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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. v.72 n.1 Santiago ene. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41062001000100006 

La vitamina B12 no modifica la evolución
de la anemia del prematuro

Patricia Mena N.1, Enrica Pittaluga P.1, Alejandra Blanco G.2,
Cecilia Castillo A.1, Hernán Taboada L.1

Resumen

Se evalúa el efecto de 100 mg IM de vitamina B12 mensual por 4 veces, sobre la evolución de la anemia del prematuro, en un estudio controlado, aleatorizado y doble ciego, en 55 niños de edad gestacional menor a 33 semanas. No se encontraron diferencias clínicamente significativas en la evolución hematológica ni en el crecimiento en los dos grupos estudiados. El número de transfusiones fue significativamente menor en ambos grupos que los reportados en la literatura.
(Palabras clave: vitamina B12, anemia, prematuro.)

B12 vitamin does not change the evolution of the anemia in preterm babies

The effect of 100 mg IM of vitamin B12, monthly, during 4 months, over anemia in premature infants was evaluated. A controlled, randomized and blinded study in 55 less than 33 weeks of gestational age babies was conduced. There was no differences in hematologyc evolution neither growth in both studied groups. The number of transfusion was significatively lower in both groups than those reported in other studies.
(Key words: vitamin B12, anemia, preterm newborn.)

Introducción

La anemia del prematuro es un problema frecuente en el período postnatal, caracterizado por una progresiva disminución de la concentración de hemoglobina durante los primeros meses de edad. Esta caída del hematocrito y la hemoglobina está determinada fundamentalmente por una falta de producción y liberación de eritropoyetina, pero también influyen la magnitud de la transfusión placentario-fetal al nacer, el volumen de sangre extraído para exámenes y el manejo nutricional1, 2. Cuando la anemia del prematuro es sintomática requiere tratamiento con transfusiones, con los riesgos conocidos. La magnitud de la anemia y el uso de transfusiones puede reducirse significativamente al usar técnicas de micrométodo, que reduzcan el volumen de extracción para exámenes y con un protocolo estricto respecto a los criterios de transfusión2-5.

Los aspectos nutricionales que pueden influir en la evolución hematológica en el prematuro han sido bien estudiados en el caso de hierro, ácido fólico y vitamina E6, 7. La vitamina B12 tiene un papel fundamental en la hematopoyesis, y no se había relacionado con la anemia del prematuro, hasta el reporte de Worthington-White en 19948. Estos autores informan un estudio controlado, aleatorizado, pero no ciego, que muestra una importante reducción de la caída de la hemoglobina en prematuros que reciben vitamina B12. En este estudio se mantienen altos los niveles de B12 a nivel plasmático, similares a los de cordón, con una menor anemización. Los valores de Hb referidos en el grupo suplementado son similares a los obtenidos con eritropoyetina recombinante8.

Por otra parte, estudios en madres embarazadas y pacientes insuficientes renales crónicos han documentado una estrecha relación entre la actividad eritropoyetínica y la vitamina B129, 10. Durante la gestación la vitamina B12 se deposita a nivel hepático en el tercer trimestre, por un transporte activo materno fetal11. Los niveles plasmáticos de la vitamina B12 son entre tres y cuatro veces más altos en el recién nacido que en la madre y descienden marcadamente al nacer, pero se mantienen por encima de los niveles considerados deficitarios8, 11-13. ¿Es posible que la mantención de niveles plasmáticos altos de vitamina B12 modifique la evolución de la anemia del prematuro, disminuyendo la caída de la hemoglobina y del hematocrito?

El bajo costo de la vitamina B12 y la administración IM una vez al mes agregan interés a la información de un efecto clínicamente significativo en la anemia del prematuro. Con estos antecedentes se realizó un estudio aleatorizado, controlado y doble ciego para evaluar si la suplementación con vitamina B12 reducía la magnitud de la anemia del prematuro, como se había reportado.

Material y Método

Se estudiaron 55 RN de menos de 34 semanas de edad gestacional, menos de 1 850 g de peso de nacimiento, adecuados o pequeños para edad gestacional. Se excluyeron pacientes con poliglobulia, eritroféresis, exsanguineotransfusión, malformaciones mayores, cirugía o antecedentes de hemorragia perinatal. Los niños que cumplieron estos requisitos entre los 7-10 días de vida, fueron aleatorizados a recibir vitamina B12 o placebo, previo consentimiento informado y firmado de alguno de los padres.

