónicas que comprometían el cuello, el tronco y las extremidades. Estos movimientos principalmente en flexión, con un ritmo de 7 segundos entre cada descarga, eran sincrónicos entre diferentes grupos musculares, intensos y de muy breve duración. Se observó que las mioclonías masivas registradas en video, se presentaban tanto durante la vigilia como en etapas superficiales del sueño, manteniéndose estas crisis durante toda la evolución de la enfermedad. Muchas de las descargas se asociaban a una mueca que parecía de dolor. Su EEG mostró los denominados complejos de Radermecker, caracterizados por descargas periódicas de ondas lentas aguzadas de amplio voltaje (100 a 180 mv), seguidas de actividad alfa de bajo voltaje (figura 2).
 


Figura 1: NMR T2, practicada en la séptima semana de evolución. Nótese la significativa desmielinización de los centros semiovales de ambos hemisferios. Las señales de la sustancia blanca (hiperintensa) y la corteza muestran un marcado contraste. Destaca un escaso compromiso de la sustancia blanca a nivel de las radiaciones ópticas en polos occipitales.

 


Figura 2: EEG durante la etapa precoz de la enfermedad. Vigilia. Descargas rítmicas de ondas delta de hasta 180 mvs, periódicas cada 6-7 segundos, seguidas de un registro de ondas alfa de mucho menor voltaje. Este patrón fue observado con los ojos abiertos, cerrados y durante las etapas superficiales del sueño. Las descargas de ondas amplias fueron sincrónicas en el tiempo con la crisis mioclónica del paciente.

 

El EEG fue repetido en varias oportunidades y no mostró cambios significativos durante la enfermedad, destacando una relación directa entre la descarga paroxística rítmica observada en el registro y el movimiento mioclónico del paciente. Los episodios fueron refractarios a diferentes anticonvulsivantes (ácido valproico, clonazepam, fenitoína, carbamazepina). Un patrón de bandas oligoclonales de la fracción gamma en el LCR concentrado 50 veces, fue demostrado mediante electroforesis. La presencia elevada, tanto de IgG como de IgM antisarampión, fue demostrada mediante técnica de ELISA en el LCR. El índice IgG LCR/IgG sérico fue de 8,5 (VR: entre 0,25-0,85), propio de síntesis local a nivel del LCR.

A pesar de una terapia diaria con alfa-interferón intratecal (inicio con 100.000 unidades por m2), asociado a cimetidina en dosis inmunorreguladoras (20 mg/kg al día en tres dosis) y a un antiviral (valaciclovir)), el paciente evolucionó en el curso de dos meses a una etapa IIIb de la Escala de Haddad.

Un deterioro rápido de la comunicación verbal, en el curso del primer mes, contrastó con una adecuada comprensión de las palabras simples y un reconocimiento visual de su madre hasta etapas tardías de la enfermedad. En forma progresiva se instaló una postura con flexión de extremidades e hipotono axial, con escasos movimientos espontáneos, a excepción de sus descargas mioclónicas. Durante las dos últimas semanas permaneció en estado vegetativo. La muerte se produjo a los cuatro y medio meses del debut.

El examen necrópsico evidenció congestión y hemorragia en ambos pulmones (pulmón derecho 330 g, pulmón izquierdo 310 g). Los riñones mostraron signos de necrosis tubular aguda y ambos pesaron 160 g. El estudio de microscopio óptico del resto de los órganos examinados, a excepción del cerebro, pulmón y riñones, no mostraban anomalías destacables.

El cerebro fresco pesó 1 510 g. No existía alteración macroscópica en la corteza, pero al corte destacaba una significativa disminución de la mielinización, que afectaba el área oval, predominando en forma asimétrica en el hemisferio izquierdo, con relativa preservación de las fibras subcorticales. La cápsula interna y el antemuro mostraban una normal mielinización. El cuerpo calloso aparecía normalmente mielinizado, al igual que las radiaciones ópticas a nivel occipital en ambos hemisferios. Los núcleos caudados, tálamo, estriatum, cerebelo, puente y bulbo no presentaron anomalías de significación al corte macroscópico.

