Hepatitis inmune temprana en el curso 
del síndrome de Sjögren en pediatría

Alejandro Baar Z.¹; Paul Harris D.²;
Eduardo Talesnik G.³; Ignacio Duarte G. de C.⁴

Resumen

La hepatitis inmune corresponde a una enfermedad necroinflamatoria del hígado, de causa desconocida, asociada a la presencia de autoanticuerpos circulantes. Puede presentarse aisladamente, o en asociación a otras enfermedades autoinmunes. Entre estas, destaca el síndrome de Sjögren, que compromete preferentemente a las glándulas salivales, aunque puede afectar a cualquier segmento del tubo digestivo, especialmente el hígado. Reportamos el caso de una niña de 12 años de edad, portadora de Síndrome de Sjögren, quien durante la evolución de su enfermedad presentó alteración de transaminasas, fosfatasas alcalinas y bilirrubina. El estudio etiológico descartó infección por virus hepatótropos y enfermedades metabólicas. Se detectó IgM e IgG a Virus de Epstein-Barr, anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti-Ro y anti-La, y anticuerpos antimúsculo liso positivos. El estudio histológico de la paciente confirmó la presencia de una hepatitis crónica activa, quien luego de 2 años de terapia esteroidal, presentó mejoría de exámenes hepáticos con persistencia de la lesión histológica.

(Palabras clave: hepatitis inmune, síndrome de Sjögren, niños.)

Early immune hepatitis in the course of the Sjögren syndrome in children

Immune hepatitis is a liver necroinflammatory disease, of unknown etiology, associated with the presence of circulating autoantibodies that may occur alone or in association with other autoimmune diseases, such as Sjögren syndrome which affects the salivary glands and occasionally the rest of the gastrointestinal system, specially the liver. We report the case of a 12 year old girl, affected by Sjögren syndrome, who presented abnormalities in the liver function tests during the course of the disease. The etiologic study revealed neither serologic markers for hepatitis viruses (A,B,C) nor metabolic disorders. IgM and IgG against Epstein-Barr virus, and circulating autoantibodies, such as antinuclear, anti-Ro, anti-La and anti-smooth muscle were found. The liver biopsy showed a histological picture consistent with chronic active hepatitis. Prednisone therapy was started, with marked improvement in the liver function tests, with no significant changes in the liver histology.

(Key words: inmune hepatitis, syndrome de Sjögren, infants.)

INTRODUCCIÓN

La hepatitis inmune (HI) es una causa común de hepatitis no infecciosa, estimándose que en los países occidentales, el 20% de las hepatitis crónicas son de causa autoinmunitaria. Puede desarrollarse a diferentes edades, afectando predominantemente a mujeres jóvenes, aunque puede observarse también en hombres¹. Clínicamente se manifiesta en forma muy variada, siendo el curso crónico y fluctuante lo más característico, lo que adquiere gran importancia desde el punto de vista terapéutico, pues la mayoría de los pacientes requerirán tratamiento de por vida. Durante los últimos años se han logrado importantes avances en el diagnóstico, tratamiento y pronóstico debido a la creciente descripción de nuevos marcadores bioquímicos e inmunológicos, y al reconocimiento de la asociación con otras enfermedades autoinmunes^2-6. La mayoría de los estudios acerca de HI han sido realizados en adultos, recibiendo considerablemente menor atención en el ámbito de la pediatría. Se ha establecido que los criterios diagnósticos para HI no debieran diferir sustancialmente entre adultos y niños. En estos últimos, sin embargo, la presencia de autoanticuerpos es menos frecuente, y los títulos considerados significativos para el diagnóstico de HI son menores⁶.

No se dispone de datos nacionales acerca de la prevalencia e incidencia de HI en población pediátrica. Recientemente Larraín y cols.⁷ reportaron el primer caso pediátrico en Chile de HI con anticuerpos antimicrosomales de riñón e hígado (anti-LKM), en una paciente de 8 años. Debido a la escasez de reportes nacionales de HI en edad pediátrica, aislada o asociada a otras enfermedades autoinmunes, presentamos el caso de una niña portadora de síndrome de Sjögren (SS), quien durante la evolución de su enfermedad, desarrolla una HI, con buena respuesta bioquímica e inmunológica al tratamiento esteroidal, pero con persistencia de la lesión histológica, que siguió un curso independiente del SS.

