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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. v.75 n.5 Santiago oct. 2004

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41062004000500005 

 

Rev Chil Pediatr 75 (5); 441-447, 2004

ARTÍCULO ORIGINAL

Valor de la leucopenia durante la primera hora como marcador pronóstico en la enfermedad meningococcica

The value of leukopenia during the first hour of admission as a prognostic marker in meningococcal infection

 

Alejandro Donoso F.1, José León B.1, Gloria Rojas A.1, Milena Ramírez A.1, Bernd Oberpaur W.1


Resumen

Objetivo: Conocer el curso temporal del recuento leucocitario (RL) dentro de las primeras 24 horas de evolución de la Enfermedad Meningocóccica (EM) y determinar el valor de la presencia de leucopenia, dentro de la primera hora de admisión, como indicador de gravedad con relación a mortalidad en pacientes con EM. Diseño: Prospectivo de cohorte, no ciego, observacional. Lugar: Área de Cuidados Críticos Pediátricos de un hospital general. Pacientes: Pacientes ingresados en forma consecutiva con diagnóstico de EM durante un periodo de 3 años (1999-2002). Medición: Se cuantificó el RL en cuatro oportunidades desde la primera hora de ingresado hasta las 24 horas de estadía (H0, H1, H6, H12 Y H24). Se consideró leucopenia al RL < 5 000/mm3. Resultados: Se analizaron 75 pacientes con un rango de edad entre 3 meses a 12 años, en quienes hubo confirmación bacteriológica en el 56%. La letalidad fue de un 6,7%; todos ellos presentaron Púrpura fulminans. Al momento del ingreso un 15% era leucopénico (11/75) y en H1 presentaron leucopenia 13 de los 75 (17%). De los pacientes no leucopénicos el 22% tuvo una caída del RL, pero sin alcanzar rango de leucopenia. Al ingreso se encontraban hipotensos el 69% de los pacientes leucopénicos y el 17% de los pacientes no leucopénicos (RR = 3,9; p < 0,001). Los 5 pacientes fallecidos presentaron leucopenia (5/13 = 38,5%) en H1 en comparación con ningún fallecido en los no leucopénicos (RR = 2,07; p < 0,001) con una sensibilidad y valor predictivo negativo de 100%, ambos. El nadir leucocitario de los pacientes fallecidos ocurrió en H1 y fue de 2 100/mm3 (rango 1 200 - 3 100/mm3). Conclusiones: La presencia de leucopenia es mayor en la primera hora de estadía intra UCI y su existencia aumenta al doble el riesgo de morir.

(Palabras clave: enfermedad meningocóccica, Púrpura fulminans, leucocitos, leucopenia, pronóstico).


Objective: To stablish the temporal course of the white cell blood count (WBC) in patients with meningococcal infection during the first 24 hours after hospital admission and to evaluate the role of leukopenia in the first hour as a mortality risk factor. Design: Non-blind, non-analytical, prospective cohort study in the paedriatric ICU of a general hospital. All patients with meningococcal infection presenting between 1999 and 2002 were included. The WBC count was measured at the time of admission, and at 1, 6, 12 and 24 hours after admission. Leukopenia was defined as a WBC < 5,000/mm3. Results: 75 children, aged between 3 months to 12 years, were recruited. 56% of cases were confirmed by meningococcal culture. The mortality was 6.7%, all presenting with purpura fulminans. At admission 15% (11/75) had leukopenia, and 17% (13/75) after 1 hour. 22% of non-leukopenic patients had a decrease in the WBC count, but did not reach the leukopenic level. At the time of admission 69% of leukopenic children were hypotensive compared with 17% of non-leukopenic children (RR = 3.9 p < 0.001). The 5 children who died all showed leukopenia (5/13 38%) at 1 hour, while none of children with a normal WBC died. (RR = 2.07, p < 0.001, sensitivity 100% and negative predictive value 100%). The WBC nadir occurred after the first hour of admission, median 2,100/mm3 range 1,200-3,100/mm3. Conclusions: Leukopenia in meningococcal infections during the first hour of admission in the ITU doubles the risk of dying.

(Key words: Meningococcal disease, purpura fulminans, white blood cell, leukopenia, prognosis).