La microscopía mostró abundantes fenómenos de infiltración mononuclear perivenosa (figura 3). En la sustancia blanca destacaba un fenómeno de pseudoespongiosis (figura 4). En la corteza fueron observados algunos nódulos gliales y fenómenos de neuronofagia. La presencia de cuerpos de inclusión del tipo Cowdry A fue observada en algunos astrocitos de la sustancia blanca.

DISCUSIÓN

La PEES constituye en la actualidad una patología infrecuente, particularmente en países donde existen programas de vacunación antisarampión precoces, regulares y de amplia cobertura a la población. Presentamos el primer caso observado en nuestro hospital. En nuestra revisión no hemos encontrado casos publicados en nuestro medio. En América Latina, en los últimos 20 años, Céspedes y cols. reportaron 11 casos con estudio neuropatológico utilizando microscopía electrónica y en los cuales se evidenciaron corpúsculos de inclusión del virus sarampión en 5 de los encéfalos y nucleocápsides virales en otros 3 de los casos estudiados2. En 1982 Escobar y cols. en México publicaron 5 casos3. En 1995 Natera y cols. publicaron un caso en Venezuela4. La casuística más numerosa del continente ha sido reportada en Brasil por Gomes con 21 casos en el año 19925. En Polonia la incidencia en el año 1995 fue estimada en 0,42 casos por millón de habitantes6.


Figura 3: Hematoxilina-Eosina x 300. Fenómenos de infiltración perivenosa, observados en los vasos, tanto a nivel cortical como a nivel de sustancia blanca. Presencia aumentada de células mononucleares y plasmocitos.


Figura 4: Hematoxilina Van Gieson x 360. En la sustancia blanca se aprecia pseudoespongiosis con disminución de la celularidad que afecta fundamentalmente a oligodendrocitos. El fenómeno era más marcado en los centros semiovales.

Nuestro caso corresponde a un varón, como mayoritariamente se describe para esta entidad, en una proporción de 3 varones por cada mujer afectada7, el cual presentó un sarampión precoz, antes del año de vida, hecho considerado como otro factor de riesgo para desarrollar la complicación neurológica8. El promedio de latencia, entre el exantema y la aparición de los síntomas neurológicos, ha sido estimado en 4,2 años, con un debut de los síntomas neurológicos a una edad promedio de 9,3 años7, pero períodos de latencia más prolongados, con aparición de los síntomas sobre la edad de 19 años, también han sido reportados por algunos autores6. La mortalidad y la sobrevida de esta enfermedad han sido difíciles de estimar, pues no encontramos ningún dato exacto al respecto. Considerando la literatura disponible, podemos deducir que la primera es muy alta. Existen descritos casos ocasionales en los cuales la enfermedad no progresa o lo hace muy lentamente durante años10, o incluso algunos que remiten durante un corto plazo11. La mayoría de los pacientes luego de iniciados los síntomas, evolucionan en forma rápida en pocos meses a la muerte11,13. Esta variabilidad en la velocidad de la progresión de la enfermedad ha llevado a que Risk y Haddad establecieran la siguiente escala clínica para evaluar el deterioro: 1: síntomas psicointelectuales, 2a: crisis estereotipadas, marcha conservada; 2b: caída con las crisis, marcha con apoyo; 2c: postración en cama por las caídas; 3a: movimientos espontáneos sin propósito, algunas respuestas que no son determinadas por el dolor; 3b: respuestas vegetativas solo al dolor, y 3c: coma profundo y muerte13. De acuerdo a estos criterios nuestro caso puede ser considerado como rápidamente progresivo con una sobrevida de solo cuatro y medio meses.

Las principales enfermedades que determinan desmielinización progresiva en este grupo etario son la leucodistrofia metracromática, la enfermedad de Krabbe en su forma juvenil, la adrenoleucodistrofia ligada a X, además de la PEES14, todas las cuales fueron estudiadas y exluidas como diagnóstico diferencial.  Los hallazgos observados en el scanner cerebral y en la RNM fueron los propios de un fenómeno de desmielinización.