La aleatorización fue estratificada según peso al nacer, mayor o menor de 1 500 g y en bloques de 10 sobres cerrados sacados al azar. Los casos excluidos por fallecimiento o cirugía gastrointestinal o que abandonan el seguimiento fueron repuestos en el grupo correspondiente.

El grupo tratado (B12) recibió vitamina B12 en dosis de 100 mg IM (0,1 ml) una vez al mes por 4 veces. El grupo control (C) recibió solución fisiológica 0,1 ml IM en igual esquema. La administración de la inyección fue realizada por una sola persona. El médico tratante durante la hospitalización y el seguimiento no tuvo información sobre el grupo asignado.

Desde el nacimiento se registraron los antecedentes de sangre extraída, hematocrito, volumen de sangre transfundida, tipo de alimentación, suplementos vitamínicos y de hierro y diagnósticos. Se realizó hemograma al ingreso al estudio y cada 4-5 semanas por 4 veces. El frotis del hemograma fue informado por uno de los autores (HT), y el recuento celular se realizó en equipo Celldyn 3500.

Los pacientes fueron controlados mensualmente en el policlínico de seguimiento desde el alta hasta los 4 meses de edad corregida (edad real 40, edad gestacional en semanas), lo que corresponde a alrededor de 6 meses de edad postnatal.

Se estimó un tamaño muestral de 17 casos en cada grupo para un error alfa de 5%, beta de 20%, y p < 0,05, para obtener un hematocrito mínimo promedio de 33% con el suplemento y un hematocrito promedio mínimo de 26%, basado en los resultados de valores mínimos de hemoglobina informados con suplemento de vitamina B12 y sin este1.

El análisis estadístico se realizó con Anova, chi cuadrado y regresión múltiple en programa SAS.

El estudio fue aprobado por el Comité de Etica y de Investigaciones del Servicio.

Resultados

En la tabla 1 se resumen los antecedentes de los niños estudiados.

Tabla 1

Características generales de los grupos estudiados

 

Vitamina B12

Control

Ingresan N
Terminan N
Hto. al nacer (%)
Edad ingreso días
Sexo M/F
Peso nacimiento (g)
Talla (cm)
CC (cm)
Edad gestacional (sem)
Sangre extraída:

Al alta (ml)
A 4 meses (ml)

Nº transfusiones/caso
Rango de transfusiones

23
21
50,3
9,3
16/7
1 505 (293)
40,3 (3,2)
28,7 (1,9)
30,7 (2,4)


12,6 (7,4)
19,3 (11,5)

0,6
0-6

32
22
51,2
9,7
20/12
1 518 (311)
40,5 (3,2)
28,6 (1,8)
30,8 (1,9)


12,4 (5,6)
18,6 (6,9)

0,6
0-7


Promedio (desviación estándar)
CC: circunferencia craneana

Se ingresaron 23 niños al grupo de estudio y 32 al grupo control, completaron el estudio 21 y 22 niños respectivamente. No hubo diferencias en los antecedentes, edad de ingreso, cantidad de sangre extraída, número de transfusiones ni evolución nutricional de ambos grupos. Los 12 niños que no completaron el estudio fueron: 2 RN fallecidos precozmente, un paciente excluido por presentar cirugía gastrointestinal después del ingreso. Un paciente inasistente desde las 40 semanas, 2 desde un mes de edad corregida, 3 desde los 2 meses y 3 inasistentes desde los 3 meses. El análisis se realizó en base a la intención primaria de tratamiento y con la información obtenida de todos los casos ingresados.

En la figura 1 se muestra la evolución del hematocrito y el recuento de reticulocitos en ambos grupos, con la característica disminución en los primeros 2 meses y la recuperación posterior.


Figura 1: Evolución del hematocrito promedio y del recuento de reticulocitos durante el período de estudio. Grupo suplementado en línea continua, grupo control en discontinua. * y** señalan diferencias en el Hto (*) y en el recuento de reticulocitos (**), con p < 0,05, pero sin importancia clínica.