 

INTRODUCCIÓN

La Enfermedad Meningocóccica (EM) continúa en una situación de baja endemia en nuestro país, con una incidencia anual de 0,9 por cien mil habitantes y una letalidad del 8%1, pero en ocasiones ésta se presenta con una evolución devastadora en pocas horas, resultando en un tratamiento frustrante y un pronóstico ominoso2,3.

Dentro de los muy diversos indicadores pronósticos de gravedad diseñados y empleados en la EM, el recuento leucocitario (RL) es un elemento de laboratorio frecuentemente evaluado en ellos4-10.

A su vez, este examen el cual es rutinariamente medido, presenta la ventaja comparativa con otros análisis de laboratorio de ser fácil de obtener, barato, rápido y de amplia disponibilidad en cualquier centro hospitalario nacional.

Hay concordancia que la existencia de leucopenia es un indicador de mal pronóstico, aunque la precisa relación entre el curso temporal del recuento de glóbulos blancos y el riesgo de muerte no ha sido definida para la EM en nuestra población infantil nacional.

Nuestros objetivos fueron: 1) Establecer el curso temporal del RL durante las primeras 24 horas de la estadía intra UCI en niños con EM. 2) Determinar el valor de la leucopenia durante la primera hora de admisión y asociarlo con el riesgo de muerte en enfermos internados con esta patología.

MATERIAL Y MÉTODO

Se diseñó un estudio de cohorte prospectivo, no ciego, observacional.

A todo paciente que ingresó con diagnóstico de EM al Área de Cuidados Críticos Pediátricos del Hospital Padre Hurtado durante el período comprendido entre mayo de 1999 a mayo 2002, se le solicitó un recuento de glóbulos blancos a la hora de ingreso (H0), a la hora (H1), a las 6 horas (H6), a las 12 horas (H12) y a las 24 horas (H24) de estadía intra UCI.

Se definió Enfermedad Meningocóccica (EM) como aquel cuadro clínico caracterizado por fiebre, exantema purpúrico y/o petequial y/o cultivo positivo en sangre o en líquido céfalo-raquídeo (LCR) para Neisseria meningitidis y/o tinción de Gram con diplococos Gram (-) en LCR y/o látex positivo para Neisseria meningitidis. En los niños con cultivos negativos el diagnóstico fue basado en la presencia de fiebre, síndrome purpúrico petequial de reciente comienzo, alteraciones clínicas o de laboratorio consistentes con síndrome séptico y/o shock y exclusión de otros agentes infecciosos.

Se consideró como leucopenia a un recuento de glóbulos blancos en sangre inferior a 5 000/mm3.

Un incremento del RL se definió como un aumento sobre el 25% con respecto al valor de ingreso. Una disminución del RL se definió como un decremento mayor al 25% con respecto al valor de ingreso.

No se efectuó ninguna intervención basada en el resultado del RL y los pacientes fueron tratados de acuerdo a la normativa de la Unidad para dicha patología. Esta se basó en monitorización no invasiva o invasiva dependiendo del caso, el uso de ceftriaxona como antibioterapia, resucitación con fluidos, transfusión de hemoderivados, drogas vasoactivas y/o inótropas, ventilación mecánica (VM), terapia de sustitución renal-hemofiltración (HF), empleo de anticonvulsivantes y corticoterapia, dependiendo de la condición del paciente.

Se correlacionó el valor del RL con la existencia de hipotensión arterial al ingreso. Se definió hipotensión arterial como una presión arterial media menor a 45 mmHg en los menores de 4 años y bajo 60 mmHg en los mayores de 4 años.

Se efectuó el score de Neisseria Sepsis Index (NESI) a estos pacientes en el momento del ingreso a la Unidad y consideró los primeros valores clínicos y de laboratorio presentados en el Servicio de Urgencia o UCI11.

Se contó con la autorización de los padres o tutores como también del comité de ética local para efectuar este trabajo.

Análisis estadístico

Se utilizaron las pruebas de Fisher-Irwin y de X2 con corrección de Yates para el análisis estadístico, además del método cuadrático de Fleiss para el intervalo de confianza del 95% de las proporciones. Se consideró significancia estadística a aquel valor p inferior a 0,05.

El cálculo del tamaño muestral se realizó mediante EpiInfo 6.04 para un estudio de cohorte, considerando un error alfa de 5%, error beta de 20% y RR de fallecer de 0,85, resultando 70 pacientes.