En un estudio con RNM en pacientes con PEES se ha demostrado que las lesiones más frecuentes son aquellas de alta intensidad de señal de imágenes T2, las cuales predominarían en los hemisferios frontrales15. Según otro estudio con RNM, la localización más frecuente de la desmielinización sería a nivel occipital unilateral16. Las lesiones tienden a comenzar a nivel de la sustancia blanca subcortical y avanzar hacia la región periventricular, esto asociado a atrofia cortical difusa y progresiva. Otros hallazgos frecuentes son un refuerzo pial y parenquimatoso anormal con el contraste, efecto de masa local y compromiso de la porción esplénica del cuerpo calloso. Los ganglios basales se comprometen infrecuentemente según esta técnica, pero estudios neuropatológicos demuestran que las lesiones a dicho nivel se observan en mayor proporción que lo descrito en las imágenes neurorradiológicas7. En nuestro paciente el compromiso en las imágenes fue simétrico, hecho observado en cerca de dos tercios de los casos de la serie de Anlar y cols15, pero el estudio neuropatológico reveló un claro predominio de las lesiones desmielinizantes en el hemisferio izquierdo. Es posible que ello exprese la acentuación asimétrica del fenómeno en sus etapas más tardías, respecto de la RNM que fue practicada precozmente. Aun cuando el grado de atrofia cortical y las lesiones subcorticales observadas en la RNM, en etapas avanzadas de la enfermedad, se correlacionan bien con el estado clínico, existen algunos casos en los cuales la extensión de las lesiones de la sustancia blanca en la RNM, no se correlacionan bien con el estado neurológico de estos pacientes15. El EEG de nuestro paciente mostró complejos periódicos bihemisféricos, coincidentes en el tiempo con las descargas mioclónicas. Estos complejos correspondieron en su mayoría a los denominados del tipo I por Yacub mediante monitoreo video-EEG17, es decir, ondas periódicas gigantes de frecuencia delta. También observamos en una etapa tardía de la enfermedad aquellos del tipo II, es decir, ondas delta periódicas gigantes entremezcladas con espigas agudas o de actividad rápida. Estos complejos eléctricos requieren para expresarse de una corteza y sustancia blanca con mínima función, según ha sido demostrado por Santoshkumar y Radhakrihnan18, pues en un paciente con daño de un solo hemisferio cerebral, previo a la PEES, las descargas fueron demostradas en forma unilateral. En nuestro paciente la persistencia hasta etapas tardías de la enfermedad de estas descargas en el EEG, explicaría el aceptable contacto no verbal con su madre, a pesar de la progresividad rápida del fenómeno de desmielinización, asociado a la falta de anomalías de significación observados en la corteza en el estudio neuropatológico. Nosotros no evidenciamos otros hallazgos descritos por algunos autores y considerados atípicos, tales como delta rítmico frontal entre los complejos periódicos, depresión eléctrica entre los complejos o punta lentas frontales19. La respuesta a los diversos anticonvulsivantes empleados fue pobre, observándose solo una respuesta parcial e inicial al ácido valproico y refractariedad a las benzodiazepinas, fenitoína y carbamazepina, hecho descrito previamente por algunos autores. Un agente antiparkinsoniano como el trihexyphenidil ha sido propuesto como más efectivo en el control de las crisis por Nunes y cols. más recientemente20.

En nuestro paciente la prolongación de las latencias en las ondas más tardías IV y V de los potenciales evocados auditivos, evidenció una conducción de tronco cerebral anormal, que fue concordante con el proceso de desmielinización central.