Figura 2: Evolución de peso y talla expresado en promedio y desviación estándar. En columna clara el grupo control y en columna oscura el grupo que recibe el suplemento de B12. No hay diferencias significativas.

Respecto a los valores hematológicos se observaron discretas diferencias estadísticamente significativas: mayor hematocrito a las 13 semanas (30,2 + 2,3 vs 28,5 + 2,8; p = 0,023), sin diferencias significativas en hemoglobina (10,1 + 0,8 vs 9,6 + 1,1; p > 0,05) y menor recuento de reticulocitos a las 4 semanas en el grupo suplementado con B12 (1,8 + 1 vs 2,6 + 1,5; p = 0,024), diferencias sin importancia clínica. No hubo diferencias entre los niveles mínimos de hematocrito observado durante el estudio entre ambos grupos. El riesgo relativo de presentar hematocrito menor de 30% durante la evolución fue idéntico en ambos grupos, RR = 1.02.

El análisis de regresión múltiple se realizó considerando como variable dependiente la diferencia entre el hematocrito inicial y el mínimo observado y como variables independientes el grupo de estudio, la edad gestacional, el volumen de sangre extraído y las transfusiones. La mayor diferencia en el hematocrito sólo se asocia significativamente con el mayor volumen de sangre extraído (p < 0,04).

No se observaron diferencias en las características morfológicas de los glóbulos rojos al frotis ni en las mediciones de volumen corpuscular de estos. Las principales características de los glóbulos rojos descritas fueron anisocitosis y poiquilocitosis, y en menor medida microcitosis. Todos los pacientes recibieron suplemento de hierro, no detectándose hipocromía en ningún caso.

En la tabla 2 se describen los promedios y desviaciones estándar de los principales valores hematológicos, durante el estudio, de todos los casos. Se observaron algunas diferencias estadísticamente significativas entre los grupos: en el número de leucocitos y de plaquetas en el control de las 8 semanas y en el número de monocitos a las 13 semanas, pero estas diferencias no tuvieron importancia clínica, por lo cual consideramos que su hallazgo está dentro del azar, considerando el número de variables analizadas. Puede observarse la disminución del recuento absoluto de segmentados con la edad postnatal. Después del mes entre el 30 y 55% de los casos mostraba un recuento absoluto de segmentados menor de 1 500 mm3, estando en adecuadas condiciones clínicas. El volumen corpuscular medio disminuye durante la evolución.

Tabla 2

Evolución hematológica del grupo con vitamina B12 (v) y placebo (p)
hasta los 4 meses de edad corregida

Edad

%

Hto
g/l

Hb

Retic
mm3

vcm

Leuc

eos

bac

seg

linfo

mono

plaq

1-2 sem




6-7 sem

 


10-11 sem

 



14-15 sem

 


18-20 sem

v

p


v

p


v

p

 

v

p


v

p

41,1
5,2
42,4
6,3

26,8
4,1
26,6
4,1

26,6
2,2
25,9
2,1


30,2
23
28,5
2,8

32,1
2,5
31,7
3,3

14,1
1,7
14,0
2,0

9,0
1,4
9,0
1,4

8,8
0,7
8,6
0,7


10,1
0,8
9,6
1,1

10,8
0,8
10,6
1,3

1,3
0,9
1,7
2,2

1,8
1,0
2,6
1,5

2,2
1,6
2,6
1,2


1,1
0,5
1,6
0,9

0,9
0,5
0,7
0,4

103
005
100
001

91
04
91
05

84
02
84
04


80
03
80
04

77
0
2
77
0
3

9507
4886
11770
4434

7619
1497
8685
1809

8352
2559
7853
015960


7916
1661
7585
2271

8955
1636
8760
2114

3,9
3,1
3,6
2,4

4,1
2,9
5,6
3,3

4,4
2,7
4,6
3,4


3,2
1,7
3,4
2,1

4,0
2,4
4,3
2,7

3,6
2,9
4,0
3,4

1,3
0,5
1,0
0,0

1,3
0,6
1,0
0,0


1,0
0,0
2,0
1,0

1,8
0,0
1,0
0,0

43
11
47
16

23
07
23
10

22
11
24
0
8


20
07
23
17

24
0
9
25
11

39
16
38
17

61
08
59
12

63
12
63
11


69
08
63
17

64
10
63
11

10
05
11
06

12
05
12
05

11
4
9
4


7
3
100
5

8
3
9
3

382429
153708
422500
0142940

510333
137502
645588
146177

570059
100159
580000
237068


545533
127752
660111
284511

576000
123929
649714
229151

Valores expresados como
promedio y desviación estándar.