RESULTADOS

En el período analizado, 75 niños fueron ingresados al Área de Cuidados Críticos con diagnóstico de Enfermedad Meningocóccica. La edad de los pacientes tuvo una mediana de 3 años 5 meses con rango de 3 meses a 12 años. El 58% de los casos correspondió al sexo masculino. Neisseria meningitidis se aisló, ya sea en sangre y/o líquido cefalorraquídeo, en el 56% de los casos (42/75). El puntaje NESI tuvo una mediana de 1 con un rango entre 0 y 7. El 15% (11/75) de los pacientes presentó hipotensión arterial sistémica al momento del ingreso. La estadía tuvo una mediana de 2 días con un rango de 5 horas a 24 días. Cinco pacientes murieron (6,7%), 3 de los cuales fallecieron dentro de las primeras 24 horas de ingresados. La edad en este grupo tuvo una mediana de 1 año 5 meses, hubo hipotensión en el 80% de ellos, el puntaje NESI fue de 6 (mediana) y todos presentaron Púrpura fulminans.

No hubo diferencia estadística comparando los grupos de paciente vivos y los fallecidos en variables como edad, sexo, tiempo de evolución de la enfermedad y días de estadía en UCI. En cambio, el cultivo resultó positivo en todos los pacientes fallecidos (100% con IC 95% = 46,3-100%), mientras que sólo en un 19% de los pacientes vivos (IC 95% = 10,8-31,7%, p < 0,001).

En la tabla 1 se muestran los valores observados del RL en las primeras 24 horas de estadía en UCI según la condición de egreso (vivo y fallecido). En ella los pacientes fallecidos presentaron leucopenia al ingreso y a la primera hora en UCI a diferencia de los pacientes vivos, siendo estadísticamente significativo.

De los pacientes no leucopénicos el 22% tuvo una caída del RL, pero sin alcanzar rango de leucopenia. El 69% de los pacientes leucopénicos al ingreso se encontraban hipotensos, mientras que en los no leucopénicos, esto fue sólo en un 17% (RR = 3,9; IC 95% = 2,04-7,45%; p < 0,001). Al momento del ingreso un 15% era leucopénico (11/75) y en H1 13 de los 75 pacientes presentaron leucopenia (17%). Los pacientes que no presentaron leucopenia en la primera hora de ingresados tuvieron una letalidad de 0%, IC 95% = 0-7,3% y los leucopénicos mostraron una letalidad de 38,5%, IC 95% = 15,1-67,7%. De tal forma, el riesgo relativo de fallecer en este último grupo fue de 2,07 (15,1/7,3). En la tabla 2 se muestran la sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivo y negativo para la presencia de leucopenia durante la primera hora de ingresados a la UCI según la condición de egreso de ella.

El nadir leucocitario de los pacientes fallecidos ocurrió en H1 y fue de 2 100/mm3 como mediana con rango entre 1 200 y 3 100/mm3. Mientras que el nadir de los pacientes no fallecidos fue de 15 450/mm3 con rango 1 600 - 37 600/mm3 (p < 0,05).

Tabla 1. Recuento leucocitario (RL) en pacientes con Enfermedad Meningocóccica durante las primeras 24 horas de ingresados a la UCIP según la condición de egreso


Tabla 2. Presencia de leucopenia (RL < 5 000 cél/mm3) durante la primera hora de ingresado a la UCIP en pacientes con Enfermedad Meningocóccica según la condicíon de egreso y los índices de prueba diagnóstica

DISCUSIÓN

Son por todos conocidos los numerosos indicadores pronósticos, tanto clínicos como de laboratorio, existentes desde hace cuatro décadas para la Enfermedad Meningocóccica4,5,10-16. En la literatura nacional para el uso de éstos sólo tenemos la referencia de Cárdenas una década atrás, quien aplicó el score de Stiehm y Damrosch, y la reciente validación del score de NESI por nuestro grupo17,18.

Un número importante de estos scores evalúan la presencia de leucopenia como uno de sus factores5-10 y esto se ha mantenido desde el primero de ellos reportado por Stiehm y Damrosch4 hasta los más recientes, como lo son el uso del score producto PN (valor del recuento plaquetario y de neutrofilos) propuesto por Peters, donde se describe el buen rendimiento como factor predictivo pronóstico19 y el de Castellanos-Ortega donde se propone un nuevo score con siete variables, una de las cuales es la leucopenia bajo 4 000/mm316.