En la PEES diferentes estrategias terapéuticas han sido ensayadas con algún éxito: el empleo de antivirales como el isoprinosine o la rivabirina, la gammaglobulina endovenosa, el alfa-interferón intraventricular o intratecal, e inmunorreguladores como la cimetidina. El éxito de estos esquemas ha sido parcial, pues en los casos en los cuales se demuestra efectividad, esta solo corresponde a una detención transitoria, y en pocos casos más prolongada, del curso progresivo de la enfermedad. Por existir descritos infrecuentes casos, en los cuales en forma espontánea la enfermedad se detiene por largos períodos, la evaluación del éxito es siempre difícil. Nosotros empleamos alfa-interferón intratecal basados en el hecho que estos pacientes presentan bajos niveles de este en el LCR, lo que es considerado como uno de los factores patogénicos relevantes y basados en el esquema propuesto por Anlar y cols21, es decir, un régimen de 100 000 unidades/m2 que aumenta progresivamente a 1 000 000 de unidades/m2. El paciente debe recibir la medicación 5 días a la semana durante 6 semanas, pudiendo repetirse a intervalos de 2 a 6 meses hasta por 6 veces. Un esquema más prolongado y a dosis menores ha sido recientemente propuesto por otros autores22. No utilizamos un reservorio de Ommaya, sino un catéter epidural, que requirió de un solo cambio durante la evolución. En este período se controlaron continuamente las características del LCR, las cuales revelaron solo una discreta pleocitosis e hiperproteinorraquia, sin signos de infección. Entre las complicaciones descritas y atribuibles al alfa-interferón intratecal23, observamos la presencia de fiebre prolongada, anorexia y letargia, pero no una acentuación aguda de la enfermedad, como ha sido informado en forma ocasional24.

El estudio de inmunidad celular mediante anticuerpos monoclonales reveló en nuestro paciente un recuento absoluto de linfocitos de 1 650 x mm3, con valores de linfocitos T totales (CD3+), helper (CD4+) y supresores (CD8+) dentro de rangos normales. La cimetidina, un antagonista de receptores H2 de histamina, ejercería un rol inmunomodulador mediante la inhibición del estímulo histamínico en los linfocitos T supresores, por lo cual ha sido empleada en diversas enfermedades virales en que se asocia inmunosupresión (CMV, herpes simple, Epstein-Barr y VIH). Las dosis utilizadas fueron las preconizadas por Anlar y cols. para esta enfermedad25. Nosotros no empleamos isoprinosine, considerando que su efectividad ha sido discutida y optamos por un antiviral que a nuestro conocimiento no ha sido utilizado en estos pacientes: el valaciclovir. Esto, a pesar de que consideramos que el mecanismo de replicación viral probablemente juega un rol menor, si es que juega alguno en la patogénesis de la enfermedad.

Nosotros no pudimos evidenciar neuropatía periférica en nuestro paciente, mediante el estudio de velocidad de conducción, ni alteraciones retinianas, como ha sido descrito en algunos casos26, 27.

El comportamiento semejante al de los virus lentos, que presenta el virus sarampión en esta enfermedad, ha sido atribuida a mutaciones que sufriría, especialmente en el gen de la matriz de su proteína M. Estas mutaciones pueden estar determinadas por el reemplazo en su gen de las bases: U por C, o de A por G en una menor proporción de los casos, aun cuando los mecanismos moleculares de esta mutación pueden ser varios y todavía no totalmente comprendidos28.

Recientemente Mesquita y cols29 han demostrado mediante inmunohistoquímica la presencia del antígeno del nucleocápside del virus sarampión, en monocitos CD68+ y astrocitos cerebrales, especialmente en aquellos cercanos a los espacios de VichowRobin, sugiriendo que la entrada y diseminación viral se realizaría mediante un mecanismo de transferencia de célula a célula, a través de microglias perivasculares, que a su vez lo recibirían de monocitos o macrófagos hematógenos infectados.

Nos parece importante señalar que la incidencia de PEES se relaciona con la tasa de incidencia de sarampión salvaje en una determinada población; por lo tanto, el reporte de este caso es un incentivo a mantener programas de vacunación de amplia cobertura en nuestro país.
______________________________
1. Servicio de Pediatría, Hospital Dr. Gustavo Fricke, Viña del Mar. Docente del Departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina de la Universidad de Valparaíso.
2. Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Dr. Gustavo Fricke, Viña del Mar.
3. Becado de Pediatría de la Universidad de Valparaíso.
4. Servicio de Pediatría, Hospital Dr. Gustavo Fricke, Viña del Mar.
 

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