CASO CLÍNICO

Paciente de 12 años de edad, de sexo femenino, con antecedentes de SS diagnosticado en 1994, en base a síntomas moderados, caracterizados por artralgias ocasionales, leve aumento de volumen parotídeo e hipolacrimia. Su evaluación inicial reveló anticuerpos antinucleares (ANA), anti-Ro y anti-La positivos. Durante 2 años, el curso clínico fue leve, requiriendo como tratamiento, lágrimas artificiales y naproxeno sódico, para el manejo sintomático de la hipolacrimia y de las artralgias, respectivamente. Al cabo de estos 2 años de evolución, en un control de laboratorio se detectó un aumento de SGOT de 652 Ul/L y de LDH en 340 Ul/L, lo que fue atribuido al uso prolongado de naproxeno. Ingresa a seguimiento gastroenterológico, con un peso de 42 kg, talla de 155 cm (p 50, tabla NCHS), buen estado general, y sin signos de daño hepático crónico al examen físico. El hígado se palpaba a 1 cm bajo el reborde costal, con una proyección de 10 cm y no se palpaba el bazo. La paciente no presentaba antecedentes familiares o personales, así como tampoco factores de riesgo conocidos (transfusiones, intervenciones quirúrgicas) para hepatitis crónica.

En los meses siguientes se observó normalización de las transaminasas, alcanzando la SGOT valores de 29 Ul/L. Sin embargo, se constató elevación en los niveles de bilirrubina total (1,7 mg/dl) con esplenomegalia en la ecografía abdominal, lo que hizo sospechar compromiso hepático. Dos meses después se evidenció una nueva alza en los niveles de transaminasas (SGOT: 253 Ul/L, SGPT: 256 Ul/L), con disminución en el tiempo de protrombina (56%). El estudio etiológico no evidenció infección por virus hepatótropos medido por IgM anti-VHA, antígeno de superficie para virus B (HBsAg), anticuerpos anti-core total (HbcAg), y anticuerpos totales anti-VHC (ELISA), pero se demostró IgM e IgG positivas a virus de Epstein-Barr mediante inmunofluorescencia directa. El estudio metabólico mostró niveles séricos normales de ceruloplasmina (30 mg/dl) y alfa-1-antitripsina (166 mg/dl). El estudio de autoinmunidad demostró anticuerpos antinucleares (ANA) positivos 1/400 utilizando células Hep2 como substrato. También resultaron positivos los anticuerpos anti-músculo liso (SMA) 1/40; anticuerpos anti-Ro (ssA): 157 U/ml y anticuerpos anti-La (ssB): 439 U/ml. Los anticuerpos anti-DNA, anti-LKM-1, antitiroídeos, anti-RNP/Sm, y anti-Scl-70 fueron negativos. El factor de complemento C₃ fue 83 mg% (rango normal 70-150 mg%) Y C₄ 18 mg% (rango normal 15-45 mg%). La albúmina fue de 3,6 g/dl y las globulinas totales de 4,9 g/dl (relación albúmina/globulina = 0,73), en tanto que la IgG fue de 1 774 mg/dl (rango normal 638-1 453 mg/dl). El estudio ecográfico de las glándulas parótidas demostró signos de parotiditis crónica bilateral, lo que se con-firmó con una tomografla axial computarizada de cuello, que además demostró sialolitiasis parotídea y submaxilar bilateral. La ecografía hepática mostró reforzamiento difuso de los ecos internos, sugerente de daño anatómico en espacios porta. Se realizó biopsia hepática percutánea, obteniéndose un cilindro de tejido de 7 mm. En el examen histopatológico, la muestra incluía 7 espacios porta interlobulillares. Se observaron los siguientes signos según la clasificación de Scheuer: actividad portal-periportal grado 2 (necrosis en sacabocado), actividad lobulillar grado 2 (necrosis focal o cuerpos acidófilos), y fibrosis grado 3 (fibrosis con distorsión de la arquitectura pero sin cirrosis obvia), confirmándose el diagnóstico de hepatitis crónica activa (figura 1).

Se inició tratamiento con prednisona 45 mg/día, apreciándose normalización de los niveles de transaminasas (SGOT, SGPT) y del tiempo de protrombina. Se disminuyó la dosis de prednisona en el curso de los siguientes 6 meses hasta 12,5 mg en días alternos. Con esta dosis se evidenció una nueva alza de las transaminasas (SGOT: 55 Ul/L y SGPT: 57 Ul/L). Se aumentó la dosis de prednisona a 15 mg en días alternos con normalización de las enzimas hepáticas. Meses después, al volver a descender a 12,5 mg de prednisona, se observó nuevamente elevación de transaminasas, por lo que se decidió mantener la dosis de prednisona en 15 mg en días alternos (tabla 1).