v: vitamina
p: placebo
sem:semanas

hto: hematocrito
Hb: hemoglobina
retic: reticulocitos
vcm: volumen corpuscular medio
leuc: leucocitos
eos: eosinófilos
bac: baciliformes
seg: segmentados
linfo: linfocitos
mono: monocitos
plaq: plaquetas

Discusión

Este estudio randomizado, controlado y doble ciego de suplementación con vitamina B12, no muestra efectos clínicamente significativos en la evolución hematológica de la serie roja, ni en la evolución clínica de los prematuros. La magnitud de la anemia del prematuro no fue clínicamente diferente en ambos grupos.

Destaca el bajo número de transfusiones de 0,6 transfusiones promedio por caso, con una mediana de 0 y un rango de 0 a 7, en este grupo de prematuros; comparadas con 6,8 transfusiones por caso en el estudio citado. En todo caso, nuestro estudio no tenía poder para comparar el número de transfusiones entre los grupos. En el grupo menor de 1 500 g el promedio de transfusiones fue de 1,3 y la mediana de 0 (10 de 18 niños no recibieron transfusión). Widness muestra una importante reducción de las transfusiones, asociado a la aceptación de menores hematocritos antes de transfundir, con menor mortalidad y morbilidad en los menores de 1 500 g en una evaluación de 12 años en una unidad de tratamiento intensivo de recién nacidos14.

El volumen de sangre extraída es variable, según las técnicas de laboratorio y la magnitud de las complicaciones en el periodo postnatal, que son mayores a menor peso de nacimiento. En la última década se han modificado los criterios de transfusión, disminuyéndose significativamente las transfusiones sin que se haya modificado la morbilidad. Actualmente, la reposición de sangre extraída no se considera por sí sola causal de transfusión. Aun así existe una variabilidad importante en la indicación y el número de transfusiones entre diferentes centros3-5, 14, 15.

Los diferentes resultados entre nuestro estudio y el de Worthington-White pueden atribuirse a diferentes causas. El estudio de Worthington-White no era ciego, lo que posibilita que se haya producido un diferente manejo clínico en la cantidad de sangre extraída o transfundida8. Por otra parte, en nuestro estudio habría sido importante realizar niveles de vitamina B12, de manera de controlar la disponibilidad de la vitamina en los niveles esperados. No puede descartarse que la vitamina B12 empleada no haya logrado los niveles esperados, lo que habría determinado la diferencia entre ambos estudios pero parece poco probable considerando la estabilidad farmacológica y la dosis administrada de vitamina16.

En la última década se han probado diferentes esquemas de administración de eritropoyetina recombinante humana con el fin de disminuir el uso de transfusiones y minimizar la anemia del prematuro17-19. Estos estudios no han mostrado cambios en la ganancia de peso, la duración de la hospitalización, y solo han permitido reducir los volúmenes de sangre transfundida después de las dos semanas en los niños de extremo bajo peso, con un costo económico significativo, lo que no lo hace accesible a gran parte de los prematuros en el hospital. El uso de autotransfusiones a partir de sangre de placenta, asociado al uso de eritropoyetina, uso de micrométodos, racionalidad para solicitar exámenes de sangre y una política estricta para transfundir pueden minimizar el uso de transfusiones de glóbulos rojos. El uso de vitamina B12 en el prematuro no modifica la evolución de la anemia del prematuro.

1. Pediatras. Unidad de Neonatología y Servicio de Pediatría, Hospital Dr. Sótero del Río.
2. Matrona. Unidad de Neonatología y Servicio de Pediatría, Hospital Dr. Sótero del Río.

Trabajo recibido el 28 de julio de 2000, devuelto para corregir el 14 de septiembre de 2000, segunda versión el 7 de diciembre de 2000, aceptado para publicación el 26 de diciembre de 2000.

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