Asimismo, el significado de la leucopenia como un elemento de mal pronóstico es ampliamente comentado en las Unidades de Cuidado Intensivo, pero no ha sido evaluado para una muestra de nuestra población, así entonces el objetivar la conocida apreciación sobre dicho pronóstico en el niño con meningococcemia y leucopenia era una tarea pendiente de efectuar.

En nuestra serie clínica hemos podido verificar con respecto a la existencia de leucopenia durante la primera hora lo siguiente: ésta ocurre en casi un 20% de ellos y que este factor se asocia al menos con dos veces mayor riesgo tanto de presentar hipotensión arterial sistémica como de fallecer.

Actualmente existe una considerable evidencia que nos indica que el principal evento fisiopatológico que ocurre en la EM, está relacionado al profundo cambio existente en la función de la microvasculatura; así el endotelio vascular debe ser mirado como un órgano especializado que regula la permeabilidad vascular y que presenta una superficie tromborresistente y no reactiva a las células sanguíneas circulantes, pero en quien todas estas propiedades especializadas se pierden al iniciarse el proceso inflamatorio con la entrada del meningococo al torrente sanguíneo20.

La liberación de endotoxinas por la Neisseria meningitidis provoca una respuesta proinflamatoria consistente en liberación de citoquinas, siendo el factor de necrosis tumoral (FNT-a) el primero, el que en conjunto con la interleuquina 1 (IL-1B) e interleuquina 6 (IL-6) provocan la activación de células endoteliales, las cuales sufren modificaciones funcionales y anatómicas2. Entre otras, se ve aumentada su permeabilidad, ocurre un cambio desde un estado anticoagulante a uno procoagulante y también presentan una mayor adhesividad para con los leucocitos. Esta mayor adhesividad que presenta el leucocito durante el curso de la sepsis con el endotelio vascular, juega un rol en la excesiva filtración (síndrome de leak capilar) que característicamente ocurre en estos pacientes. Esto se fundamenta en que los glicosaminoglicanos de la superficie endotelial y membrana basal, vitales para mantener la impermeabilidad a las proteínas cargadas negativamente (albúmina), son alterados por la unión del leucocito, causando así una directa disfunción de la célula endotelial21. Basado en este mecanismo, se fundamenta el uso de la excreción urinaria de glicosaminoglicanos, empleado como un indicador del leak capilar tisular en la EM22,23.

Así entonces, en la fisiopatología del shock séptico meningocóccico, la adherencia del leucocito al endotelio vascular es un fenómeno relevante y, por ende, puede ser mirada la presencia de leucopenia como un indicador de la magnitud del daño vascular existente al momento del ingreso, lo que se verá reflejado en estos pacientes habitualmente por la coexistencia de shock refractario debido a leak capilar y disfunción miocárdica junto a Púrpura fulminans ocasionado por trombosis intravascular20.

Creemos que el identificar prontamente y en forma expedita por medio del uso del Recuento Leucocitario a grupos de un franco mayor riesgo de letalidad, puede ser un elemento a considerar en la toma de decisiones de los siguientes aspectos: el traslado a un centro terciario y el modo de transporte, el tipo de monitorización a ocupar desde un inicio y presentar también la ventaja de poder ser utilizado para diversos ensayos terapéuticos nuevos o experimentales desde un inicio para así focalizar todos los esfuerzos en este determinado grupo de riesgo24-33.

Debe ser un desafío permanente la búsqueda de indicadores de pronóstico que sean de una aplicación expedita y que reflejen la magnitud de la respuesta inflamatoria, más que el resultado de las acciones terapéuticas empleadas inicialmente. Es así como en este sentido el valor del recuento leucocitario nos confirma su sencillez, factibilidad de aplicación e importancia.

CONCLUSIÓN

El análisis exclusivo del RL durante el primer día de estadía intra UCI permite identificar que casi un 20% de los pacientes son leucopénicos en la primera hora, el nadir leucocitario ocurre en ese momento, y éste es siete veces más bajo en los pacientes que fallecen. Asimismo la condición de leucopénico al menos duplica el riesgo de fallecer.

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1. Médico. Área de Cuidados Críticos. Hospital Padre Hurtado.

Trabajo recibido el 28 de julio de 2004, devuelto para corregir el 16 de septiembre de 2004, segunda versión el 22 de septiembre de 2004, aceptado para publicar el 27 de septiembre de 2004.

 

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