Tabla 1

Evolución clínica, histológica y bioquímica de la hepatitis inmune

Fecha	29/10/96		15/02/99
Clínica
	• Artralgias ocasionales • Hipolacrimia • Artralgia rodilla derecha ocasional		• Aumento parotídeo leve
Histología
	• Leve necrosis celular aislada dehepatocitos en el lobulillo • Fibrosis en espacios portas, que se extiende en forma de puentes porto- arquitectura, no presenta fibrosis portales, y en un foco tiende a delimitar ni signos de inflamación incompletamente un nódulo parenquimatoso • Espacios porta y puentes fibrosos muestran infiltración de predominio linfocitario		• Distorsión focal de arquitectura, en un área con fibrosis, conductos biliares e infiltración de predominio linfocitaria • Resto de la muestra conserva

Pruebas hepáticas	Valores referencia UC
Fecha		13/6/96	22/7/96	21/10/96	27/3/97	12/12/97	17/2/98	30/9/98	15/2/99
Bili total	0-1,00 (mg/dl)	1,3	3	1,24	1,3	0,75	0,98	1,2	0,85
Bili directa	0-0,20 (mg/dl)	-	-	0,35	0,4	0,2	0,15	0,2	0,38
GOT	0-37 (UI/L)	652	500	253	20	40	55	20	54
GPT	0-40 (UI/L)	-	-	256	16	26	57	30	83
FA	30-117 (UI/L)	784	220	533	84	78	267	91	184
GGT	0-50 (UI/L)	-	-	73	46	24	40	25	70
Protrombina	> 60 (%)	-	82	56	100	85	7,1	100	83
Prednisona (mg)		-	45	45	20	12,5*	15*	12,5*	15*

* Terapia días alternos

Al completar 2 años de tratamiento, y estando la paciente asintomática, se realizó una nueva evaluación. Los ANA persistían positivos en título 1/80, patrón moteado, así como anti-Ro: 127 U/ml y anti-La: 133 U/ml. Los anticuerpos anti-DNA y anticuerpos anti-cardiolipinas resultaron negativos. En ese momento la ecografía Doppler mostró signos sugerentes de una hepatopatía crónica, con moderada esplenomegalia y probable circulación colateral periesplénica. Una nueva biopsia hepática de 9 mm, que comprendía 5 espacios porta interlobulillares, mostró escasa necrosis celular aislada, espacios porta con fibrosis y marcada disminución del infiltrado inflamatorio, sin necrosis en sacabocado (figura 2) ni evidencia objetiva de aumento de la fibrosis con tinciones específicas. Tres meses después de la segunda biopsia, la niña persiste asintomática y el tratamiento ha permitido mantener las enzimas hepáticas en rangos normales, expresadas en unidades uniformes durante toda la evolución de la paciente.

DISCUSIÓN

En el presente trabajo reportamos el caso clínico de una niña de 12 años, portadora de SS desde los 7 años de edad. Los estudios de laboratorio solicitados revelaron elevación asintomática de transaminasas, descartándose infección por virus hepatótropos, así como también enfermedades metabólicas y uso de drogas. Se determinó infección previa por Virus de Epstein-Barr a través de IgG e IgM positivas a este, y se demostró la presencia de ANA, SMA, anti-Ro y anti-La positivos. El estudio histológico a través de una biopsia hepática percutánea fue compatible con hepatitis crónica activa, por lo que se inició tratamiento con prednisona, con excelente respuesta clínica y bioquímica, pero con persistencia del proceso inflamatorio hepático.

La HI corresponde a una alteración necroinflamatoria del hígado, de causa desconocida, que se asocia a la presencia de autoanticuerpos circulantes y de hipergamaglobulinemia, con respuesta, en la mayoría de los casos, a tratamiento antiinflamatorio e inmunosupresor. Afecta de preferencia al sexo femenino (4: l), y se observa a cualquier edad, con una mayor incidencia en la etapa peripuberal y entre la cuarta y sexta década de vida². En la patogenia de la HI, se postula que en individuos con predisposición genética, al tener contacto con ciertos agentes ambientales, se gatillaría una respuesta autoinmune en contra de antígenos hepáticos, llevando a un proceso inflamatorio, que finalmente concluiría en fibrosis y necrosis. Se ha observado una asociación primaria entre HI y antígenos HLA-B8 y HLA-DR3^2-5. Se desconocen actualmente los agentes ambientales desencadenantes de este proceso, aunque existen algunas evidencias que involucran al Virus de Epstein-Barr como iniciador de la enfermedad^3,4,8. Adicionalmente se ha descrito que el tratamiento con Interferón, utilizado en las hepatitis vitales, pueda activar una HI latente. La HI puede presentarse en forma aislada, o estar asociada a otras enfermedades autoimnunitarias, tales como tiroiditis, enfermedad inflamatoria intestinal, polimiositis, enfermedad mixta del tejido conectivo y SS^{3, 5}, como en la paciente presentada.

Clínicamente, la HI puede manifestarse de diversas formas, cubriendo un espectro que va desde las formas asintomáticas, en que el hallazgo de transaminasas elevadas en un examen de rutina permite sospechar el daño hepático, hasta aquellas que se presentan como una hepatitis fulminante. Los hallazgos histopatológicos de esta afección se caracterizan por la presencia de infiltrados mononucleares en los espacios porta, con invasión de la placa limitante y compromiso periportal (necrosis en "sacabocados", denominada también "necrosis erosiva" o "hepatitis de interfase"). En todos los casos, incluyendo aquellos más leves, es posible evidenciar la presencia de fibrosis. En etapas más avanzadas, especialmente si no ha habido tratamiento, puede observarse distintos grados de cirrosis. No siempre existe buena correlación entre el cuadro histopatológico v las manifestaciones clínicas de la HI, pudiendo encontrarse pacientes asintomáticos, cuya biopsia revela cirrosis.

Según el autoanticuerpo circulante, es posible dividir la HI en tres tipos. La HI tipo 1 o lupoide presenta anticuerpos ANA, anticuerpos SMA y/o anticuerpos anti-Actina, como es el caso de nuestra paciente, y corresponde aproximadamente al 80% de los casos. La tipo 2 muestra presencia de anticuerpos antimicrosomales de riñón e hígado (LKM) y corresponde al 3-4% de los pacientes^{2, 5}, siendo más frecuente en niñas y mujeres jóvenes, y con mayor frecuencia que en la HI tipo 1, se asocia a otras enfermedades autoinmunitarias, como tiroiditis, vitiligo, diabetes insulino-dependiente y colitis ulcerosa^{5, 7}. El resto de las HI se presentan con un amplio espectro de otros autoanticuerpos que no son determinados rutinariamente en los laboratorios de inmunología clínica, y que se denominan en conjunto tipo 3. Dentro de este grupo, los autoanticuerpos más frecuentemente encontrados están dirigidos a la fracción citosólica de hepatocitos (antígenos solubles hepáticos o SLA), aquellos que reaccionan con el receptor de asialoglicoproteína hepático (ASGP-R), anticuerpos antiantígeno específico hígado/páncreas (anti-LP) y los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos perinucleares (p-ANCA), y característicamente no presentan ANA, SMA ni anti-LKM^{2, 3, 47}. La presencia de autoanticuerpos en un paciente con hepatitis no necesariamente implica el diagnóstico de HI, pues se ha observado que en hepatitis virales por virus B, C y D es posible detectar ANA, SMA, anti-SLA y anti- LKM.

El síndrome de Sjögren (SS) es una exocrinopatía crónica autoinmune, de etiología desconocida, con infiltración linfocítica de las glándulas salivales, y de otras glándulas exocrinas, que provocan xerostomía (boca seca) y keratoconjuntivitis sicca (ojos secos). Puede ser primario o secundario, asociado a otra enfermedad del tejido conectivo.

La presencia de ANA positivo en conjunto con anticuerpos anti-Ro (ssA) que se unen a dos proteínas relacionadas de 60 y 52 kD y con anticuerpos anti-La (ssB) que se unen a una ribonucleoproteína de 47 kD se han asociado con SS, tal como ocurrió en la paciente presentada. También estos anticuerpos se pueden encontrar en el lupus eritematoso sistémico, el lupus eritematoso subcutáneo y el lupus neonatal, enfermedades para las cuales no reúne criterios de diagnóstico⁹.

Se ha demostrado la asociación de SS a los antígenos de histocompatibilidad HLA-B8 y HLA-Dw3^10-12. Las manifestaciones extraglandulares más frecuentes son artralgias y/o artritis, como ocurrió en el caso presentado, fenómeno de Raynaud, vasculitis, miositis, nefritis o neumonitis intersticial^10-14. Se ha asociado también a cirrosis biliar primaria, a fibrosis leve de los tractos portales y a hepatitis crónica activa. La enfermedad se ha descrito ocasionalmente en niños ya que sobre el 90% de los pacientes reportados son mujeres con un promedio de edad de 50 años^10-12.

Los criterios de diagnóstico de SS en niños no han sido aún establecidos y esta enfermedad debe sospecharse tal como ocurrió en este caso, en pacientes con parotiditis recurrente o aumento de tamaño persistente de las glándulas parótidas y alteraciones de laboratorio consistentes en velocidad de sedimentación elevada, hipergamaglobulinemia, títulos elevados de ANA positivos y/o factor reumatoídeo (FR) positivo, anti-Ro (ssA) y/o anti-La (ssB) positivos. Se puede encontrar también xerostomía y keratoconjuntivitis sicca. El inicio de la forma juvenil del SS es a los 8 ± 4 años, siendo más frecuente en el sexo femenino (77%) y en comparación con la forma adulta el compromiso parotídeo es más precoz^{10, 12, 13}.

El compromiso hepático en el SS, manifestado por hepatomegalia, elevación de transaminasas, fosfatasa alcalina, y/o gamaglutamiltransferasa (GGT), se observan en el 25-58% de los casos de esta enfermedad, según las distintas series clínicas^{11, 14}. Recientemente Bartunková y col. reportaron 8 pacientes con SS de inicio en la edad escolar y adolescencia y encontraron 2 casos de HI, semejantes a la paciente que presentamos¹⁵.

Esta paciente corresponde a un subgrupo de enfermos con SS que desarrollan en el curso del tiempo enfermedad hepática, con buena respuesta a tratamiento esteroidal, y que ha evolucionado independiente de las otras manifestaciones de la enfermedad como compromiso parotídeo, artralgias e hipolacrimia, las cuales han sido de carácter leve.

AGRADECIMIENTOS

A Rebeca Pérez, Tecnóloga Médica, y Ximena Soza, Bióloga del Departamento de Reumatología e Inmunología Clínica de la Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, por su asistencia técnica en el presente trabajo.
______________________________________
¹. Egresado en 1999. Escuela de Medicina Universidad Católica de Chile.

². Departamentos de Pediatría, Sección de Gastroenterología, Hospital Clínico de la Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.

³. Departamentos de Pediatría, Sección de Inmunología, Hospital Clínico de la Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.

⁴. Departamentos de Pediatría, Sección de Anatomía Patológica, Hospital Clínico de la Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.

REFERENCIAS

1.  Meyer zum Büschenfelde K, Ansgar L: Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 1995; 333: 1004-5.

2. McFarlane I: The relationship between autoimmune markers and different clinical syndromes in autoimmune hepatitis. Gut 1998; 42: 599-602.

3. Krawitt E: Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 1996; 334: 897-902.

4. Fantry G, Stephen J: Immunology of the GI tract series, Nº 4: Diagnosis and management of autoim-mune hepatitis. Practical Gastroenterology 1994; 17: 30-5.

5. Czaja A, Manns M: The validity and importance of subtypes in autoimmune hepatitis: a point of view. Am J Gastroenterol 1995; 90: 1206-10.

6. Johnson P, McFarlane I: Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology 1993; 18: 998-1005.

7. Larraín F, Miquel J, González S: Hepatitis autoinmune en una escolar asociada a la presencia de anti-cuerpos anti-LKM, Rev Méd Chile 1997; 125: 683-9.

8. Vento S, Guella L., Mirandola F, et al: Epstein-Barr virus as a trigger for autoimmune hepatitis in susceptible individuals. Lancet 1995; 346: 608-9.

9. Fox R, Törnwall J, Maruyama T, Stern M: Evolving concepts of diagnosis, pathogenesis and therapy of Sjögren syndrome. Curr Opin Rheumatol 1998; 10: 446-56.

10. Anaya J, Ogawa N, Talal N: Sjögren syndrome in childhood. J Rheumatol 1995; 22: 1152-8.

11. Sheikh S, Shaw-Stiffel T: The gastrointestinal ma-nifestation of Sjögren syndrome. Am J Gastroenterol 1995; 90: 9-14.

12. Siamopoulou-Mavridou A, Drosos A, Andonopoulos A: Sjögren syndrome in childhood: report of two cases. Eur J Pediatr 1989; 148: 523-4.

13. Chudwin D, Daniels T, Wara D, et al: Spectrum of Sjögren syndrome in children. J Pediatr 1981; 98: 213-7.

14. Constantopoulos S, Tsianos E, Moutsopoulos H: Pulmonary and gastrointestinal manifestation of Sjögren syndrome. Rheum Dis Clin North Am 1992; 18: 617-35.

15. Bartunková D, Sedivá A, Vencovsky J, Tesar V: Primary Sjögren syndrome in children and adolescent: proposal for diagnostic criteria. Clin Exp Rheumatol 1999; 17: 381-6.